CN108904875B - 一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料及其制备方法和应用，该方法首先将透明质酸钠、海藻酸钠和普鲁兰多糖通过强氧化剂氧化后得到具有醛基的多糖，随后与ε‑多聚赖氨酸，聚乙烯亚氨和壳聚糖等阳离子聚合物通过席夫碱反应形成一种具有网络的聚合物，随后将该聚合物与F127充分混合后形成一种具有双网络结构的水凝胶，最后通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内，从而得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。本发明的制备方法简单，且无有机溶剂残留，所使用的化学合成方法环保、操作方便、原料成本低。

Description

一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于可降解生物医用材料技术领域，具体涉及一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料及其制备方法和应用。
背景技术
创面是由于外界致伤因子如外科手术、外力、热、低温、电流、化学物质及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用导致人体组织或器官的损伤，其愈合过程包括了凝血期、炎症期、细胞增生期和新生组织重塑期四个阶段。愈合速度受到创面类型、病理学条件和敷料类型等多方面的因素影响，随着科学技术的不断研究，创面敷料不但具有保护创面、止血、防止感染等作用，更具有促进创面愈合的功能。
目前使用的创面敷料主要有传统辅料、天然合成敷料和人工合成敷料等。目前临床使用最广的传统敷料有纱布、棉垫和绷带等，它们具有成本低廉、制作工艺简单的有点，但是其无法保持创面湿润，肉芽组织易长入纱布的网眼中，敷料渗透时易导致外源性感染等缺点使其应用受到很大的局限性；天然合成敷料是通过对天然材料加工提取成型而得到的，主要有动物皮类敷料、胶原类敷料和藻酸盐类敷料，尽管这类敷料具有一定的优异作用，但是由于动物皮类敷料难以解决排斥反应、血运重建和抗菌性能差，胶原类敷料吸收渗液能力差，不适用于渗出性和感染性创面，藻酸盐类敷料需辅助固定，不适用于干燥或有硬痂的创面，这些缺点大大限制了它们的临床应用。人工合成敷料主要有薄膜型敷料、泡沫型敷料、水凝胶型敷料和水胶体型敷料，与天然材料相比，人工合成敷料能更好的控制材料的合成过程、改善材料的性能，使其更加有利于作为各种创面的敷料并起到抗菌等作用。
水凝胶作为创面敷料具有很多独特的优势，例如，1.可以作为药物载体，具有缓释药物的能力，从而促进创面的愈合；2.保持创面的湿润环境；3.自身含有大量的水分，孔径性更加有利于渗出液的蒸发；4.与组织接触时可发生反复的水合作用，连续吸收伤口的渗出物；5.水凝胶自身温度比较低，固有温和的冷却作用，可显著减少术后的疼痛和炎症；6.具有组织相容性，可排解代谢产物，无刺激性；7.半透明的状态有助于观察伤口的愈合情况。因此水凝胶作为一种理想的创面敷料具有很多令人满意的特性，既能保持机械性的创面，也可以通过维持合适的环境以及实现生物活性分子的可控性的传递，来促进创面的愈合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料及其制备方法和应用，该方法工艺简单，制得的水凝胶辅料具有优异的温敏、可注射和自愈合等力学性能、良好的抗菌性能以及促进慢性创面愈合的作用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，包括以下步骤：
1)将多糖和强氧化剂混合，进行氧化反应，室温、避光条件下搅拌4小时后；加入乙二醇终止反应，室温条件下搅拌1小时后，反应产物在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥得到氧化的多糖；
2)将聚醚F127与具抗菌能力的阳离子聚合物溶解在PBS缓冲液中，在冰浴中振荡使其充分混匀，再加入上述制备的氧化的多糖，振荡使其充分混匀，在水浴中温育形成水凝胶，得到一种抗菌自愈合水凝胶；
3)将外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中振荡使其充分混匀，在水浴中温育形成带有外泌体的水凝胶，制得促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
作为本发明的进一步改进，步骤1)中的多糖和强氧化剂的摩尔比为1:(0.5～2)；乙二醇与强氧化剂摩尔比为2:1。
作为本发明的进一步改进，步骤1)中的强氧化剂为高碘酸钠。
作为本发明的进一步改进，步骤1)中的多糖为透明质酸钠、海藻酸钠或普鲁兰多糖。
作为本发明的进一步改进，步骤2)中，聚醚F127在PBS缓冲液中的质量体积比为20％g/mL；阳离子聚合物在PBS缓冲液中的质量体积比为5～15％g/mL；氧化的多糖在PBS缓冲液中的质量体积比为5％g/mL。
作为本发明的进一步改进，步骤2)中，PBS缓冲液的pH值为7.4。
作为本发明的进一步改进，步骤2)中的阳离子聚合物为ε-多聚赖氨酸、聚乙烯亚氨或壳聚糖季铵盐。
作为本发明的进一步改进，步骤2)中抗菌自愈合水凝胶是由一种氧化的多糖和阳离子聚合物形成的网络与F127共同形成的具有双网络结构的水凝胶。
作为本发明的进一步改进，步骤3)中的外泌体与水凝胶的质量体积比为1:100μg/μL。
一种由所述方法制得的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料，其特征在于，制备的抗菌自愈合水凝胶辅料是通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内。
所述的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料在促进慢性创面愈合和抗菌中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明针对现有创面敷料所存在的无法保证创面湿润、易感染等缺点，提供了一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，该方法首先将透明质酸钠、海藻酸钠或普鲁兰多糖等多糖通过强氧化剂氧化后得到具有醛基的多糖，随后与ε-多聚赖氨酸、聚乙烯亚氨或壳聚糖等阳离子聚合物通过席夫碱反应形成一种具有网络的聚合物，最后将该聚合物与F127充分混合后形成一种具有双网络结构的水凝胶。随后通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内，制备出一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。本发明的制备方法简单，且无有机溶剂残留，所使用的化学合成方法环保、操作方便、原料成本低。实验结果证明：该方法制得的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料具有优异的温敏、可注射和自愈合等力学性能，良好的抗菌性能以及促进创伤愈合的能力，在促进慢性创面愈合和抗菌中有着很好的应用前景。
进一步，本发明所使用的透明质酸钠、海藻酸钠和普鲁兰多糖是可降解多糖，具有很多优异的特性使其在生物医学领域得到广泛的应用，其生物相容性良好，且廉价易得；
进一步，本发明所使用的ε-多聚赖氨酸、聚乙烯亚氨和壳聚糖是可降解高分子聚合物，具有很好的抗菌性能，且廉价易得。
进一步，本发明中通过高碘酸钠对透明质酸钠、海藻酸钠和普鲁兰多糖进行氧化，使它们成为带有醛基的多糖，能够有效的通过席夫碱反应与带氨基的ε-多聚赖氨酸、聚乙烯亚氨和壳聚糖等阳离子聚合物发生反应形成聚合物。
进一步，本发明中通过多糖与阳离子聚合物反应形成网络结构Ⅰ，以F127作为网络结构Ⅱ，充分混合这两种网络使其形成一种具有三维双网络结构的水凝胶。
进一步，本发明中制备的是一种通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内的水凝胶辅料。
进一步，本发明中制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料具有优异的温敏、可注射和自愈合等力学性能、良好的抗菌性能以及促进慢性创面愈合的作用。
附图说明
图1是本发明制备水凝胶辅料的合成原理图。
图2是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料中水凝胶及其单体、前聚体的傅里叶红外光谱图谱。
图3是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料中水凝胶(FXE)的温敏性。
图4是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料中水凝胶(FXE)的可注射性和自愈合性质。
图5是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料中水凝胶(FXE，FHY)的抗菌性能。
图6是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料(FHE)中外泌体的控释结果。
图7是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料(FHE@exo)对皮肤创面修复愈合的结果。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明致力于制备一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料，并能够有效的促进创面愈合和防止细菌感染。如图1所示，基本制备步骤包括：
1)将摩尔比为1:(05～2)的多糖和高碘酸钠加入到100mL的圆底烧瓶中进行氧化反应，室温，避光条件下搅拌4小时后；加入与强氧化剂摩尔比2:1的乙二醇终止反应，室温条件下搅拌1小时后，反应产物在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；糖为透明质酸钠，海藻酸钠或普鲁兰多糖；结构式如下：
2)将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与5～15％(g/mL)不同质量体积比的具抗菌能力的阳离子聚合物溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比为5％(g/mL)氧化的多糖，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成水凝胶，得到一种抗菌自愈合水凝胶(是由氧化的多糖和阳离子聚合物形成的网络与F127共同形成的具有双网络结构的水凝胶)。阳离子聚合物为ε-多聚赖氨酸，聚乙烯亚氨或壳聚糖季铵盐；结构式如下：
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体(外泌体是一种脂肪间充质干细胞分泌的囊泡)与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。水凝胶敷料是一种通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内，从而制备出一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
其中，普兰尼克F127(Pluronic F127)是一种聚氧乙烯聚丙乙烯三嵌段聚合物(PEO-PPO-PEO)，其形成的水凝胶具有温敏特性，当温度升高时，F127的PPO嵌段开始脱水并与两端含水的PEO嵌段相互交联形成微胶粒，微胶粒间在相互交联可形成多孔三维网状结构，从而由液态转变为半固体凝胶状态。透明质酸钠、海藻酸钠和普鲁兰多糖等多糖具有很好的生物相容性，在生物医学领域具有广泛的应用前景；ε-多聚赖氨酸，聚乙烯亚氨和壳聚糖等阳离子聚合物具有很好的抗菌性能，外泌体是一种间充质干细胞分泌的囊泡，其包含的mRNA,miRNA和蛋白质靶向到特定细胞可以调控细胞间的通信，进而促进慢性创面愈合，使它们在抗菌和创面愈合中得到了很好的应用。因此，在本发明中，首先将透明质酸钠、海藻酸钠和普鲁兰多糖通过高碘酸钠氧化后得到具有醛基的多糖，使其能够通过席夫碱反应与ε-多聚赖氨酸，聚乙烯亚氨和壳聚糖等阳离子聚合物形成一种具有网络的聚合物，最后将该聚合物与F127充分混合后形成一种具有双网络结构的水凝胶，随后通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内，从而得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1)AHA聚合物的制备：将2g的透明质酸钠加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待透明质酸钠完全溶解后，加入摩尔比1:1的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(AHA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FHE-5水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比5％(g/mL)的EPL溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的AHA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FHE-5)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例2
1)AHA聚合物的制备：将2g的透明质酸钠加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待透明质酸钠完全溶解后，加入摩尔比1:1的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(AHA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FHE-10水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比10％(g/mL)的EPL溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的AHA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FHE-10)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例3
1)AHA聚合物的制备：将2g的透明质酸钠加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待透明质酸钠完全溶解后，加入摩尔比1:0.5的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(AHA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FHE-15水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比15％(g/mL)的EPL溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的AHA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FHE-15)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例4
1)AHA聚合物的制备：将2g的透明质酸钠加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待透明质酸钠完全溶解后，加入摩尔比1:1的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(AHA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FHI水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比5％(g/mL)的PEI溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的AHA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FHI)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例5
1)AHA聚合物的制备：将2g的透明质酸钠加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待透明质酸钠完全溶解后，加入摩尔比1:2的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(AHA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FHC水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比10％(g/mL)的CTS溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的AHA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FHC)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例6
1)APu聚合物的制备：将2g的普鲁兰多糖加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待普鲁兰多糖完全溶解后，加入摩尔比1:1的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(APu)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FPE水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比10％(g/mL)的EPL溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的APu，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FPE)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例7
1)APu聚合物的制备：将2g的普鲁兰多糖加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待普鲁兰多糖完全溶解后，加入摩尔比1:1的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(APu)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FPI水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比5％(g/mL)的PEI溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的APu，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FPI)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例8
1)APu聚合物的制备：将2g的普鲁兰多糖加入到100mL去离子水中，剧烈搅拌使其充分溶解；待普鲁兰多糖完全溶解后，加入摩尔比1:1的高碘酸钠，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(APu)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FPC水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比10％(g/mL)的CTS溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的APu，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FPC)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例9
1)ASA聚合物的制备：将2g的海藻酸钠加入到50mL无水乙醇中，剧烈搅拌使其充分分散形成悬浊液；将摩尔比1:1.5的高碘酸钠溶解于50mL去离子水中，并缓慢加入到悬浊液中，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(ASA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FSE水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比10％(g/mL)的EPL溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的ASA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FSE)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例10
1)ASA聚合物的制备：将2g的海藻酸钠加入到50mL无水乙醇中，剧烈搅拌使其充分分散形成悬浊液；将摩尔比1:1的高碘酸钠溶解于50mL去离子水中，并缓慢加入到悬浊液中，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(ASA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FSI水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比5％(g/mL)的PEI溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的ASA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FSI)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
实施例11
1)ASA聚合物的制备：将2g的海藻酸钠加入到50mL无水乙醇中，剧烈搅拌使其充分分散形成悬浊液；将摩尔比1:1的高碘酸钠溶解于50mL去离子水中，并缓慢加入到悬浊液中，室温，避光搅拌反应4小时。随后加入与高碘酸钠摩尔比2:1的乙二醇终止反应，搅拌1小时后，反应产物(ASA)在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥留做后用；
2)FSC水凝胶的制备：将质量体积比20％(g/mL)的聚醚F127与质量体积比10％(g/mL)的CTS溶解在10mM,pH 7.4的PBS缓冲液中，在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，再加入质量体积比5％(g/mL)的ASA，剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时后形成一种具有双网络结构的水凝胶(FSC)，得到一种抗菌自愈合水凝胶。
3)将质量体积比(μg/μL)为1:100的外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中剧烈振荡使其充分混匀，在37℃水浴中温育1小时形成带有外泌体的水凝胶，得到一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料。
本发明所制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料具有优异的温敏、可注射和自愈合等力学性能，良好的抗菌性能以及促进创面愈合的作用，下面结合实验数据详细分析。
图2是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料(FHE)及其单体、前聚体的傅里叶红外光谱图谱。从图中可以看出，AHA中1735cm-1处吸收峰的出现表明透明质酸钠中醛基(-CHO)的形成，为进一步的化学反应提供可能；1660cm-1处的吸收峰来源于EPL和HA的羰基(-C＝O)；1467cm-1和1342cm-1处的吸收峰归属于F127的醚键(-C-O-C-)；此外，FHE水凝胶中1735cm-1处吸收峰的消失表明AHA和EPL之间的成功了发生了席夫碱反应。
图3是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料(FXE)的温敏性。X表示AHA，APu和ASA三种多糖，从图4A中可以看出，随着温度逐渐从10℃上升到38℃，水凝胶的储存模量(G')和损耗模量(G”)逐渐增加并趋于稳定，即该水凝胶具有一定的温度敏感效应，并且图4B中也可以看出水凝胶在不同温度条件下G'和G”均表现出良好的稳定性。
图4是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料(FXE)的可注射性和自愈合性质。从图5A中可以看出，FXE水凝胶能够顺利的从内径0.8mm，直径10cm的医用塑料软管中挤出并不会堵塞，表明其具有良好的可注射性；从图5B中可以看出，经过一段时间后，彼此分离的水凝胶已经完全愈合成一块水凝胶，说明其具有很好的自愈合能力。
图5是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料(FXE,FHY)的抗菌性能。X表示AHA，APu和ASA三种多糖，Y表示EPL,PEI和QCS三种阳离子聚合物；采用大肠杆菌(图5中A图)和金黄色葡萄球菌(图5中B图)评估水凝胶的表面抗菌活性，结果表明，由于抗菌阳离子聚合物的存在，水凝胶组的两种细菌已被杀死99％以上，表明了该类水凝胶具有良好的抗菌能力。
图6是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料中外泌体的控释结果。从结果中可以看出，外泌体可以有效的包裹在水凝胶中，并伴随不同的pH值有一定的持续释放能力。
图7是本发明制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料对皮肤创面修复愈合的结果。从伤口闭合率的结果中可以看出，在整个愈合过程中，FHE@exo组的愈合率比其他组快，在第14天时闭合率大约为88.67％，而其他组达到了最终治愈率分别大约为76.3％(外泌体)，64.3％(FHE)和36.3％(对照)。此外，随着外体在FHE水凝胶中的加入，与纯外泌体相比，FHE@exo的愈合性能明显提高，表明FHE@exo水凝胶能够通过外体的持续释放促进愈合过程。
本发明中所制备的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料，制备过程简单，制得的水凝胶辅料具有优异的温敏、可注射和自愈合等力学性能以及良好的抗菌性能。因此该水凝胶在促进慢性创面愈合和抗菌中有着很好的应用前景。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将多糖和强氧化剂混合，进行氧化反应，室温、避光条件下搅拌4小时后；加入乙二醇终止反应，室温条件下搅拌1小时后，反应产物在去离子水中透析纯化2天，冷冻干燥得到氧化的多糖；
2)将聚醚F127与具抗菌能力的阳离子聚合物溶解在PBS缓冲液中，在冰浴中振荡使其充分混匀，再加入上述制备的氧化的多糖，振荡使其充分混匀，在水浴中温育形成具有双网络结构的水凝胶，得到一种抗菌自愈合水凝胶；
3)将外泌体与上述制备的水凝胶在冰浴中振荡使其充分混匀，在水浴中温育形成带有外泌体的水凝胶，通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内，制得促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料；
步骤2)中，聚醚F127在PBS缓冲液中的质量体积比为20％g/mL；阳离子聚合物在PBS缓冲液中的质量体积比为5～15％g/mL；氧化的多糖在PBS缓冲液中的质量体积比为5％g/mL；
步骤2)中的阳离子聚合物为ε-多聚赖氨酸、聚乙烯亚氨或壳聚糖季铵盐；
步骤3)中的外泌体与水凝胶的质量体积比为1:100μg/μL。
2.根据权利要求1所述的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，其特征在于，步骤1)中的多糖和强氧化剂的摩尔比为1:(0.5～2)；乙二醇与强氧化剂摩尔比为2:1。
3.根据权利要求1所述的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，其特征在于，步骤1)中的强氧化剂为高碘酸钠。
4.根据权利要求1所述的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，其特征在于，步骤1)中的多糖为透明质酸钠、海藻酸钠或普鲁兰多糖。
5.根据权利要求1所述的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料的制备方法，其特征在于，步骤2)中，PBS缓冲液的pH值为7.4。
6.一种由权利要求1-5任意一项所述的方法制得的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料，其特征在于，制备的抗菌自愈合水凝胶辅料是通过静电作用将外泌体负载在阳离子聚合物上，并利用双网络结构的水凝胶将其包裹在内。
7.权利要求6所述的促进慢性创面愈合的抗菌自愈合水凝胶辅料在制备促进慢性创面愈合和抗菌材料中的应用。
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