CN116003675B - 一种血液相容性涂层用丙烯酸乳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种血液相容性涂层用丙烯酸乳液及其制备方法。所述丙烯酸乳液包含以下原料：丙烯酸酯类单体、功能酸单体、功能化丙烯酸单体、乳化剂、水。所述功能化丙烯酸单体包括肝磷脂化丙烯酸和丙烯酸二羟基苯甲酸酯的一种或两种。该丙烯酸乳液形成的聚合物涂层，表面超亲水，抑制血浆中蛋白的吸附和血液中血小板的粘附；表面固定化的肝磷脂，可以灭活凝血酶；所含酚羟基基团，可以清除过氧化物，避免红细胞膜磷脂酰丝氨酸的外翻。该丙烯酸乳液形成的聚合物涂层，具有优异的血液相容性。同时该涂层对纸、塑料、不锈钢等材质有较好的附着力，有望用于血液存储袋、人造血管、人造心脏瓣膜等领域。
Description
技术领域
本发明涉及水性丙烯酸乳液，具体涉及一种用于血液相容性涂层的丙烯酸乳液，以及一种表面抗凝血，抗氧化，对不同材质有较好的附着力的血液相容性聚合物涂层，属于水性丙烯酸乳液合成领域。
背景技术
植入材料介入人体，与血液接触后，会引发一系列生物应激反应。血浆蛋白首先在材料表面进行吸附，随后血小板被激活，在材料表面进行粘附，形成血栓，这一过程加剧了急性炎症反应。之后，材料将被识别为异物，使身体产生一些炎症与排异反应，最终导致植入的失败。在此过程中，炎症细胞会分泌大量活性氧ROS，也会导致细胞膜的氧化与损伤，影响身体健康。
通常为了减轻植入材料介入人体后的副反应，患者需要口服大量的抗凝血药物，例如肝素，虽然在一定程度上抑制了血栓的形成，但是会带来出血等严重副反应风险。为此，大量研究者从材料入手，将植入器材负载肝素等物质，以降低血栓的发生风险。但是对于作为心脏支架、瓣膜的金属材质，很难负载相关的活性药物。而对于聚合物材料的植入设备，研究者通常在其表面进行了化学修饰，以固定相关的活性物质，然而固定化的过程十分繁琐，不能实现产业化，而且反应过程中会牺牲一部分材料的力学性能。
专利CN111168231A公开了一种血液相容性钛镍合金材料及其制备方法，采用飞秒激光烧蚀钛镍材料表面，形成多孔结构，并在多孔结构内灌注润滑油，最终形成多孔超滑的表面，以此来提高材料的血液相容性。虽然这种方法在一定程度上提高了钛镍材料的血液相容性，但是在其表面引入润滑油，存在很大的生物风险。润滑油并没有被批准用于血液中，且该结构设计没有考虑到炎症因子所带来的活性氧过度积累的问题。
专利CN108003740B合成了一种血液相容性聚合物，主要通过增加阳离子抗菌聚合物中负电荷链段的比例来调控该抗菌材料的血液相容性。因为细胞表面的膜电位为负值，因此对于在聚合物材料表面修饰阴离子基团，在一定程度上可以减少材料对细胞的损伤作用。但是该种方法仅能减少血小板的粘附，抑制血栓的形成，并不能抑制血浆蛋白的吸附以及炎症的爆发。同时该聚合物虽然可以大量制备，但是很难附着在植入材料表面，例如弹性体聚氨酯，金属材料等常见植入材料。
目前的血液相容性涂层的构建方法，未见到有使用水性树脂乳液构建的方法；目前构建的血液相容性涂层，不能同时有抗长期血栓、炎症、降低活性氧ROS的特点，只能在短期时间内实现一定的血液相容性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种血液相容性涂层用丙烯酸乳液其制备方法。该丙烯酸乳液形成的聚合物涂层，具有优异的血液相容性。同时该涂层对纸、塑料、不锈钢等材质有较好的附着力，有望用于血液存储袋、人造血管、人造心脏瓣膜等领域。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种血液相容性涂层用丙烯酸乳液，包括以下原料制备：
优选地，包括以下原料制备：
本发明中，所述丙烯酸酯类单体为下列物质中的一种或多种：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯酸环已酯的一种或多种，优选丙烯酸甲酯和丙烯酸正辛酯，单体质量比例为1：1～2。
本发明中，所述功能酸单体包括丙烯酸和甲基丙烯酸中至少一种，优选甲基丙烯酸。
本发明中，所述功能化丙烯酸单体包括肝磷脂化丙烯酸和丙烯酸二羟基苯甲酸酯的一种或两种。优选肝磷脂化丙烯酸和丙烯酸二羟基苯甲酸酯两者的混合物，单体质量比为1：1～2。
本发明所述肝磷脂化丙烯酸，包括以下原料制备：
肝磷脂 10-20wt％；
丙烯酸 55-75wt％；
乙二胺 10-25wt％；
优选地，包括以下原料制备：
肝磷脂 12-18wt％；
丙烯酸 65-70wt％；
乙二胺 15-20wt％。
本发明所述的肝磷脂化丙烯酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)向肝磷脂的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，加入1-2wt％(以肝磷脂质量为基准)二环己基碳二亚胺和3-5wt％(以肝磷脂质量为基准)N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，然后加入乙二胺，室温反应5-6小时后，加入水，过滤得到乙二胺修饰的肝磷脂；
(2)向丙烯酸的DMF溶液中，加入1-2wt％(以丙烯酸质量为基准)二环己基碳二亚胺和3-5wt％(以丙烯酸质量为基准)N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，然后将该混合溶液滴加到乙二胺修饰的肝磷脂的DMF溶液中，反应2-3小时，使用冰冻***进行沉淀，分离、干燥。
本发明所述丙烯酸二羟基苯甲酸酯，包括以下原料制备：
三羟基苯甲酸 65-80wt％；
丙烯酸 20-35wt％；
优选地，包括以下原料制备：
三羟基苯甲酸 67-78wt％；
丙烯酸 22-33wt％。
本发明所述的丙烯酸二羟基苯甲酸酯的制备方法，包括以下步骤：
(a)将丙烯酸溶解到浓硫酸中，加入3,4,5-三羟基苯甲酸，控制反应温度70-80℃，反应2-3h。
(b)将反应液升温到90-100℃，之后收集馏分，并将其分散到饱和碳酸氢钠水溶液中，以除去未反应的丙烯酸和3,4,5-三羟基苯甲酸，将所得产物干燥得到丙烯酸二羟基苯甲酸酯。
本发明所述步骤(a)中，浓硫酸的浓度为95-99wt％。
本发明还提供了上述丙烯酸乳液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙烯酸酯类单体、部分水和部分乳化剂混合后加入到预乳化釜中，然后强力搅拌，形成预乳化液；
(2)将余量水、余量乳化剂加入到反应釜中，开始加热搅拌，温度控制在60-70℃，温度稳定后，开始滴加步骤(1)中制备的预乳化液和部分引发剂进行聚合；
(3)反应0.8-1h后，加入功能酸单体和功能化丙烯酸单体，以及余量的引发剂，继续聚合反应3-5h；
(4)降低温度至室温后，加入pH调节剂至pH＝7后，过滤得到乳液。
本发明所述的pH调节剂包括氨水、乙醇胺和氢氧化钠中的一种或多种。
所述丙烯酸乳液形成的聚合物涂层，具有优异的血液相容性。优选地，所述血液相容性涂层，其表面超亲水，抑制血浆中蛋白的吸附和血液中血小板的粘附；表面固定化的肝磷脂，可以灭活凝血酶；所含酚羟基基团，可以清除过氧化物，避免红细胞膜磷脂酰丝氨酸的外翻。
优选地，所述血液相容性涂层，对纸、塑料、不锈钢等材质有较好的附着力。
本发明所制备的丙烯酸乳液的涂布方式主要为浸涂或辊涂。
与现有技术相比，本发明的有益效果：丙烯酸乳液形成的血液相容性表面超亲水，固定化的肝磷脂，以及三羟基苯甲酸，可以清除过氧化物，降低长期血栓、炎症的发生风险，具有长期的优异血液相容性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不应视为限定本发明的范围。
实施例1
血液相容性涂层用丙烯酸乳液，合成过程中要到的原料主要有：
肝磷脂化丙烯酸单体的制备：
1)在温水浴中将20g肝磷脂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，之后加入0.2g二环己基碳二亚胺和0.6g N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，随即加入25g乙二胺，室温反应5小时后，加入适量水，过滤得到白色沉淀即为乙二胺修饰的肝磷脂。
2)将步骤1)所得到的乙二胺修饰的肝磷脂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解备用。取55g丙烯酸溶解到N,N-二甲基甲酰胺中，并加入1.1g二环己基碳二亚胺和2.75g N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，随后将该混合溶液滴加到乙二胺修饰的肝磷脂的DMF溶液中，反应2小时，随即使用冰冻***进行沉淀，收集得到的白色沉淀，并干燥。
丙烯酸二羟基苯甲酸酯的制备方法：
a)将35g丙烯酸单体溶解到98％的浓硫酸中，之后加入65g 3,4,5-三羟基苯甲酸，控制反应温度70℃，反应2h。
2)将反应液升温到90℃，之后收集馏分，并将其分散到饱和碳酸氢钠水溶液中，以除去未反应的丙烯酸单体和3,4,5-三羟基苯甲酸，将所得产物干燥得到丙烯酸二羟基苯甲酸酯。
丙烯酸乳液的制备方法：
(1)将100g丙烯酸甲酯、200g丙烯酸正辛酯，300g水和15g十二烷基磺酸钠乳化剂混合后加入到预乳化釜中，然后强力搅拌，形成预乳化液；
(2)将余量160g水、余量5g十二烷基磺酸钠乳化剂加入到反应釜中，开始加热搅拌，温度控制在60℃，温度稳定后，开始滴加步骤(1)中制备的预乳化液和3g过硫酸铵引发剂进行聚合；
(3)反应0.8h后，加入100g甲基丙烯酸、60g肝磷脂化丙烯酸、60g丙烯酸二羟基苯甲酸酯以及2.2g过硫酸铵引发剂，继续聚合反应3h；
(4)降低温度至室温后，加入pH调节剂氨水至pH＝7后，过滤得到乳液。
对比例1
除了不使用肝磷脂化丙烯酸、丙烯酸二羟基苯甲酸酯之外，其余同实施例1。
取适量上述实施例1和对比例1的乳液，通过辊涂的施工方式涂布在纸张、不锈钢板、聚氨酯薄膜材料表面，之后使用3M胶带测定其附着力；
选用牛血清白蛋白(BSA)作为蛋白模型来评估微纳纤维的蛋白质吸附性能。在37℃条件下，将BSA(0.1mg/mL)的磷酸盐缓冲液(PBS)液滴加到抗溶血涂层表面，并孵化2小时。随后用基于二辛可酸(BCA)的微量蛋白质浓度测定试剂盒确定吸附的蛋白质的质量；将新鲜的柠檬酸全血滴加到聚合物涂层表面孵育，之后加入蒸馏水，通过测量所得血红蛋白溶液的吸光度来表征凝血情况；分别收集与实施例和对比例样品一起孵育的100μL红细胞悬液，通过检测血红蛋白的吸光度来测得溶血率。
经检测，实施例1制备的涂层，对纸张、不锈钢、聚氨酯薄膜的附着力均为5B；蛋白吸附量为1.2mg/g；抗血液凝固指数为86.3％；红细胞溶血率为3.2％。
对比例1的涂层，对纸张、不锈钢、聚氨酯薄膜的附着力均为2B；蛋白吸附量为8.5mg/g；抗血液凝固指数为20.8％；红细胞溶血率为10.9％。
对比可发现，实施例1中的涂层显著降低了材料表面对蛋白的吸收，血液发生凝固的风险以及红细胞溶血率，表现出了优异的血液相容性。
实施例2
血液相容性涂层用丙烯酸乳液，合成过程中要到的原料主要有：
肝磷脂化丙烯酸单体的制备：
1)在温水浴中将10g肝磷脂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，之后加入0.2g二环己基碳二亚胺和0.5g N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，随即加入20g乙二胺，室温反应6小时后，加入适量水，过滤得到白色沉淀即为乙二胺修饰的肝磷脂。
2)将步骤1)所得到的乙二胺修饰的肝磷脂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解备用。取70g丙烯酸溶解到N,N-二甲基甲酰胺中，并加入0.7g二环己基碳二亚胺和2.1g N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，随后将该混合溶液滴加到乙二胺修饰的肝磷脂的DMF溶液中，反应3小时，随即使用冰冻***进行沉淀，收集得到的白色沉淀，并干燥。
丙烯酸二羟基苯甲酸酯的制备方法：
a)将20g丙烯酸单体溶解到95％的浓硫酸中，之后加入80g 3,4,5-三羟基苯甲酸，控制反应温度80℃，反应3h。
2)将反应液升温到95℃，之后收集馏分，并将其分散到饱和碳酸氢钠水溶液中，以除去未反应的丙烯酸单体和3,4,5-三羟基苯甲酸，将所得产物干燥得到丙烯酸二羟基苯甲酸酯。
丙烯酸乳液的制备方法：
(1)将100g丙烯酸甲酯、100g丙烯酸正辛酯，300g水和15g十二烷基磺酸钠乳化剂混合后加入到预乳化釜中，然后强力搅拌，形成预乳化液；
(2)将余量380g水、余量15g十二烷基磺酸钠乳化剂加入到反应釜中，开始加热搅拌，温度控制在70℃，温度稳定后，开始滴加步骤(1)中制备的预乳化液和部分2g过硫酸铵引发剂进行聚合；
(3)反应0.9h后，加入30g甲基丙烯酸、30g肝磷脂化丙烯酸、30g丙烯酸二羟基苯甲酸酯以及余量0.9g过硫酸铵的引发剂，继续聚合反应4h；
(4)降低温度至室温后，加入pH调节剂乙醇胺至pH＝7后，过滤得到乳液。
对比例2
除了不使用肝磷脂化丙烯酸之外，其余同实施例2。
经检测，实施例2制备的涂层，对纸张、不锈钢、聚氨酯薄膜的附着力均为5B；蛋白吸附量为2.5mg/g；抗血液凝固指数为70.2％；红细胞溶血率为5.1％。
对比例2的涂层，对纸张、不锈钢、聚氨酯薄膜的附着力均为3B；蛋白吸附量为3.2mg/g；抗血液凝固指数为36.8％；红细胞溶血率为5.5％。
对比可发现，实施例2中的涂层显著降低了材料表面对蛋白的吸收，血液发生凝固的风险以及红细胞溶血率，表现出了优异的血液相容性。
实施例3
血液相容性涂层用丙烯酸乳液，合成过程中要到的原料主要有：
肝磷脂化丙烯酸单体的制备：
1)在温水浴中将15g肝磷脂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，之后加入0.23g二环己基碳二亚胺和0.6g N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，随即加入10g乙二胺，室温反应5.5小时后，加入适量水，过滤得到白色沉淀即为乙二胺修饰的肝磷脂。
2)将步骤1)所得到的乙二胺修饰的肝磷脂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解备用。取75g丙烯酸溶解到N,N-二甲基甲酰胺中，并加入1.13g二环己基碳二亚胺和3g N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，随后将该混合溶液滴加到乙二胺修饰的肝磷脂溶液中，反应2.5小时，随即使用冰冻***进行沉淀，收集得到的白色沉淀，并干燥。
丙烯酸二羟基苯甲酸酯的制备方法：
a)将30g丙烯酸单体溶解到98％的浓硫酸中，之后加入70g 3,4,5-三羟基苯甲酸，控制反应温度75℃，反应2.5h。
2)将反应液升温到100℃，之后收集馏分，并将其分散到饱和碳酸氢钠水溶液中，以除去未反应的丙烯酸单体和3,4,5-三羟基苯甲酸，将所得产物干燥得到丙烯酸二羟基苯甲酸酯。
丙烯酸乳液的制备方法：
(1)将150g丙烯酸甲酯、200g丙烯酸正辛酯，300g水和20g十二烷基磺酸钠乳化剂混合后加入到预乳化釜中，然后强力搅拌，形成预乳化液；
(2)将余量160g水、余量30g十二烷基磺酸钠乳化剂加入到反应釜中，开始加热搅拌，温度控制在65℃，温度稳定后，开始滴加步骤(1)中制备的预乳化液和部分3.5g过硫酸铵引发剂进行聚合；
(3)反应1h后，加入60g甲基丙烯酸、30g肝磷脂化丙烯酸、50g丙烯酸二羟基苯甲酸酯以及余量的1.4g过硫酸铵引发剂，继续聚合反应5h；
(4)降低温度至室温后，加入pH调节剂氢氧化钠至pH＝7后，过滤得到乳液。
对比例3
除了不使用丙烯酸二羟基苯甲酸酯之外，其余同实施例3。
经检测，实施例3制备的涂层，对纸张、不锈钢、聚氨酯薄膜的附着力均为5B；蛋白吸附量为1.8mg/g；抗血液凝固指数为67.3％；红细胞溶血率为3.9％。
对比例3的涂层，对纸张、不锈钢、聚氨酯薄膜的附着力均为3B；蛋白吸附量为7.8mg/g；抗血液凝固指数为68.2％；红细胞溶血率为8.5％。
对比可发现，实施例3中的涂层显著降低了材料表面对蛋白的吸收，血液发生凝固的风险以及红细胞溶血率，表现出了优异的血液相容性。
Claims (10)
1.一种血液相容性涂层用丙烯酸乳液，包括以下原料制备：
所述丙烯酸酯类单体为下列物质中的一种或多种：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯酸环已酯的一种或多种；
所述功能酸单体包括丙烯酸和甲基丙烯酸中至少一种；
所述功能化丙烯酸单体包括肝磷脂化丙烯酸和丙烯酸二羟基苯甲酸酯两者的混合物，单体质量比为1：1～2。
2.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，包括以下原料制备：
3.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述丙烯酸酯类单体包括丙烯酸甲酯和丙烯酸正辛酯，单体质量比例为1：1～2。
4.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述肝磷脂化丙烯酸，包括以下原料制备：
肝磷脂10-20wt％；
丙烯酸55-75wt％；
乙二胺10-25wt％。
5.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述肝磷脂化丙烯酸，包括以下原料制备：
肝磷脂12-18wt％；
丙烯酸65-70wt％；
乙二胺15-20wt％。
6.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述的肝磷脂化丙烯酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)向肝磷脂的DMF溶液中，加入1-2wt％二环己基碳二亚胺和3-5wt％N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，然后加入乙二胺，室温反应5-6小时后，加入水，过滤得到乙二胺修饰的肝磷脂；
(2)向丙烯酸的DMF溶液中，加入1-2wt％二环己基碳二亚胺和3-5wt％N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，然后将该混合溶液滴加到乙二胺修饰的肝磷脂的DMF溶液中，反应2-3小时，使用冰冻***进行沉淀，分离、干燥。
7.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述丙烯酸二羟基苯甲酸酯，包括以下原料制备：
3,4,5-三羟基苯甲酸65-80wt％；
丙烯酸20-35wt％。
8.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述丙烯酸二羟基苯甲酸酯，包括以下原料制备：
3,4,5-三羟基苯甲酸67-78wt％；
丙烯酸22-33wt％。
9.根据权利要求1所述的丙烯酸乳液，其特征在于，所述的丙烯酸二羟基苯甲酸酯的制备方法，包括以下步骤：
(a)将丙烯酸溶解到浓硫酸中，加入3,4,5-三羟基苯甲酸，控制反应温度70-80℃，反应2-3h；
(b)将反应液升温到90-100℃，之后收集馏分，并将其分散到饱和碳酸氢钠水溶液中，以除去未反应的丙烯酸和3,4,5-三羟基苯甲酸，将所得产物干燥得到丙烯酸二羟基苯甲酸酯。
10.权利要求1所述的丙烯酸乳液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙烯酸酯类单体、部分水和部分乳化剂混合后加入到预乳化釜中，然后强力搅拌，形成预乳化液；
(2)将余量水、余量乳化剂加入到反应釜中，开始加热搅拌，温度控制在60-70℃，温度稳定后，开始滴加步骤(1)中制备的预乳化液和部分引发剂进行聚合；
(3)反应0.8-1h后，加入功能酸单体和功能化丙烯酸单体，以及余量的引发剂，继续聚合反应3-5h；
(4)降低温度至室温后，加入pH调节剂至pH＝7后，过滤得到乳液。
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