SU805945A3 - Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ - Google Patents

Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ Download PDF

Info

Publication number
SU805945A3
SU805945A3 SU772534301A SU2534301A SU805945A3 SU 805945 A3 SU805945 A3 SU 805945A3 SU 772534301 A SU772534301 A SU 772534301A SU 2534301 A SU2534301 A SU 2534301A SU 805945 A3 SU805945 A3 SU 805945A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
oxo
ethyl
yield
pyrrolidine
Prior art date
Application number
SU772534301A
Other languages
English (en)
Inventor
Родригез Людовик
Маршаль Люсьен
Original Assignee
Юцб С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юцб С.А. (Фирма) filed Critical Юцб С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU805945A3 publication Critical patent/SU805945A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых N-эамещенных лактамов , которые могут найти применение в медицине, а именно к способу полу чени  общей формулы I )h R,-C-CO-N-CH-CO -Nгде R/i.Rj и Kf, означают независим один от другого водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, или фенил, R,j и R - водород или метил , RJ - водород, метил или фенил , R - водород или метил; Rg - водород или Rg и Rj образу ют вместе с атомом углерода цик лопропановое кольцо, п в 3 или 5, При п 3 соединени  формулы I  вл ютс  производными 2-пирролидинона , при п 5, они  вл ютс  производ ными гексагидро-2Н-азепин-2-она. Соединени  формулы 1 имеют ценные фармацевтические свойства. В частности , они про вл ют активность в мнезических процессах и згицитную активность против агрессий типа гипоксии. Они могут найти применение в герепсихиатрии , в области, в которой происход т , в основном, расстройства пам ти , св занные как с изменением клеток , вызванныгл возрастом, так и с уменьшением притока кислорода к большому мозгу в результате одиночных или повторных сосудистых травм. Соединени  формулы 1 могут найти применение в профилактике и лечении черепно-мозговых или сердечно-сосудистых травм, коматозных состо ний после травм или отравлений, расстройств пам ти , трудностей умственного сосредоточени  и т.д. Кроме того, они про вл ют активность в качестве средств против образовани  бл шек и, следовательно , могут также найти применение при лечении инфарктов миокарда, возникающих в результате повьаиенного скоплени  или повышенного склеивани  бл шек, при анесоматических циркул ци х или при использовании клапанных протезов, или же при лечении тромбоэмболических болез- . ней и повышенного скоплени  бл шек .в венах. Цель изобретени  - расширение ас сортимента средств, воздействующих. на живой организм. Способ получени  N-замёщенных ла тамов общей формулы Т основан на из вестной реакции взаимодействи  карбоновой кислоты с амином в присутст вии водоотнимающих средств, наприме дии;иклогексилкарбодииг«1да (1), и за ключаетс  в том, что соединение общ формулы П . ., N- Re t r R,-C-CO-N-CH-COOZ I I «8 где Ri R и R П - имеют вышеуказанные значени  Z - водород, бензил, метил или этил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш , где R и КуИмеют вышеуказанные значени , при температуре между -20 С и температурой кипени  реакционной смеси. В случае, если азотистым соединением формулы Н  вл етс  метиламин процесс провод т при низкой температуре () ввиду летучести амина, причем избегают работать с автоклавом . Когда соединением формулы П-  вл  етс  эфир (г-метил, этил или бензил процесс провод т в присутствии метилата натри  в качестве катализатора а когда соединением формулы  вл  етс  кислота (Z И), процесс прово д т в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбо диимида, в среде хлористого метилен или. хлороформа. Соединени  формулы П , в которой Z представл ет бензил, метил или этил, используемые в качестве исход ных продуктов, получают путем взаимодействи  в среде инертного органического растворител , такого как хлороформ или хлористый метилен, N-лактам-уксусной кислоты формулы IV с эфиром аминокислоты формулы V, в присутствии конденсирук цего агент например дициклогексилкарбодиимида. Схема реакции: i( R,- i-ciOOH Лицинаагекс илfu BS HOpcfouui ud + UH-ciH-ciooz где R R,g, Z и n имеют вышеуказанные значени . Соединени  формулы 1} , в которой Z представл ет водород, используемые в качестве исходных продуктов, получают осторожным гидролизом соответствук цего эфира с водно-спиртовым раствором или разбавленным гидратом окиси натри , или же каталитическим гидрированием при помощи паллади  на угле (Pd/C) соответствуницего бензилового эфира. N-лактам-уксусные кислоты формулы IV, которые  вл ютс  исходными соединени ми , получают конденсацией натриевой соли R , R,-зaмeщeннoгo лактама формулы VI,с низшим алкиловым эфиром Rj, Rg - замещенной хлор-или . бром-уксусной кислоты формулы УП, полученный таким образом эфир формулы УШ гидролизуют затем с основанием , например,.с гидроокисью натри , до N-лактам-уксусной кислоты формулы IV: ; fiHz)« « e-rioozi (зш) /«iiLг)„ Н Осно&ание где .R . имеют вышеука-. занные значени , Z - бензил, метил или этил X - хлор или бром. Пример 1. Синтез исходных эфиров формулы Д (Z-метил, этил или бензил). Этиловый эфир N-(2-OKCo-l-пирролидинацетил )-глицина. Суспендируют в 4 л хлористого метилена 167,4 г (1,2 мол) хлоргидрата этилового эфира глицина, Сол ную кислоту нейтрализуют добавлением 168 мл ( мол) триэтиламина. Охлаждают до С С и добавл ют суспензию из 171,6 г (1,2 мол) 2-ОКСО-1-ПИРРОлидинуксусной кислоты в 1500 мл хлористого метилена. Не превыша  , добавл ют каплю по капле к этой смеси раствор из 272 г (1,4 мол) дициклогексилкарбодиимида в 300 мл хлористого метилена. Поддерживают перемешивание в течение 2 ч при такой же температуре , затем переход т к комнатной температуре, поддержива  переме шивание в течение 16 ч. Потом добав л ют 80 мл уксусной кислоты, охлаждают до 0°С и удал ют осадок фильтр ванием. Фильтрат выпаривают досуха и остаток снова раствор ют в этилацетате . Фильтруют дл  удалени  нерастворимой части . Обрабатывают фильтрат норитом, фильтруют и отгон ют при ,01 мм рт.ст. Таким путем получают 256 г сиропа, который перемешивают в 1500 мл безводного эфира и у которого вызывают кристал лизацию, охлажда  на лед ной бане. Получают 177,5 г (выход 64%) этилово го эфира N-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицииа, т.пл. 63-64 С. После перекристаллизации из смеси этилацетата-безводного эфира (1:2), точка плавлени  64-.. Молекул рный вес 228. Вычислено , %: С 52,63; Н 7,01; N12,28. с« о . Получено , %: С 72,7; Н 6,98; N 12,2. Аналогичным путем получают следую щие соединени  формулы И : Бензиловый эфир N-(2-oкco-l-пиppo лидинaдeтил)-глицинa, т.пл. , выход 58% (п З; Z бензил. Этиловый эфир М-(о6-этил-5,5-димётил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина , т.пл. 61°С, выход 68% (п 3} R RJ 5-метил; RJ- этил;г- этил) Этиловый эфир N-ToC,5, 5-триметил-2-оксо-1-пирролинацетил )-глицина, т.пл. 88с, выход 55 %.(п 3, R Rj 5-метил;Rj -метилZ этил). Этиловый эфир N-(о6-этил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина, т.пл.70 выход 63% (п 3;R3 -этил;г этил). Этилойый эфир Л- (ос-метил-2-окоо-1-пирролидинацетил )-глицина, т.пл. , выход 66% vn 3JR. ме тил, Z этил). Этил 2- i-(2-оксо-пирролидино)-ци лопропанкарбоксамидо -ацетат,т.пл. 171®С, выход 51% (п 3,ftj и Rft образуют циклопропил, Z этил) . Этиловый эфир М-(2-оксо-1-Пирролидийацетил )-саркозина, т.пл. 160°С/0,01 мм рт.ст., выход 67%,(п 3;К4 метил; Z этил). Бензиловый эфир Н-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-саркозина, сироп, выход 87%п 3, R4 метил; Z бензил ) . Метиловый эфир М-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-аланика, сироп, выход 79% (п 3;  Z метил). Этиловый эфир Н-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-2-фенйлглицина, т.пл. 89%, выход 80% (п 3;R5 феНИЛ; Z этил) . .,. Этиловый эфир М-(2-оксо-4-фенил-1-пирролидинацетил )глицина,т.пл.79 выход 77%(R 4-фенил; п 35 Z этил).. Этиловый эфир М-(2-оксо-оС-фенил-1-пирролидинацетил )-глицина, т.пл. 115®С, выход 66% (п 3IR, фенил; Z этил). Этиловый эфир М-(5-метил-2-оксо-1-пирролидинадетил )-глицина, сироп, выход 100% (п 3;R. 5-метил; Z этил). Этиловый эфир N-(гeкcaгидpo-2-oкco-ln-aзeпин-l-aцeтил )-глицинa, т.пл. 104С, выход 61% (п 5,Z этил). Этиловый эфир N-(oC п-бутил-2-оксо-1 -пирролидинацетил) глицина. Т. пл. , выход 75% (формула U : (п 3; RJ в п-бутил; Z этил). Этиловый эфир N-(З-п-бутил-2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина, сироп выход 100% (п 3JR. п-бутил Z этил). .Пример 2. Синтез исходных кислот формулы И ().. N-(2-oKco-1-пирролидинацетил )-глицин. Раствор ют 2,9 г (0,.01 мол) бензилового эфира М-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина (продукта 16) в 50 мл уксусной кислоты и гидрируют его в присутствии паллади  на угле (Pd/C) при комнатной температуре и давлении 4 атм. Отдел ют катализатор фильтрованием, выпаривают досуха фильтрат, и полученный таким путем сироп растирают в безводном эфире, получа  в конечном итоге белый порошок . Таким путем выдел ют 2 г N-(2-.оксо-1-пирролидинацетил)-глицина . Точка плавлени  149-150 С. Выход 100%. Вычислено ,%: С 48; Н 6,0, N 14,0. С.Н.,, NjO . Получено ,%: С 47,6, Н 6,21, К 13,88. Таким же образом получают М-(2-оксо-1-пирралидинацетил )-саркоэин, т.пл. 178°С, выход 67%(п 3;R метил; Z Н). 2- 1-(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо -уксусна  кислота (п З; R, и RJобразуют циклопропил ;Z Н) . В раствор из 20,4 г (0,08 мол) этилового эфира (2-оксо-пирролидино ) -циклопропанкарбоксамидб -уксусной кислоты в 80 мл метанола добавл ют раствор из 3,5 г гидрата окиси натри  в 80 мл водел. Нагревают полученный раствор при 40°С в течение 5 ч. Выпаривают спирт, поглощают остаток в воде и подкисл ют концентрированной НС1 до рН 1. Выпаривают досуха и перекристаллизовывают статок из воды. Получают 13 г (выод 69%) (2-oкco-ПI ppoлидинo)циклoпpoпaйкapбoкcaмидo -уксусной ислоты, т. пл. 211°с. ,%: С 53,14; Н 6,24} Вычислено ы12,39. С10 .
Пoлyчe o ,%:C53,20JH6,3) N 12,36.
Пример 3. Синтез лактамов формулы-1. 2-(2-оксо-1-пирролидин-, ацетамидо)-ацетамнд, соединение А, (п З; все R означают водород).
Раствор ют 17,1 г (0,075 мол) этилового эфира N-(2-oкco-l-пиppoлидинaцeтил )-глицинa в 350 мл метанола. Насыщают раствор потоком NH (приблизительно 2 4.J и поддерживают его при перемешивании в течение 3 комнатной температуре. После выпаривани  досуха в вакууме реакционной смеси остаток быстро кристаллизуетс  Таким путем получают 14,9 г (выход 100%) 2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамида, т.пл. 147-148®С.
Молекул рный вес 199.
Вычислено ,%: С 48,24 Н 6,53j N 21,10
СдН зМ ОзНайдено ,%; С 48,11| Н 6,49; N 21,24.
Ы-И-Бутил-2-С2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид (соединение Б), (п 3;R п-бутил).
-В течение 12 ч кип т т с обратным холодильником 9,12 г (0,04 мол) этилового эфира М-(2-оксо-1-пирролидинацетил )-глицина с 7,7 г (0,1 мол) п-бутиламина. Затем выпаривают досух в вакууме и кристаллизованный остаток промывают эфиром. Фильтруют, промывают эфиром и сушат остаточный продукт . Таким путем получают 9,9 г (выход 97%).
N-п-бутил-2- (2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. Т.пл. 105-106°С Молекул рный вес 255. Вычислено ,%: С 56,51} Н 8,23 N 16,47
CiaHiiNjOs.
Найдено ,%: С 56,66, Н 8,34, N 16,36.
Н-метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидр )-аиетамид (соединение в) (п 3, R 6 - метил) .
Добавл ют 31 г (1 мол) метиламина и 18,24 г (0,0,8 мол) этилового эфира М-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина . Реакционную смесь поддерживают при -20°С в течение 8 ч при перемешивании . Затем выпаривают и перекристалл из овывают остаток из абсолютного этанола. Получают 15,7 г (выход 92%) Ы-метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамида, т.пл. 139140С .
Молекул рный вес 213. Вычислено .,%: С 50,74; Н 7,04 N 19,72.
.
Получено ,%: С 50,80 Н 7,1; N 19,6;
2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-N-фенилацетамид (соединение Г) (гт 3 J R 6 -фенил).
в колбе смешивают 23,2 г (0,102 мол) этилового эфира N-(2-OKсо-1-пирролидинацетил )-глицина с 51 мл анилина (0,51 мол) и 10,5 мл метанола. Б этот раствор добавл ют , порци ми 0,39 г (0,017 мол) натри . Температуру реакционной среды довод т приблизительно до 50°С, чтоЛы полностью растворить натрий, затем кип т т с обратным холодильником в течение приблизительно 17 ч. Потом удал ют спирт и добавл ют 150 мл.безводного толуола. Фильтруют образовавшийс  осадок, промывают его эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Таким путем вьадел ют 7,4 г (выход 26,5%). 2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-N-фенилацетамида , т.пл. 200-201°С.
Вычислено , %: С 61,14) Н 6,18) N15,28,
, .
Получено , %: С 61,12| Н 6,22, N 15,30.
2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-N-фенилацетамид) (соединение д) (п метил;R фенил ).
Добавл ют раствор из 3,8 г (0,04 мол) анилина в 40 мл хлористого метилена к суспензии из 8,6 г (0,04 мол) N-(2-oкco-l-пиppoлидинацетил )-саркозина в 60 мл хлористого метилена. Охлаждают смесь до 0°С и добавл ют к ней по капл м 9,2 г (0,044 мол) дициклогексилкарбодиимида , растворенного в 20 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре между О и 5°С, затем в течение 18 ч при комнатной температуре, потом отфильтровывают дициклогексилмочевину и добавл ют 6 мл уксусной кислоты к фильтрату который выпаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетатё, отдел ют нерастворимую часть фильтрованием (дициклогексилмочевина) и выпаривают фильтрат досуха. Получают сироп , который перемешивают в толуоле , чтобы его кристаллизовать. Можно также производить хроматографию на колонке с двуокисью кремни  (растворитель CH OH/CHClj 1/9). Фильтруют, промывают и сушат. Отбирают 9,5 г (выход. 82%) 2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-Н-фенилацетамида , т.пл. 145-14бс.
Молекул рный вес 289. Вычислено ,%: С 62,33 Н 6,57.J N 14,54;
Получено ,%: С 62,3, Н 6,5
N 14,48.
Следующие соединени  Е- ц ормулы 1 получают вышеописанным способом.Дл каждого соединени  указаны соответственно способ его получени , выход. его точка плавлени  и элементарный анализ.
Соединение Е..
Н-изопропил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид.(п 3;R4 изопропил). Выход 80%, т,пл..
Молекул рный вес 241.
Вычислено в %: С 54,81; Н 7,881 N 17,43;
С-(1 9 .
Получено в,%: С 54,6 Н 7,8,
N 17,36.
Соединение Ж.
2- (о -этил-5,5-диметил-2-оксо-1--пирролидинацетамидо )-ацетамид, т.пл. 151°С, выход 95% (п SJR,, Rj 5-метил; этил) .
Молекул рный вес.255.
Вычислено в,%: С 56,51, Н 8,23/ N 16,471
. N,0, . .
Получено в %: С 56,56 Н 8,29) N 16,48.
Соединение 3.
2-(Л, 5,5-триметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. (п З; R R2 5-метил, Ra метил У. Выход 80%, т.пл. 202°С.
Молекул рный вес 241.
Вычислено в,%: С 54,82| Н 7,88| N 17,42;
1 13
Получено в %: С 54,9, Н 7,72
N 17,45.
Соединение И.
2- {с(-этил-5,5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо ) N-n-пропилацетамид , т.пл. 177°С, выход 90%(п З; R « Rj 5-метил R, этил; RJ п-пропил).
Молекул рный вес 297.
Вычислено в,%: С 60,65; Н 9,09 N 14,14:
, NjOj.
Получено в.%: С 60,59 Н 9,1, N 14,18.
Соединение К.
2-(о -метил-2-оксо-1-пирролидинацтамидо )-ацетамид. (п BJRj метил) Выход 85%., т.пл. 119°С.
Молекул рный вес 213.
Вычислено в,%: С 50,74j Н 7,04; N 19,71.
с н х зОзНайдено в.%: С 50,8; Н 7,12, N 19,76.
Соединение Л.
2- (о(-этил-2-оксо-1-пирролидйнацетамидо )-ацетамид. (п 3,Rij этил), т.пл. 122°С, выход 70%.
Молекул рный вес 277.
Вычислено в %: С 52,9; Н 7,49Г N 18,51;
С,о Н,, N,0,Получено в %: С 53,о Н 7,60} N 18,58.
Соединение М.
(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарОоксамидо -ацетамид , . т.пл. 180 С, выход 78% (п 3| R + R образуют циклопропил).
Молекул рный вес 225.
Вычислено в %: С 53,33| Н 6,66; N 18,66; C,o 5N303.
Получено В;%: С 53,42) Н 6,74, N 18,60. Соединение Н.
N,К-диметил-2-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИдинацетамидо )-ацетамид. т.пл. 121°С, выход 40%.
Молекул рный вес 227.
Вычислено в %: С 52,86, Н 7,49) N 18,51.
С(д .
Получено,: с 52,80, Н 7,42/ N 18,70. 5 Соединение О.
2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. (п метил) i Выход 40%, т.пл. 159С.
Молекул рный вес 213.
0Вычислено в.%: С 50,74) Н 7,04}
N 19,72.
СрН,, N303.
Получено в %: С 50,85) Н 6,99, N 19,80. г Соединение П.
М-метил-2-{М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид,т.пл. , выход 61%, (п З; Rji R метил).
Молекул рный вес 227. J Вычислено в %: С 52,9, Н 7,49/ 0 N 18,51.
C,oHi, N303.
Найдено в %: С 52,84J Н 7,45 N 18,30.
Соединение Р. 5 N,Н-диметил-2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. т.пл. , ВЫХОД 10%, (п 3JR4 К R, метил) .
Молекул рный вес 241.
0 Вычислено в %; С 54,8li Н 7,88; N 17,49;
/ -fi 49 3)
Найдено В, %: С 54,84 J Н 7,79,
Ы 17,36.
Соединение С.
2-метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо )-ацетамид. (п 3;R метил). Выход 50%, т.пл. . , Молекул рный вес 213.
. Вычислено в.%: С 50,74, Н 7,04, N 19,7i;
C.H jNjOj.
Найдено, в.%: С 50,64; Н 7,0/
N 19,70.
55
Соединение Т.
2-(2-оксо-1-пирролнцинацетамидо) -2-фенилацетамид . (п з; R5 Фе .нил). Выход- 53%., т.пл. . 40Молекул рный вес 275.
Вычислено в %: С 61,14) Н 6,18/ N 15,28. v 3Получено в %: С 60,47 Н 6,11/ 65 N 15,07./

Claims (2)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения лактамов общей формулы
    N-замещенных I Ri ,>с-0 • F5 /
    R,-C-C0-N.-CH-CO-l\K 5 I I 4 R8 «4 *7 где R-j.Rj и R$ означает независимо один от другого водород, ал- . кил, содержащий 1-4 атомов углерода, или фенил?
    R2 и R4 - водород или метил;* .
    R3 - водород, метил или фенил)
    R* - водород или метил?
    Rg - водород или Rg и R3 образуют вместе с атомом углерода циклопропановое кольцо, η - 3 или 5, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где R*=R5, Rg;
    η - имеют вышеуказанные значения?
  2. 2 - водород, метил, этил или бензил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы П]
    HNR6Rr г где R6и R* имеют вышеуказанные значения, при температуре между -20°С и температурой кипения реакционной смеси.
    2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии дициклогексилкарбодиимида, используемого в качестве агента конденсации, в хлористом метилене или в хлороформе.
SU772534301A 1976-10-22 1977-10-21 Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ SU805945A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB43934/76A GB1539817A (en) 1976-10-22 1976-10-22 N-substituted lactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU805945A3 true SU805945A3 (ru) 1981-02-15

Family

ID=10431009

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772534301A SU805945A3 (ru) 1976-10-22 1977-10-21 Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ
SU782626702A SU937450A1 (ru) 1976-10-22 1978-06-13 N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782626702A SU937450A1 (ru) 1976-10-22 1978-06-13 N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4162325A (ru)
JP (1) JPS5839148B2 (ru)
AT (1) AT352742B (ru)
BE (1) BE859925A (ru)
BG (1) BG28413A3 (ru)
CA (1) CA1095040A (ru)
CH (1) CH625214A5 (ru)
CS (1) CS200231B2 (ru)
CY (1) CY1037A (ru)
DD (1) DD131930A5 (ru)
DE (1) DE2747369A1 (ru)
DK (1) DK461877A (ru)
ES (1) ES463424A1 (ru)
FI (1) FI66600C (ru)
FR (1) FR2368474B1 (ru)
GB (1) GB1539817A (ru)
HK (1) HK2380A (ru)
HU (1) HU174864B (ru)
IL (1) IL53171A (ru)
KE (1) KE3013A (ru)
MY (1) MY8000264A (ru)
NL (1) NL7711414A (ru)
PL (1) PL110679B1 (ru)
SE (1) SE425782B (ru)
SU (2) SU805945A3 (ru)
YU (1) YU251977A (ru)
ZA (1) ZA776260B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005689B1 (fr) * 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0115472A3 (de) * 1983-01-27 1985-10-02 Ciba-Geigy Ag Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0115473A3 (de) * 1983-01-27 1987-01-21 Ciba-Geigy Ag Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CN114685342B (zh) * 2020-12-25 2024-05-10 长沙博源医疗科技有限公司 一种左乙拉西坦衍生物、免疫原、抗左乙拉西坦特异性抗体及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121723A (en) * 1955-11-02 1964-02-18 Sterling Drug Inc Lower alkyl n-(tertiary-amino-lower-alkyl) lower alkamates and quaternary ammonium salts thereof
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
NL7407140A (nl) * 1974-03-07 1975-09-09 Jose Maria Espinos Taya En Jos Werkwijze voor de bereiding van een n-gesub- stitueerd pyrrolidon.
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins

Also Published As

Publication number Publication date
SE7711667L (sv) 1978-04-23
SE425782B (sv) 1982-11-08
FI66600B (fi) 1984-07-31
YU251977A (en) 1983-01-21
DD131930A5 (de) 1978-08-09
DE2747369A1 (de) 1978-04-27
JPS5353649A (en) 1978-05-16
FI66600C (fi) 1984-11-12
KE3013A (en) 1980-02-01
SU937450A1 (ru) 1982-06-23
ATA749677A (de) 1979-03-15
HU174864B (hu) 1980-03-28
PL110679B1 (en) 1980-07-31
PL201601A1 (pl) 1979-01-29
FR2368474B1 (fr) 1980-08-08
AT352742B (de) 1979-10-10
ZA776260B (en) 1978-07-26
IL53171A0 (en) 1977-12-30
CS200231B2 (en) 1980-08-29
CY1037A (en) 1980-08-01
IL53171A (en) 1982-02-28
HK2380A (en) 1980-01-25
DE2747369C2 (ru) 1987-11-12
DK461877A (da) 1978-04-23
NL7711414A (nl) 1978-04-25
BG28413A3 (en) 1980-04-15
FI773069A (fi) 1978-04-23
US4162325A (en) 1979-07-24
CH625214A5 (ru) 1981-09-15
CA1095040A (en) 1981-02-03
ES463424A1 (es) 1978-07-16
FR2368474A1 (ru) 1978-05-19
JPS5839148B2 (ja) 1983-08-27
MY8000264A (en) 1980-12-31
BE859925A (fr) 1978-04-20
GB1539817A (en) 1979-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171470B1 (da) Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre
EP1566376A1 (en) Preparation of amino acid amides
SU805945A3 (ru) Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ
DK172005B1 (da) Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf
JPH02191251A (ja) （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法
JP2682705B2 (ja) ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
AU612000B2 (en) A process for the preparation of pyrrolidone derivatives
ZA200207150B (en) Novel method for synthesis of N-[(S)-1-carboxybutyl]-(S)-alanine esters and use in synthesis of perindopril.
AU728090B2 (en) Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones
US5489692A (en) Pyrrolinone-based compounds
ES2249691T3 (es) Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
IE45544B1 (en) Aptically active n-substituted pyrrolidines
RU2629117C1 (ru) Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
FI66846C (fi) Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av n-alkylamider av 2-oxopyrrolidin
JP2021526531A (ja) リフィテグラストの製造方法
US6258956B1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
CA2004606C (en) Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives
Slopianka et al. Thiocarbonyl Olefination III1: A New Synthesis of β-Aminoacids from N-Thioacylurethanes
GB2023590A (en) 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use
US4644081A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids
SU791232A3 (ru) Способ получени производных 2- ариламино-2-имидазолина
FI68830C (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
KR950009316B1 (ko) 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법