CN115137879A - 一种抗凝血促血管修复的血液接触材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗凝血促血管修复的血液接触材料及其制备方法，包括以下步骤：将多酚与金属离子氧化聚合制备成多酚纳米颗粒涂层；将多酚纳米颗粒涂层材料浸入由雷帕霉素/水/DMSO配制的混合溶液中进行药物装载，再取出用水清洗多次，得到雷帕霉素装载的多酚‑金属离子修饰材料；将修饰材料浸入由比伐卢定溶液和光敏剂配制的混合溶液中进行接枝反应，再取出用水清洗多次，得到血液接触材料。该制备方法能显著提高材料的生物相容性，从而降低不良反应的发生率；本发明制备的血液接触材料具有很好的抗凝、抗平滑肌增生、促进内皮修复等功能和生物相容性。

Description

一种抗凝血促血管修复的血液接触材料及其制备方法
技术领域
本发明属于血液接触材料技术领域，具体涉及到一种抗凝血促血管修复的血液接触材料及其制备方法。
背景技术
心血管疾病(CVD)已成为威胁人类健康的头号杀手，基于微创植介入的心血管球囊、药物洗脱支架、人工小血管、心脏封堵器、心脏瓣膜等心血管器械是目前治疗心血管疾病的主要策略。由于心血管植入器械往往面临着血栓风险、内膜增生、持续炎症反应及内皮修复困难等复杂的工作环境，因此对抗凝血促血管修复的血液接触材料的生物相容性提出了严苛要求。药物洗脱支架通过局部缓释抗增生药物可以有效抑制内膜的过度增生，然而其引起了严重的晚期血栓，其引起支架内再狭窄的主要因素。天然的血管内皮层拥有抗凝血、调节炎症浸润、维持内皮及平滑肌细胞功能稳态等功能，其主要通过分泌的多种功能因子以及各类细胞外基质成分协同作用，因此模仿内皮细胞功能对抗凝血促血管修复的血液接触材料进行表面修饰，构建仿生内皮细胞功能载药涂层，有利于提升血液接触材料的生物相容性，避免植入后各类不良副作用，从而获得更好的治疗效果。
目前已经报道了在血液接触材料表面固定单一仿生内皮细胞抗凝血成分——比伐卢定多肽(BVLD)进行表面改性，构建具有抗凝的仿内皮抗凝血促血管修复的血液接触材料。另外，一氧化氮(NO)是由内皮细胞释放的重要功能分子，它具有抗凝血、抗增生、促进内皮修复、维持血管微环境稳态等多种生物学功能。
但是固定有单一BVLD或催化释放NO的抗凝血促血管修复的血液接触材料仍面临着促进血管微环境修复有待进一步提高、体内植入不稳定导致体内炎症等问题。究其原因是由于抗凝血促血管修复的血液接触材料植入后的不良反应往往是通过多个路径发生的，抗凝血促血管修复的血液接触材料表面修饰BVLD多肽等单一抗凝因子或分泌NO等单一功能抑制其中某些路径，但不良反应仍可以通过其他路径发生，导致不良反应的发生率仍然比较高。因此，需要制备生物相容性更高，不良反应发生率的血液接触材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗凝血促血管修复的血液接触材料及其制备方法，可以显著提高材料的生物相容性，从而降低不良反应的发生率。制备出的血液接触材料具有很好的抗凝、调节炎症、抑制内膜过度增生、促进内皮修复等功能和生物相容性。
为达上述目的，本发明提供了一种抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将基材浸入反应液中，制得涂层并清洗后，制得多酚-金属离子修饰材料；
(2)将多酚-金属离子修饰材料浸入药物溶液中，水浴摇床反应后清洗材料，制得仿生载药涂层；
(3)将仿生载药涂层浸入混合溶液中进行可见光反应后清洗，制得抗凝血促血管修复的血液接触材料。
本发明中的基底材料，是表面清洗干净的基底材料表面，具体方法是将基底材料表面依次使用丙酮、无水乙醇、去离子水于室温条件下浸泡反应12-24小时后，超声清洗，得到清洗干净的基底材料。
本发明中，血液接触材料的制备方法是先对表面清洗干净的基底材料的表面修饰多酚金属涂层，再在修饰有多酚铜离子的基底材料的表面二次装载雷帕霉素。铜离子是一种具有血液中原位催化释放NO能力的生物分子，以提升材料生物相容性。雷帕霉素(Rapa)是一种可以抑制内膜果冻增生的药物。再利用可见光引发点击反应修饰比伐卢定多肽，比伐卢定多肽具有良好的抗凝血功能，防止血管内的血栓发生。两次修饰的分子示意图如图1所示，具体是首先采用仿生内皮细胞功能成分——多酚装载铜离子进行表面改性，得到多酚铜离子修饰材料；再利用多酚上的双键在伊红可见光引发体系下，通过形成巯基-烯烃的方式，与多酚修饰材料表面进行共价结合，从而固定在多酚涂层之上，实现对基底材料表面的二次修饰，该制备方法简单、经济，整个过程不需要精密仪器。由于多酚是富含羟基的分子，利用本发明提供的制备方法可以使铜离子都与酚羟基产生有机-金属配位作用，可以防止铜离子在催化释放NO时溶脱于血液中，从而提高固定的铜离子在血液流体中的稳定性。
通过功能因子NO、抗凝多肽成分BVLD以及抗增生药物Rapa协同作用，不但可以弥补单一固定抗增生药物的抗凝血性不足、体内延迟内皮愈合的缺陷，还可以同时通过NO与BVLD两条途径，协同提升血液接触材料的抗凝血、抗增生、促进内膜修复的能力，显著提高材料的生物相容性。在材料表面修饰多种仿生内皮细胞功能分子，能从多个路径协力抑制血液接触材料植入后不良事件的发生，解决固定单一生物分子修饰后所遗留的缺陷，从而得到功能更加完善。
进一步地，反应液为多酚溶液、氯化铜、过硫酸铵盐和水混合制备而成，反应液中，多酚溶液的浓度为2-10mmol/L，氯化铜的浓度为1-10mmol/L，过硫酸铵的浓度为2-8mmol/L。
进一步地，药物溶液为雷帕霉素的DMSO溶液人与水按照体积比为1:1混合后配制的混合溶液，混合溶液中雷帕霉素的浓度为1-10mmol/L。
进一步地，水浴的温度为25-37℃，水浴的时间为2-48h。
进一步地，基底为金属基生物材料、陶瓷基生物材料、高分子基生物材料或杂化材料。
进一步地，金属基生物材料包括钴基合金、钛及其合金、金/镁及其合金中的一种。
进一步地，高分子基生物材料包括天然生物材料或人工合成高分子材料，天然生物材料包括胶原、明胶、丝素蛋白、纤维素、壳聚糖、海藻酸或透明质酸，人工合成高分子材料包括PET、PTFE、PU、POM、硅橡胶、PLA和PLGA、PTMC或PCL。
进一步地，混合溶液由比伐卢定多肽与水溶伊红混合制得，其中比伐卢定多肽的浓度为1-10mmol/L，水溶伊红的浓度为0.01-0.2mmol/L。
进一步地，可见光反应的反应时间为1-20min，
进一步地，采用抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法制备得到的抗凝血促血管修复的血液接触材料。
本发明中制备的血液接触材料，是一种具有“Rapa缓释+BVLD固定+NO催化释放”复合功能的仿生内皮的缓释药物血液接触材料。相对于固定单一药物或单一NO释放的材料而言，“Rapa缓释+BVLD固定+NO催化释放”复合功能材料具有更佳的抗凝、抗平滑肌增生、促进内皮修复和生物相容性，该血液接触材料可作为心血管植入器械(如支架、人工血管等)植入心血管中，具有重要的实用价值。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的制备方法可以显著提高材料的生物相容性，从而降低不良反应的发生率；
2、本发明制备的血液接触材料，具有良好的抗凝、抗平滑肌增生、促进内皮修复等功能和生物相容性。
附图说明
图1为本发明提供的血液接触材料的制备方法的示意图；
图2为本发明实施例和对比例的血液接触材料在抗血栓形成SEM结果；
图3为本发明实施例和对比例的血液接触材料在抗血栓形成血栓重量；
图4为本发明实施例和对比例的血液接触材料在内皮细胞粘附24h荧光照片；
图5为本发明实施例和对比例的血液接触材料在内皮细胞静态培养24h后的内皮细胞数量统计图；
图6为本发明实施例和对比例的血液接触材料在平滑肌细胞粘附24h荧光照片；
图7为本发明实施例和对比例的血液接触材料在平滑肌细胞静态培养24h后的细胞活性统计图；
图8为本发明实施例和对比例的血液接触材料在新西兰大白兔腹主动脉植入4周后的主动脉切片照片；
图9为本发明实施例和对比例的血液接触材料在新西兰大白兔腹主动脉植入4周后的组织增生率统计图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制多酚金属盐离子氧化溶剂：将多酚类物质、金属盐、氧化剂和水混匀配制成反应液。一般是先按以2-10mmol/L的浓度配制一定量的多酚溶液，再加入一定量的金属盐1-10mmol/L，摇晃混匀配制成预反应液体，所得反应液在加入基底材料前加入氧化剂充分搅拌，并立即用于实验。
(2)装载疏水药物：将多酚金属纳米涂层的基底材料浸入由抗增生药物1-10mmol/L配制的混合溶液中进行药物反应，药物装载反应一般是在25-37℃下进行反应2-48小时，再取出用水清洗多次，得到药物装载材料。
(3)接枝活性多肽：将药物装载的基底材料浸入由抗凝血的比伐卢定多肽及光敏剂水溶伊红混合溶液，可见光引发条件下反应2-20min。比伐卢定浓度为1-20mmol/L，伊红浓度为0.01-0.2mmol/L。
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供了一种抗凝血促血管修复的血液接触材料，采用Rapa+Cu+BVLD修饰而成，具体包括以下步骤：
(1)先按以10mmol/L的浓度配制一定量的EGCG溶液，再加入一定量的CuCl2，摇晃混匀配制成反应液，所得Cu2+的浓度为5mmol/L。
(2)按照反应溶液中的多酚与铜离子的摩尔比为2：1进行取料，在反应溶液中加入过硫酸铵，在37℃下基底材料浸入溶液反应30min得到多酚金属离子修饰涂层，再取出用去离子水清洗3次。
(3)配制浓度为1mmol/mL的Rapa的DMSO溶液，将多酚金属离子修饰涂层改性基底浸入药物溶液中25℃下水浴摇床反应24h，再取出用去离子水清洗3次，得到药物装载的涂层。
(4)配制浓度为1mmol/L的BVLD多肽及0.1mmol/L伊红溶液的反应液体，将步骤(3)的药物装载的涂层基底浸入反应液体中，于可见光25℃条件下引发10min，再取出用去离子水清洗3次，得到血液接触材料。
实施例2
本实施例提供了一种抗凝血促血管修复的血液接触材料，采用Rapa+Cu+BVLD修饰而成，具体包括以下步骤：
(1)先按以3mmol/L的浓度配制一定量的EGCG溶液，再加入一定量的CuCl2，摇晃混匀配制成反应液，所得Cu2+的浓度为1mmol/L。
(2)按照反应溶液中的多酚与铜离子的摩尔比为3：1进行取料，在反应溶液中加入过硫酸铵，在25℃下基底材料浸入溶液反应45min得到多酚金属离子修饰涂层，再取出用去离子水清洗3次。
(3)配制浓度为2mmol/mL的Rapa/DMSO溶液，将多酚金属离子涂层改性基底浸入药物溶液中30℃下水浴摇床反应10h，再取出用去离子水清洗3次，得到药物装载的涂层。
(4)配制浓度为2mmol/L的BVLD多肽及0.05mmol/L伊红溶液的反应液体，将基底浸入反应液体中，于可见光37℃条件下引发5min，再取出用去离子水清洗3次，得到血液接触材料。
实施例3
本实施例提供了一种抗凝血促血管修复的血液接触材料，采用Rapa+Cu+BVLD修饰而成，具体包括以下步骤：
(1)先按以20mmol/L的浓度配制一定量的EGCG溶液，再加入一定量的CuCl2，摇晃混匀配制成反应液，所得Cu2+的浓度为8mmol/L。
(2)按照反应溶液中的多酚与铜离子的摩尔比为5：2进行取料，在反应溶液中加入过硫酸铵，在28℃下基底材料浸入溶液反应40min得到多酚金属离子修饰涂层，再取出用去离子水清洗3次。
(3)配制浓度为3mmol/mL的Rapa/DMSO溶液，将多酚金属离子涂层改性基底浸入药物溶液中35℃下水浴摇床反应15h，再取出用去离子水清洗3次，得到药物装载的涂层。
(4)配制浓度为5mmol/L的BVLD多肽及0.2mmol/L伊红溶液的反应液体，将基底浸入反应液体中，可见光28℃条件下引发20min，再取出用去离子水清洗3次，得到血液接触材料。
对比例1
本对比例提供了一种血液接触材料，由多酚金属离子修饰而成，包括以下步骤：
(1)先按EGCG的浓度为50mmol/L，CuCl2的浓度为6mmol/L，过硫酸铵的浓度为2mmol/L配制反应溶液。
(2)将316L不锈钢基底材料浸入步骤(1)的反应溶液中在37℃下进行反应24小时，再取出用去离子水清洗3次，得到血液接触材料。
对比例2
本对比例提供了一种血液接触材料，由Rapa+Cu修饰而成，包括以下步骤：
(1)取聚合物PLA基底材料使用无水乙醇超声清洗2h，再使用去离子水超声清洗2h，先按EGCG的浓度为20mmol/L，CuCl2的浓度为1mmol/L，过硫酸铵的浓度为3mmol/L配制反应溶液。PLA基底材料浸入溶液中25℃下进行反应10h，再取出用去离子水清洗3次，得到多酚金属离子涂层。
(2)按以50mmol/L的浓度配制一定量的Rapa/DMSO溶液，再加入一定量的去离子水，摇晃混匀配制成Rapa，所得Rapa的浓度为25mmol/L。将清洗干净的材料浸入Rapa溶液中反应30h，得到雷帕霉素修饰的血液接触材料。
对比例3
本对比例提供了一种血液接触材料，由Cu+BVLD修饰而成，包括以下步骤：
(1)取聚合物PLA基底材料使用无水乙醇超声清洗2h，再使用去离子水超声清洗2h，先按EGCG的浓度为40mmol/L，CuCl2的浓度为1mmol/L，过硫酸铵的浓度为2mmol/L配制反应溶液。PLA基底材料浸入溶液中35℃下进行反应20h，，再取出用去离子水清洗3次，得到多酚金属离子涂层。
(2)按以5mmol/L的浓度配制一定量的BVLD溶液，再加入一定量的伊红，摇晃混匀配制成混合溶液，所得反应液中BVLD的浓度为5mmol/L，伊红的浓度为2mmol/L。
(3)将多酚金属离子涂层的基底材料浸入混合溶液中在37℃下进行点击化学接枝反应10小时，再取出用去离子水清洗3次，得到血液接触材料。
试验例
将实施例1-3以及对比例1-3制备的血液接触材料进行性能检测，将对比例1的血液接触材料标记为a(EGCG-Cu)，对比例2的血液接触材料标记为b(EGCG-Cu@Rapa)，对比例3的血液接触材料标记为c(EGCG-Cu@BVLD)，实施例1的血液接触材料标记为d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)，实施例2的血液接触材料标记为e(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)，实施例3的血液接触材料标记为f(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)。
包括以下步骤：
(1)抗血栓形成实验
将血液接触材料a(EGCG-Cu)、b(EGCG-Cu@Rapa)、c(EGCG-Cu@BVLD)、d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)分别置于新西兰大白兔半体抗血栓形成的导管腔中90min后，获得不同血液接触材料的SEM照片，以及血栓重量、管腔封堵率等统计，结果分别如图2和图3所示。
由图2和图3可看出，相对于a(EGCG-Cu)、b(EGCG-Cu@Rapa)和c(EGCG-Cu@BVLD)的血栓形成都有所下降，但由于d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)有两个通路途径共同作用，其血小板粘附量和激活程度都十分有效的被抑制。因此，d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)抗凝血性显著优于固定功能分子的a(EGCG-Cu)、b(EGCG-Cu@Rapa)和c(EGCG-Cu@BVLD)。
(2)内皮/平滑肌细胞静态培养24h
分别将血液接触材料a(EGCG-Cu)、b(EGCG-Cu@Rapa)、c(EGCG-Cu@BVLD)、d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)在加入供体(Donor)的条件下，置于内皮细胞进行静态培养24h后，获得不同血液接触材料的荧光照片，以及内皮细胞数量统计，结果分别如图4、图5所示。
分别将血液接触材料a(EGCG-Cu)、b(EGCG-Cu@Rapa)、c(EGCG-Cu@BVLD)、d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)在加入供体(Donor)的条件下，置于平滑肌细胞进行静态培养24h后，获得不同血液接触材料的荧光照片，以及内皮细胞数量统计，结果分别如图6、图7所示。
如图4-图7所示，相对于a(EGCG-Cu)、b(EGCG-Cu@Rapa)、c(EGCG-Cu@BVLD)，d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)具有选择性促进内皮细胞抑制平滑肌细胞过度增殖的效果，这是由于Rapa缓释和Cu催化释放NO各自都可以促进内皮细胞的粘附和功能表达抑制平滑肌细胞的过度增殖，两个通路途径共同作用产生“强强结合”的效果。
(3)新西兰大白兔腹主动脉植入4周
分别将血液接触材料d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)和对照组PLA植入新西兰大白兔腹主动脉4周后，获得新西兰大白兔腹主动脉切片照片和组织增生率统计，结果分别如图8和图9所示。
图8中所示，所有血液接触材料都完全被血管组织覆盖，d(EGCG-Cu@Rapa/BVLD)上覆盖的血管组织厚度要低于PLA，未发现炎性细胞聚集，而且α-SMA表达完整度更高，形成了结构更加稳定、内皮细胞覆盖更加完整的内膜修复层。
虽然对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将基材浸入反应液中，制得涂层并清洗后，制得多酚-金属离子修饰材料；
(2)将多酚-金属离子修饰材料浸入药物溶液中，水浴摇床反应后清洗材料，制得仿生载药涂层；
(3)将仿生载药涂层浸入混合溶液中进行可见光反应后清洗，制得抗凝血促血管修复的血液接触材料。
2.如权利要求1所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述反应液为多酚溶液、氯化铜、过硫酸铵盐和水混合制备而成，所述反应液中，多酚溶液的浓度为2-10mmol/L，氯化铜的浓度为1-10mmol/L，过硫酸铵的浓度为2-8mmol/L。
3.如权利要求1所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述药物溶液为雷帕霉素的DMSO溶液人与水按照体积比为1:1混合后配制的混合溶液，所述混合溶液中雷帕霉素的浓度为1-10mmol/L。
4.如权利要求1所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述水浴的温度为25-37℃，所述水浴的时间为2-48h。
5.如权利要求1所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述基底为金属基生物材料、陶瓷基生物材料、高分子基生物材料或杂化材料。
6.如权利要求5所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述金属基生物材料包括钴基合金、钛及其合金、金/镁及其合金中的一种。
7.如权利要求5所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述高分子基生物材料包括天然生物材料或人工合成高分子材料，所述天然生物材料包括胶原、明胶、丝素蛋白、纤维素、壳聚糖、海藻酸或透明质酸，所述人工合成高分子材料包括PET、PTFE、PU、POM、硅橡胶、PLA和PLGA、PTMC或PCL。
8.如权利要求1所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述混合溶液由比伐卢定多肽与水溶伊红混合制得，其中所述比伐卢定多肽的浓度为1-10mmol/L，水溶伊红的浓度为0.01-0.2mmol/L。
9.如权利要求1所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法，其特征在于，所述可见光反应的反应时间为1-20min。
10.采用权利要求1-9任一项所述的抗凝血促血管修复的血液接触材料的制备方法制备得到的抗凝血促血管修复的血液接触材料。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116603117A (zh) * 2023-07-13 2023-08-18 四川大学华西医院 一种具有药物释放性能的超疏水药物结构涂层及其制法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008061431A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-29 Lepu Medical Technology (Beijing) Co., Ltd. Stent à plusieurs couches de médicaments
CN104208760A (zh) * 2014-08-12 2014-12-17 西南交通大学 一种铜离子介导的具有原位催化no释放功能的抗凝血涂层制备方法
CN108578772A (zh) * 2018-05-23 2018-09-28 西南交通大学 一种用于提升生物相容性的血液接触材料制备方法及血液接触材料
CN108686267A (zh) * 2018-07-05 2018-10-23 四川大学 一种兼具抗凝血、抗炎、抗增生功能的涂层及其制备方法
CN108721704A (zh) * 2018-07-05 2018-11-02 四川大学 一种兼具抗钙化与抗增生双功能的长效缓释心血管涂层材料及其制备方法
CN108785748A (zh) * 2018-07-05 2018-11-13 四川大学 一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法
RU2702239C1 (ru) * 2019-06-25 2019-10-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (НИИ КПССЗ) Технология изготовления функционально активных биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра с лекарственным покрытием

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008061431A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-29 Lepu Medical Technology (Beijing) Co., Ltd. Stent à plusieurs couches de médicaments
CN104208760A (zh) * 2014-08-12 2014-12-17 西南交通大学 一种铜离子介导的具有原位催化no释放功能的抗凝血涂层制备方法
CN108578772A (zh) * 2018-05-23 2018-09-28 西南交通大学 一种用于提升生物相容性的血液接触材料制备方法及血液接触材料
CN108686267A (zh) * 2018-07-05 2018-10-23 四川大学 一种兼具抗凝血、抗炎、抗增生功能的涂层及其制备方法
CN108721704A (zh) * 2018-07-05 2018-11-02 四川大学 一种兼具抗钙化与抗增生双功能的长效缓释心血管涂层材料及其制备方法
CN108785748A (zh) * 2018-07-05 2018-11-13 四川大学 一种具有超亲水性能的多功能心血管涂层材料及其制备方法
RU2702239C1 (ru) * 2019-06-25 2019-10-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (НИИ КПССЗ) Технология изготовления функционально активных биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра с лекарственным покрытием

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116603117A (zh) * 2023-07-13 2023-08-18 四川大学华西医院 一种具有药物释放性能的超疏水药物结构涂层及其制法
CN116603117B (zh) * 2023-07-13 2023-10-13 四川大学华西医院 一种具有药物释放性能的超疏水药物结构涂层及其制法

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