CN108785748A - 一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法。该方法包括以下步骤：(1)对基底材料进行预处理；(2)将经预处理后的基底材料置于缓冲体系中，然后加多酚化合物和的多巴胺，于4～50℃反应2h；再加入高碘酸钠，于4～50℃反应；(3)用去离子水超声清洗步骤(2)所得产物3～5次，氮气干燥，得多功能心血管涂层材料。本发明制备得到的多功能心血管涂层，稳定性好，有优良的亲水性，且具有良好的抗凝血性、抗炎性、抗氧化、避免内皮细胞凋亡和抑制平滑肌细胞增殖的能力，可用于医用材料领域的血管支架、心脏瓣膜、人工血管、血液接触导管等血液接触类材料的制备。

Description

一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法，该涂层材料可用于血管支架、心脏瓣膜、人工血管、血液接触导管等血液接触类材料的制备。
背景技术
具有优良的血液相容性和细胞相容性是生物材料必须满足的条件之一，特别是对于直接与血液接触的心血管材料(例如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起搏器、人工血管、血液接触导管等)，优良的血液相容性是首要的考虑因素。材料与血液接触以后，在极短的时间内发生血浆蛋白(如纤维蛋白原等)的吸附与变性，随后伴随着血小板的粘附、激活与聚集，纤维蛋白网络的形成，最终网罗红血球形成血栓聚集体。最终导致器械植入或使用失败，因此，阻抗纤维蛋白原在材料表面吸附和变性，进而抑制血小板在生物材料表面的吸附、聚集和激活，是改善生物材料血液相容性的方法之一。
同时，材料植入后会造成急性炎症反应，人体中蛋白质在植入体表面的非特异性吸附使得植入体被免疫***中的巨噬细胞所识别，而巨噬细胞在吞噬未果的情况下通过自我融合形成巨型细胞并分泌细胞因子(24小时内达到峰值)，促使成纤维细胞在植入体表面沉积成并最终形成致密的纤维囊并对植入体覆裹，从而对植入材料的服役带来不良影响。植入材料具有良好的血液相容性，同时能有效的抑制炎症细胞的激活和聚集可以有效的防止血液接触器械的感染而带来的植入失效；器械能促进内皮细胞的生长、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移的性能，可进一步提高长期血液接触材料的血液相容性且有效避免组织增生带来的器械植入失效。因此，具有较好的抗凝、抗炎、促内皮细胞、抑制平滑肌细胞的生长对心血管植入材料至关重要。
对于生物医用材料而言，材料表面亲/疏水性是影响蛋白质吸附的首要因素。同时，由于蛋白质是带有两性电荷的聚电解质，若材料表面也带有两亲性离子结构或亲水基团，通过富集水化层或空间排斥也可以削弱材料与蛋白的相互作用，抑制非特异性蛋白的吸附。
而且，目前研究最为广泛的材料表面的亲/疏水性对蛋白吸附和细胞相容性的影响中，比较一致的观点认为亲水性材料比疏水性材料具有更好的生物相容性。因为疏水表面蛋白粘附得较为牢固，不易脱落，且容易导致蛋白质的构象变化；而亲水表面对蛋白的粘附强度较低，有利于蛋白原有自由构象的调整与维持。
传统的制备亲水性表面方法，一般是将亲水性功能基团(如羧酸基、磺酸基、胺基、季胺基)或者是具有亲水性的物质接枝或涂覆在材料表面，而无论是以共价固定还是物理共混涂覆到材料表面，都必须依赖分子的尺寸、构象、活性以及其在材料表面发挥亲水性作用的稳定性及持久性。生物分子一旦在服役过程中失活或大量丢失，便不能有效发挥其生物学功能。因此能在涂层表面直接生成大量稳定的亲水基团且不受接枝过程影响显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法，可制备得到一种具有抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡和抑制平滑肌细胞增殖作用的多功能心血管涂层。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对基底材料进行预处理；
(2)将经预处理后的基底材料置于pH值为3～6的缓冲体系中，然后加入终浓度为0.01mg/mL～10mg/mL的多酚化合物和终浓度为0.01mg/mL～10mg/mL的多巴胺于4～50℃反应2h；再加入终浓度为0.01mg/mL-10mg/mL的高碘酸钠，于4～50℃反应0.1～48h；
(3)用去离子水超声清洗步骤(2)所得产物3～5次，每次2～5min，氮气干燥，得具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料。
进一步地，步骤(1)中基底材料为金属材料、陶瓷材料、高分子材料或复合生物材料。
其中，金属材料为不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镁及其合金或纯铁；
陶瓷材料为医用无机材料与薄膜-TiO2、各向同性热解碳(Low TemperatureIsotropic Pyrolytic Carbon，LTIC)、玻璃碳、金刚石、类金刚石或氧化铝(Al2O3)；
高分子材料为聚乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、医用聚砜、医用聚硅氧烷、聚醚砜膜、聚乳酸、聚羟基乙酸、乙交酯-丙交酯共聚物PLGA、聚氨酯、医用胶原或天然橡胶；
复合生物材料为不锈钢纤维、钛纤维增强生物玻璃、聚乳酸、乙醇酸纤维或羟基磷灰石增强聚乳酸。
进一步地，步骤(2)中多酚化合物的终浓度为2mg/mL。
进一步地，多酚化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类、花色素苷、鞣花酸或原花色素A2。
进一步地，步骤(2)中多巴胺的终浓度为4mg/mL。
进一步地，步骤(2)中高碘酸钠的终浓度为4mg/ml。
进一步地，步骤(2)中缓冲体系为乙酸-乙酸盐缓冲液、2-(N-***啉)乙磺酸缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、邻苯二甲酸氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
上述方法制备得到的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料。
本发明的有益效果为：
1、多酚化合物由于其具有邻酚羟基官能团，与基底材料存在相互作用力，在粘附化学领域被广泛研究。此外，多酚可以与含有氨基或巯基的化合物发生化学交联，并且能在多种金属、无机材料和聚合物表面沉积形成含邻酚基团的聚合薄膜。同时，多酚化合物具有良好的抗氧化能力、抑制细菌的生长、抑制巨噬细胞的激活和聚集、强化血管壁、促进内皮细胞的生长、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移的性能。因此近年来，多酚化合物在生物医用材料表面改性领域也受到了广泛的研究和关注。
2、多酚化合物、多巴胺和高碘酸钠三者以共价、氢键、疏水作用力及超分子作用力等多种模式相互作用，与材料表面发生物理/化学沉积，形成多酚涂层；并且，多酚化合物在与氧化剂反应过程中，被氧化剂的电子攻击，使得邻二醌结构转化为羧基结构，使得涂层有大量的羧基生成，形成亲水表面，在涂层表面生成多种亲水功能基团(如-COOH、-NH2、酚-OH等)，从而使得涂层具有良好的亲水性，得益于优良的亲水性，使得涂层表面具有很好的抗污性，可以有效阻抗非特异性蛋白(如：纤维蛋白原、白蛋白等)的粘附和变性，并进一步阻止血小板的粘附和激活。
3、另外，涂层中未反应的多酚可以发挥其良好的生物学功能，包括抗氧化性、抗炎症反应、抗菌性、对内皮细胞友好且抑制平滑肌细胞增殖等等。此外大量的亲水基团可以作为后续生物分子接枝改性的平台，从而可有效地提高材料表面的生物相容性。目前尚未报道利用多酚与氧化剂作用在生物材料表面制备同时具有抗炎、抗凝血、避免内细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖且富含活性官能团涂层的报道。
4、多酚类化合物的分子结构中含有大量的邻位酚羟基，在涂层中，这些邻位酚羟基可与金属形成稳定的螯合作用，多酚交联涂层能在金属表面形成较稳定的结合，该交联聚合涂层还能通过分子间疏水相互作用和氢键作用与基底材料形成较稳定的结合，这样的涂层与各类生物材料基底具有优良的结合力，尤其适用于血管支架、心脏瓣膜、人工血管、血液接触导管等血液接触类材料的制备。
5、本发明所需制备的涂层通常低于200nm，所得涂层均匀，制备涂层所需原料投入很少，原料投入量易于调控，该涂层可以在多种材料表面进行修饰而不影响本体材料的性能。与传统的抗凝涂层技术相比，操作简单，成本较低，普适性广。
附图说明
图1是血小板粘附的扫描电镜(SEM)图；其中，A为传统多酚沉积薄膜血小板粘附的扫描电镜(SEM)图；B为实施例3所得多功能心血管涂层血小板粘附的扫描电镜(SEM)图；
图2为平滑肌细胞粘附的激光共聚焦(CLSM)图；其中，A为传统多酚沉积薄膜平滑肌细胞粘附的激光共聚焦(CLSM)图，B为实施例3所得多功能心血管涂层平滑肌细胞粘附的激光共聚焦(CLSM)图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的医用不锈钢进行抛光，然后清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为4的乙酸-乙酸盐缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为0.01mg/mL的没食子酸、终浓度为0.01mg/mL的多巴胺于40℃反应2h；然后再加入终浓度0.01mg/ml的高碘酸钠溶液，于40℃，反应30h；
(3)用去离子水超声清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例2
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的镍钛合金进行抛光，然后清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为3.5的邻苯二甲酸-盐酸缓冲液中，然后加入在缓冲体系中终浓度为1mg/mL的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、终浓度为2mg/mL的多巴胺于30℃反应2h；然后再加入终浓度为2mg/mL的高碘酸钠溶液，于30℃，反应10h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例3
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的聚四氟乙烯进行清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为6的2-(N-***啉)乙磺酸缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为2mg/mL的表儿茶素没食子酸酯(ECG)、终浓度为4mg/mL的多巴胺于15℃反应2h；然后再加入终浓度为4mg/mL的高碘酸钠溶液，于15℃，反应24h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例4
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的聚氨酯进行清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为6的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为2mg/mL的没食子酸、终浓度为5mg/mL的多巴胺于20℃反应2h；然后再加入终浓度为2mg/mL的高碘酸钠溶液，于20℃，反应18h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例5
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的各向同性热解碳LTIC材料进行抛光，然后清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为4.5的邻苯二甲酸氢钾-氢氧化钠缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为5mg/mL的具有表儿茶素(EC)的化合物、终浓度为7mg/mL的多巴胺于25℃反应2h；然后再加入终浓度7mg/ml的高碘酸钠溶液，于25℃，反应6h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例6
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的医用胶原进行清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为4的甘氨酸-盐酸缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为0.1mg/mL的表没食子儿茶素EGC、终浓度为0.5mg/mL的多巴胺于30℃反应2h；然后再加入终浓度为0.5mg/mL的高碘酸钠溶液，于30℃，反应12h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例7
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的天然橡胶进行清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为5.5的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为7mg/mL的邻苯三酚、终浓度为10mg/mL的多巴胺于40℃反应2h；然后再加入终浓度为10mg/mL的高碘酸钠溶液，于40℃，反应1h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
实施例8
一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)对需要改性修饰的羟基磷灰石增强聚乳酸进行清洗干燥；
(2)将处理后的不锈钢置于pH值为6的乙酸-乙酸盐缓冲液中，然后依次加入在缓冲体系中终浓度为3mg/mL的没食子酸、终浓度为1mg/mL的多巴胺于45℃反应2h；然后再加入终浓度为1mg/mL的高碘酸钠溶液，于45℃，反应4h；
(3)用去离子水清洗步骤(2)所得产物3次，每次5min，然后在氮气条件下干燥，即可制备得到具有超亲水性能，且兼具抗凝血、抗炎、抗氧化、避免内皮细胞凋亡、抑制平滑肌细胞增殖多功能心血管涂层。
检测
分别检测传统的多酚涂层和本发明实施例3制备得到的多功能心血管涂层的血小板和平滑肌细胞的粘附性，其结果分别见图1和图2。
如图1所示，其中，A传统多酚沉积薄膜血小板粘附的扫描电镜(SEM)图，B为实施例3所得多功能心血管涂层血小板粘附的扫描电镜(SEM)图；从检测结果图中可以看出，相比传统的多酚涂层，本发明实施例3制备得到的多功能心血管涂层表面的血小板粘附数量、聚集和激活程度得到显著抑制，表明本发明制备得到的多功能心血管涂层具有优异的抗血小板粘附性能。
如图2所示，其中，A为传统多酚沉积薄膜平滑肌细胞粘附的激光共聚焦(CLSM)图，B为实施例3所得多功能心血管涂层平滑肌细胞粘附的激光共聚焦(CLSM)图；从检测结果图中可以看出，相比传统的多酚涂层，本发明实施例3制备得到的多功能心血管涂层表面的平滑肌细胞的粘附数量和生长形态得到显著抑制，表明本发明制备得到的多功能心血管涂层具有优异的抑制平滑肌细胞增生性能。

Claims (8)

1.一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)对基底材料进行预处理；
(2)将经预处理后的基底材料置于pH值为3～6的缓冲体系中，然后加入终浓度为0.01mg/mL～10mg/mL的多酚化合物和终浓度为0.01mg/mL～10mg/mL的多巴胺于4～50℃反应2h；再加入终浓度为0.01mg/mL-10mg/mL的高碘酸钠，于4～50℃反应0.1～48h；
(3)用去离子水超声清洗步骤(2)所得产物3～5次，每次2～5min，氮气干燥，得多功能心血管涂层材料。
2.根据权利要求1所述的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述基底材料为金属材料、陶瓷材料、高分子材料或复合生物材料。
3.根据权利要求1所述的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述多酚化合物的终浓度为2mg/mL。
4.根据权利要求1或3所述的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，所述多酚化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类、花色素苷、鞣花酸或原花色素A2。
5.根据权利要求1所述的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述多巴胺的终浓度为4mg/mL。
6.根据权利要求1所述的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述高碘酸钠的终浓度为4mg/ml。
7.根据权利要求1所述的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缓冲体系为乙酸-乙酸盐缓冲液、2-(N-***啉)乙磺酸缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、邻苯二甲酸氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
8.权利要求1～7任一项所述方法制备得到的具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料。
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