JP2021510159A - セルドゥラチニブ含有局所皮膚医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)炎症関連状態を治療する活性剤、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、B)活性剤のための薬学的に許容される担体と、c)任意の防腐剤、抗酸化剤、および抗菌剤とを有し、
該局所医薬製剤は、活性剤であるセルドゥラチニブを有する。
0.05〜1.0%(w/w)のセルドゥラチニブ遊離塩基、
30〜70%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
5.0〜25%(w/w)のプロピレングリコール、
5.0〜50%(w/w)の浸透促進剤、
10〜35%(w/w)のグリセロールと0.1〜3%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.01〜1%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.01〜2.0%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)のセルドゥラチニブ遊離塩基、
35〜60%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
15〜30%(w/w)の平均分子量が2,000ダルトン〜6,000ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
10〜20%(w/w)の浸透促進剤、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.05〜1.0%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
30〜70%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
5.0〜25%(w/w)のプロピレングリコール、
5.0〜50%(w/w)の浸透促進剤、
10〜35%(w/w)のグリセロールと0.1〜3%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.01〜1%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.01〜2.0%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
35〜60%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
10〜20%(w/w)の浸透促進剤、
20〜30%(w/w)のグリセロールと約1.0%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
40〜55%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
約15%(w/w)の浸透促進剤、
20〜30%(w/w)のグリセロール、
約1.0%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
35〜60%(w/w)のPEG400、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
約15%(w/w)の浸透促進剤、
20〜30%(w/w)のグリセロール、
約1.0%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.05〜1.0%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
30〜70%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
5.0〜25%(w/w)のプロピレングリコール、
5.0〜50%(w/w)の浸透促進剤、
10〜35%(w/w)のグリセロール、
0.1〜3%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、
0.01〜1%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.01〜2.0%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
35〜60%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
15〜30%(w/w)の平均分子量が2,000ダルトン〜6,000ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
10〜20%(w/w)の浸透促進剤、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
40〜55%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
20〜25%(w/w)の平均分子量が2,000ダルトン〜6,000ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
約15%(w/w)の浸透促進剤、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.075〜0.75%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
35〜60%(w/w)のPEG400、
20〜25%(w/w)のPEG4000、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、
約15%(w/w)の浸透促進剤、
0.05〜0.25%(w/w)の抗酸化剤、および、
0.5〜1.5%(w/w)の抗菌剤
を有する。
0.2%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
44.70%(w/w)のPEG400、
20.00%(w/w)のプロピレングリコール、
20.00%(w/w)のグリセロール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、
1.00%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
0.4%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
44.50%(w/w)のPEG400、
20.00%(w/w)のプロピレングリコール、
20.00%(w/w)のグリセロール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、
1.00%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
0.1%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
50.80%(w/w)のPEG400、
22.00%(w/w)のPEG4000、
13.00%(w/w)のプロピレングリコール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
0.2%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
50.70%(w/w)のPEG400、
22.00%(w/w)のPEG4000、
13.00%(w/w)のプロピレングリコール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
を有する。
局所投与の場合、1つ以上のsykおよび/またはJAK阻害剤を含む組成物は、乳濁液、ローション、ゲル、泡、ペースト、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、軟膏、および経皮パッチの形態であり得る。局所経皮パッチも使用できる。局所適用のために、医薬組成物は、1つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。局所製剤の特定の実施形態は、治療的有効量のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびにポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む薬学的に許容される担体を有する。当業者は、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の治療的有効量は変動し得るが、典型的には、治療的有効量は、0.01%〜5%(w/w)であることを理解するであろう。
ゲルおよび軟膏製剤は、従来の混合、溶融、混合、および冷却プロセスを使用して製造される。本発明によるゲルおよび軟膏を調製するためのプロセスのフロー図を図1および2に示す。
実施例1 DMVT−502のインビトロ効力及び選択性
インビトロ薬理試験では、DMVT−502の活性と効力を一連の精製キナーゼアッセイに対して評価した後、Syk、JAK1、JAK2、JAK3、およびチロシンキナーゼ2(Tyk2)に対する特定の細胞効力アッセイを実施した。DMVT−502の効力を、さまざまなサイトカインで刺激した初代細胞および全血で評価し、JAK/シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子(STAT)固有の経路応答を測定した。
健康なボランティアから分離されたヒト初代細胞をさまざまなサイトカインで刺激して、DMVT−502への曝露後のJAK/STAT依存または非依存のシグナル伝達と機能的応答を測定した。末梢血単核細胞をヒト全血から調製し、適切なサイトカインで刺激してから、JAK/STATシグナル伝達を開始する前に、さまざまな濃度のDMVT−502でインキュベートした。細胞を固定、透過処理し、その後、細胞特異的系統および細胞内リン酸フローサイトメトリー用のリン酸化STAT抗体で染色して、サイトカインを介したSTATリン酸化に対するDMVT−502の効果を決定した。これらのアッセイのデータは、DMVT−502がJAK1/JAK3依存性シグナル伝達経路の強力な阻害剤であり、T細胞および単球でのIC50値が0.2μM未満であることを確認している。
セルドゥラチニブのインビトロ皮膚浸透と浸透を評価するための研究が行われた。この研究には、セルドゥラチニブを含む製剤のインビトロ皮膚浸透および浸透実験が含まれている。
実験室規模の開発バッチからのこれまでの安定性の結果は、DMVT−502 HCl塩ゲル(0.4%)および軟膏(0.2%)が、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHで最大3ヶ月間安定していることを示している。3ヶ月の期間を通じて、実験室規模の開発バッチの安定性の結果は、ゲルおよび軟膏の臨床バッチに対して確立された有効期間の仕様を満たした。安定性に外観(微視的および巨視的)の変化はなかった。アッセイ結果は、時間の経過とともに減少傾向を示さなかった。ゲルおよび軟膏製剤の意図される長期保存条件は、室温である。ゲル製剤の安定性は、12ヶ月で仕様の範囲内に留まることがさらに示されている。
NC/Ngaマウスモデルで、NA65塩酸セルドゥラチニブゲル製剤、プラセボ、およびタクロリムス軟膏で治療したマウスの肉眼的な炎症、耳の厚さ、および引っ掻き行動を評価した(Suto H. et al. NC/Nga Mice: A Mouse Model for Atopic Dermatitis, Int Arch Allergy Immunol 1999; 120 (suppl 1): 70-75)。表2、実施例3のNA65ゲル製剤は、0.05%、0.2%、および0.4%塩酸セルドゥラチニブで製剤化され、図5のプロトコルに従って、プラセボゲルおよび0.1%タクロリムス軟膏とともにNC/Ngaマウスモデルで試験した。DNCB(1−クロロ−2,4−ジニトロベンゼン)を耳/背中の背部皮膚に繰り返し塗布することにより、アトピー性皮膚炎が誘発された。DNCB感作は歴史的に観察されたようにアトピー性皮膚炎のような症状をもたらした。マウスは、0.05%、0.2%、または0.4%のセルドゥラチニブ製剤で、8〜14日目に毎日治療された。病変は、2、8、11、および14日目に評価された。
DMVT−502−1001は進行中の第1段階(臨床段階完了)であり、カナダで健康な成人被験者とアトピー性皮膚炎の被験者を対象とした、最初のヒトでの(DMVT−502の局所投与)研究である。この研究では、単回および複数回投与後のDMVT−502局所製剤(ゲルおよび軟膏)の安全性、忍容性、および薬物動態を評価している。
これは、成人および青年期のアトピー性皮膚炎における局所DMVT−502ゲルの有効性、安全性、および忍容性を評価するための第2段階無作為化、二重盲検、ビヒクル対照、用量範囲研究である。完了した被験者の研究期間は合計で約17週間である。1日2回の適用は、少なくとも8時間空けなければならない。研究治療は、乾燥した清潔な皮膚に適用する必要がある。
1.スクリーニング
2.ベースライン
3.二重盲検治療
a.ビヒクル対照治療段階
b.任意のアクティブ治療段階
4.追跡調査(または早期終了)
ビヒクル対照治療段階では、被験者は4つの治療アーム:
・局所DMVT−502 0.1%(0.09%遊離塩基)ゲルBID×6週間(55人の被験者)
・局所DMVT−502 0.2%(0.18%遊離塩基)ゲルBID×6週間(55人の被験者)
・局所DMVT−502 0.4%(0.37%遊離塩基)ゲルBID×6週間(55人の被験者)
・局所ビヒクルゲルBID×6週間(55人の被験者)
の1つに等数で無作為に割り付けられる。
・局所DMVT−502 0.1%(0.09%遊離塩基)ゲルBID×6週間
・局所DMVT−502 0.2%(0.18%遊離塩基)ゲルBID×6週間
・局所DMVT−502 0.4%(0.37%遊離塩基)ゲルBID×6週間
のうちの1つに等しい数で再度無作為に割り付けられる。
被験者は、以下の基準のすべてに当てはまる場合に、本研究に含めることができる。
1.ハニフィンおよびライカ基準によりアトピー性皮膚炎の診断が確定している12〜60歳の男性と女性の被験者[Hanifin, 1980]。
成人被験者の場合、年齢範囲は18〜60歳である。思春期の被験者の場合、年齢範囲は12〜17歳である。
2.アトピー性皮膚炎が体表面積の3%以上を被覆し、スクリーニングおよびベースラインで包括的重症度評価(IGA)が2以上の被験者。スクリーニング中およびベースラインでの適格性を判断するために、頭皮、手のひら、足の裏はBSAの計算から除外する必要がある。
注:軽度の疾患(IGA=2)と重度の疾患(IGA=4)のある被験者は、登録全体の約15%に制限される。
3. 妊娠可能性のある女性及び妊娠につながる可能性のある性行為を行う男性被験者は、試験中及び試験薬の中止後2週間は、以下の適切な避妊方法を使用しなければならない。許容できる避妊方法は次のとおりである。
・精管切除術を受けた男性パートナー、または
・男性用コンドームとパートナーによる以下の避妊選択肢の使用:
・殺***剤;
・製品ラベルに記載されている、年間1%未満の失敗率を含む有効性基準を満たす避妊用皮下インプラント;
・製品ラベルに記載されている、年間1%未満の失敗率を含む有効性基準を満たす子宮内器具または子宮内システム;
・経口避妊薬、プロゲストーゲン単独または併用;
・注射用プロゲストーゲン;
・避妊膣リング;
・経皮避妊パッチ。
注:ホルモン避妊薬を使用している被験者は、ベースラインの少なくとも4週間前に安定した用量で服用している必要がある。
以下の基準のいずれかが該当する場合、被験者は除外され、この研究の継続に不適格とみなされる。
1.B型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性またはC型肝炎抗体陽性結果、または抗HBc陽性結果、またはスクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体陽性の病歴。
2.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)のスクリーニングが正常値の上限(ULN)の1.5倍以上。
3.総ビリルビンのスクリーニング>ULNの1.5倍;総ビリルビン>ULNおよび≦ULNの1.5倍は、ビリルビンが分別され、直接ビリルビンが35%未満の場合に許容される。
4.脚ブロックが存在する場合、修正されたQT(QTc)間隔が>475ミリ秒または>525ミリ秒。
5.カポジ水痘様水疹、疥癬、伝染性軟属腫、膿痂疹、乾癬、重度のにきび、結合組織障害、ネザートン症候群などの皮膚の状態、または試験評価に影響を与える可能性のあるその他の疾患のある被験者。
6. 禁止されている薬物の使用。
定められた期間中の禁止されている併用薬、治療法などは以下の箇条書きに記載されている。被験者が研究期間中にこれらの薬剤のいずれかを必要とする場合、研究者と医療モニターの判断により、被験者は研究から除外されたり、研究を中止されたりすることがある。
・ベースライン/1日目の6ヶ月前から、追跡調査訪問の完了または研究中止まで:
・アトピー性皮膚炎の状態の評価に大きな影響を与える可能性のある生物学的製剤(例えば、腫瘍壊死因子[TNF]阻害剤、抗免疫グロブリン[Ig]E抗体、抗CD20抗体、抗インターロイキン[IL]−4受容体)。
・ベースライン/1日目の28日前から追跡調査訪問の完了または中止まで:
・EUCRISA(商標)(クリスボロール)およびその他のPDE4阻害剤;
・コルチコステロイド製剤(経口、注射、および坐剤製剤)および超高効能として分類された局所コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸クロベタゾール)。点眼薬と点鼻薬は許可されている。吸入製剤は、スクリーニング前の28日間を超えない安定した状態と安定した用量で使用される場合に許可され、試験全体を通じて同じ用量で継続される。
・免疫抑制剤の経口製剤および注射(例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、タクロリムスなど);
・アトピー性皮膚炎のための市販薬または漢方薬(局所および経口製剤);
・過度の日光曝露、日焼けブース、その他の紫外線(UV)光源、ソラレンや紫外線A(PUVA)療法を含む光線療法、または自然および人工的な日光曝露を最小限に抑えたくない。
・ベースライン/1日目の14日前から追跡調査訪問の完了または中止まで:
・スポンサーから特に承認されていない限り、アトピー性皮膚炎(局所用および経口用製剤)の漢方薬;
・タクロリムスおよびピメクロリムスのクリームおよび/または軟膏;
・効力が低、中、または高に分類された局所コルチコステロイド(例えば、フルオシノニド、トリアムシノロンアセトニド、デソニド、ヒドロコルチゾン)。点眼薬と点鼻薬は許可されている。
・ベースライン/1日目の7日前から追跡調査訪問の完了または中止まで:
・経口または静脈内抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬
・ドキセピン、尿素を含む外用製品
・抗ヒスタミン薬/抗アレルギー薬(経口、局所、注射):ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ヒドロキシジン)。
注:以下の抗ヒスタミン薬は、ベースラインから治療期間を通して許可される:
・ロラタジン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジン。
7.スクリーニング時または投与前の血清(スクリーニング)または尿(ベースライン)のヒト絨毛性ゴナドトロピン検査で陽性と判定された妊娠中の女性。
8. 授乳中の女性。
9.治験薬またはその成分に対する感受性の既往歴、または治験責任医師または医療モニターの意見により、それらの参加を禁ずる薬物または他のアレルギーの既往歴。
10.被験者が、本試験の最初の投与日以前に、以下の期間内に治験薬の投与を受けたことがあること。30日、半減期5回、または治験薬の生物学的効果の持続時間の2倍(いずれか長い方)。
11.完全に切除された皮膚基底細胞がん、扁平上皮がん、または子宮頸部の原位置がんを除く、5年以内のがんの現在または既往歴。
12.ベースライン/1日目から7日以内に抗生物質、抗真菌剤または抗ウイルス剤の経口または静脈内投与を必要とした活動性感染症の被験者。
13.アトピー性皮膚炎以外の疾患による治療部位の皮膚病変やそう痒症を併発している場合で、治験責任医師の判断により、試験の評価に支障をきたすか、被験者の安全性に影響を及ぼす可能性がある場合。
14.被験者の安全性またはこの研究の実施に影響を与える可能性のある進行した疾患または異常な検査値を有する被験者。
15.DMVT−502への以前の曝露。
16.JAKまたはSYK阻害剤のいずれかに対する重度の過敏症(アナフィラキシーショックまたはアナフィラキシー様反応)の病歴および/または併発症状。
17.被験者の健康に影響を与える、または結果の解釈を妨げる重大な肝臓、腎臓、呼吸器、内分泌、血液、神経、精神、または循環器系の異常または検査室異常の証拠。
18.安全性に関する被験者の適格性への影響を評価するために、治験責任医師は、本研究で使用される治験薬に関する警告、注意事項、禁忌、有害事象、その他の重要なデータに関する詳細な情報について、最新版のDMVT−502治験責任医師パンフレットを参照しなければならない。
有効性測定結果には以下が含まれる。
アトピー性皮膚炎重症度指数(EASI)
EASIは、研究訪問のたびに評価される。病変の重症度と影響を受ける体表面積の割合の両方に基づいて、対象のアトピー性皮膚炎の重症度を定量化する[Tofte, 1998]。EASIは、4つの身体領域のそれぞれについて、紅斑、硬結/丘疹、擦傷、苔癬化の程度(それぞれ0〜3のスコア)を考慮した0〜72の範囲の複合スコアであり、各身体部位のBSAの割合と全身に対する身体部位の割合を調整した上で算出する。EASIスコア計算の詳細な手順を以下に示す。
0=症状なし
1=軽度(Slight)または軽度(Mild)
2=中程度
3=著しいまたは重度
0=関与なし1=<10%
2=10〜<30%
3=30〜<50%
4=50〜<70% 5=70〜<90% 6=90〜100%
EASIスコアは、次の式を使用して取得される。
EASI=0.1(Eh+Ih+Exh+Lh)Ah+0.2(Eu+Iu+Exu+Lu)Au+0.3(Et+It+Ext+Lt)At+0.4(El+Il+Exl+Ll)Al
ここで、E、I、Ex、L、Aはそれぞれ紅斑、硬結、擦傷、苔癬化、面積を示し、h、u、t、lはそれぞれ頭、上肢、体幹、下肢を示す。
疾患の重症度のIGAは、クリニックを訪れるたびに評価される。IGAは、疾患の現在の状態のグローバルな評価である。全体的な疾患の重症度の5ポイントの形態学的評価であり、下の表に記載されているカテゴリーに従って決定される。対象となるには、スクリーニングとベースラインの訪問(1日目)時に被験者のIGAスコアが2以上である必要がある。
セルドゥラチニブは白斑マウスモデルで評価された(Harris JE et al. J Invest Dermatol. 2012;132:1869-1876)。このモデルは、自己反応性CD8+T細胞の蓄積により表皮の色素脱失を誘発することにより、ヒトの白斑を模倣する。モデルの概略図を図15に示す。
・耳、尾、鼻、腹側の足の盲検スコアリング(0〜5スケール)
・表皮、真皮、脾臓、およびリンパ節PMEL(プレメラノソームタンパク質)細胞数
・表皮/真皮APC(抗原提示細胞)数
・ケラチノサイトのサイトカイン発現
Claims (61)
- 局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、
100ダルトン〜10,000ダルトンの平均分子量を有するポリアルキレングリコールを有する薬学的に許容される担体、および、
プロピレングリコール
を有する、医薬組成物。 - 請求項1記載の医薬組成物において、活性成分は塩酸セルドゥラチニブを有する、医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物において、前記ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールを有する、医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、100ダルトン〜5,000ダルトンの平均分子量を有する、医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、200ダルトン〜600ダルトンの平均分子量を有する、医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、PEG400を有する、医薬組成物。
- 請求項5記載の医薬組成物であって、さらに浸透促進剤を有する、医薬組成物。
- 請求項5記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールHPを有する、医薬組成物。
- 請求項7記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、さらにグリセロールおよびヒドロキシプロピルセルロースを有する、医薬組成物。
- 請求項9記載の医薬組成物であって、さらに抗菌防腐剤および抗酸化剤を有する、医薬組成物。
- 請求項7記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、1,000ダルトン〜10,000ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する、医薬組成物。
- 請求項7記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、2,000ダルトン〜6,000ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する、医薬組成物。
- 請求項7記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される担体は、さらにPEG400を有する、医薬組成物。
- 請求項12記載の医薬組成物であって、さらに抗菌防腐剤および抗酸化剤を有する、医薬組成物。
- 請求項14記載の医薬組成物において、前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンを有する、医薬組成物。
- 請求項13記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールHPを有する、医薬組成物。
- 請求項14記載の医薬組成物において、前記抗菌防腐剤は、フェノキシエタノールを有する、医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、0.01〜5.0%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項2記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、0.05〜3.0%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項2記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、0.05〜1.0%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項2記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、0.075〜0.75%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記医薬組成物はゲルである、医薬組成物。
- 請求項22記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約0.2%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項22記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約0.4%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は軟膏である、医薬組成物。
- 請求項25記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約0.1%(w/w)である、医薬組成物。
- 請求項25記載の医薬組成物において、前記セルドゥラチニブの濃度は、約0.2%(w/w)である、医薬組成物。
- 局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
0.01〜5.0%(w/w)のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、
30〜70%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
5.0〜25%(w/w)のプロピレングリコール、および、
5.0〜50%(w/w)の浸透促進剤
を有する、医薬組成物。 - 請求項28記載の医薬組成物であって、
0.05〜3.0%(w/w)のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物塩酸塩、
35〜65%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、および、
5.0〜25%(w/w)の浸透促進剤
を有する、医薬組成物。 - 請求項28記載の医薬組成物であって、
0.05〜1.0%(w/w)のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物塩酸塩、
40〜55%(w/w)の平均分子量が200ダルトン〜600ダルトンのポリエチレングリコール、
10〜20%(w/w)のプロピレングリコール、および、
10〜20%(w/w)の浸透促進剤
を有する、医薬組成物。 - 請求項30記載の医薬組成物であって、さらに0.1〜3.0%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロースを有する、医薬組成物。
- 請求項30記載の医薬組成物であって、さらに10〜35%(w/w)のグリセロールを有する、医薬組成物。
- 請求項30記載の医薬組成物であって、さらに20〜30%(w/w)のグリセロールを有する、医薬組成物。
- 請求項33記載の医薬組成物であって、さらに0.5〜2.0%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロースを有する、医薬組成物。
- 請求項34記載の医薬組成物であって、さらに0.01〜1%(w/w)の抗酸化剤および0.01〜2.0%(w/w)の抗菌剤を有する、医薬組成物。
- 請求項35記載の医薬組成物において、前記ポリエチレングリコールは、PEG400である、医薬組成物。
- 請求項36記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールHPを有する、医薬組成物。
- 請求項30記載の医薬組成物であって、15〜30%(w/w)の2,000ダルトン〜6,000ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールをさらに有する、医薬組成物。
- 請求項38記載の医薬組成物であって、さらに0.01〜1%(w/w)の抗酸化剤および0.01〜2.0%(w/w)の抗菌剤を有する、医薬組成物。
- 請求項39記載の医薬組成物であって、PEG400およびPEG4000を有する、医薬組成物。
- 請求項40記載の医薬組成物において、前記浸透促進剤は、トランスクトールHPを有する、医薬組成物。
- 局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
0.2%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
44.70%(w/w)のPEG400、
20.00%(w/w)のプロピレングリコール、
20.00%(w/w)のグリセロール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、
1.00%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。 - 局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
0.4%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
44.50%(w/w)のPEG400、
20.00%(w/w)のプロピレングリコール、
20.00%(w/w)のグリセロール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、
1.00%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロース、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。 - 局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
0.1%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
50.80%(w/w)のPEG400、
22.00%(w/w)のPEG4000、
13.00%(w/w)のプロピレングリコール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。 - 局所使用のための医薬組成物であって、前記組成物は、
0.2%(w/w)の塩酸セルドゥラチニブ、
50.70%(w/w)のPEG400、
22.00%(w/w)のPEG4000、
13.00%(w/w)のプロピレングリコール、
13.00%(w/w)のトランスクトールHP、
1.00%(w/w)のフェノキシエタノール、および、
0.10%(w/w)のブチル化ヒドロキシトルエン
からなる、医薬組成物。 - 皮膚疾患を治療するための方法であって、前記方法は、治療的有効量のセルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を局所投与する工程を有する、方法。
- 皮膚疾患を治療するための方法であって、前記方法は、治療的有効量の、セルドゥラチニブまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む製剤を局所投与する工程を有する、方法。
- 請求項46記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が円形脱毛症である、方法。
- 請求項47記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が円形脱毛症である、方法。
- 請求項46記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が慢性蕁麻疹である、方法。
- 請求項47記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が慢性蕁麻疹である、方法。
- 請求項46記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が白斑である、方法。
- 請求項47記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患が白斑である、方法。
- 請求項46記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、方法。
- 請求項47記載の皮膚疾患を治療するための方法において、前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、方法。
- 請求項55記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、方法。
- 請求項55記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記製剤が1日1回または2回適用される、方法。
- 請求項55記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記製剤はゲルである、方法。
- 請求項55記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、前記製剤は軟膏である、方法。
- 請求項56記載のアトピー性皮膚炎を治療するための方法において、ゲルからのセルドゥラチニブの流動は、MedFlux−HT(商標)拡散セルを使用して決定されるように、0.2ng/cm2/時より大きい、方法。
- 請求項56記載の急性皮膚炎を治療するための方法において、軟膏からのセルドゥラチニブの流動は、MedFlux−HT(商標)拡散セルを使用して決定されるように、0.06ng/cm2/時より大きい、方法。
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