CN108779102A - 用于治疗癌症及相关疾病和病况的氘代化合物及其组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对于治疗癌症或其相关疾病或病症有用的新型化合物，和其药物组合物及制备方法和用途。

Description

用于治疗癌症及相关疾病和病况的氘代化合物及其组合物和 方法
优先权要求和相关专利申请
本申请要求于2015年12月27日提交的美国临时申请序列号62/271,275和于2016年5月2日提交的序列号62/330,810的优先权的权益，其各自的全部内容通过参考以其整体引入本文。
技术领域
本发明通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本发明提供包括在关键位置具有一个以上的氘取代的N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的新型化合物，其为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)并且可用于治疗例如非小细胞肺癌(NSCLC)等各种形式的癌症、或相关疾病和病况；以及其药物组合物及制备方法和用途。
背景技术
癌症是涉及不受控制地***并且有能力浸润和破坏正常身体组织的异常细胞的发育的一组疾病。其在美国是死亡的第二主要原因。癌症的常见类型包括肺癌、***癌、乳腺癌、结直肠癌和***。虽然用于癌症患者的治疗选择在过去的几十年中已经稳定地增加，其包括手术、化学治疗、放射治疗、激素治疗、靶向治疗和姑息治疗，但癌症仍然是最大的健康威胁并且造成所有人类死亡的约15％。
肺癌是第二最常见的癌症，占所有新的癌症病例的约13％并且占所有癌症的死亡数的约27％。NSCLC是肺癌的最常见的类型。约85％-90％的肺癌是非小细胞肺癌，其在组织学上分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌的亚型(sub-types)。
用于NSCLC的治疗选择是有限的并且经常伴随不期望的副作用。NSCLC仍然是最难以有效地治疗的癌症之一。EGFR突变在亚洲患者中在约30％至40％的NSCLC中发生并且在西方患者中在约15％的NSCLC中发生。例如吉非替尼和埃罗替尼等第一代EGFR-TKI代表用于EGFR突变型患者的一线、二线和维持设定(setting)的最佳治疗选择。然而，实际上所有患者均产生获得性耐药并且尽管有初始的获益，但由于耐药的发展导致进展。造成获得性耐药的分子机制为通过间质-上皮转化(MET)扩增的下游信号的上调和T790M EGFR看门突变(gatekeeper mutation)的出现。EGFR T790M突变在约60％的病例中造成耐药。
存在对创新的癌症治疗剂和治疗方法的迫切的和增长的需求，所述创新的癌症治疗剂和治疗方法可以克服获得性耐药、特别是由于EGFR T790M突变导致的耐药，导致改善的临床效果以及减少的副作用。
发明内容
本发明提供可以用于治疗癌症(例如，NSCLC)的新型化学实体。这些化合物是生物化学上有效的并且有生理活性，以及具有在N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺之上的改善的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。本文公开的化合物为该化合物的氘取代形式(versions)，其中一个以上的氢原子在分子的关键位置被氘取代。这样的关键的氘取代导致对所选化合物的药物代谢动力学、治疗学和毒理学特性的积极的影响。
本文公开的化合物为不可逆EGFR-TKI。根据特定目的选择取代位置以影响分子的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。所得化合物具有预定的氘取代并且在癌症(例如，NSCLC)的治疗中在安全性、疗效和耐受性方面显示更期望的特性。
一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
另一方面，本发明通常涉及药物组合物，其包括对于治疗包括人的哺乳动物中的癌症(例如，肺癌，NSCLC)或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
又一方面，本发明通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位剂型。单位剂型适合于向患有癌症(例如，肺癌，NSCLC)或相关疾病和病况的受试者给药。
又一方面，本发明通常涉及用于治疗癌症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
在某些实施方案中，癌症为肺癌。在某些优选的实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在某些优选的实施方案中，癌症为具有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌。
在某些优选的实施方案中，治疗的方法包括向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种以上的其它抗癌剂的组合：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
附图说明
图1示出化合物9a的示例性MS谱图。
图2示出化合物9a的示例性1H NMR谱图。
图3示出化合物9b的示例性MS谱图。
图4示出化合物9b的示例性1H NMR谱图。
图5示出化合物9c的示例性MS谱图。
图6示出化合物9d的示例性MS谱图。
图7示出化合物9d的示例性1H NMR谱图。
图8示出剩余的化合物的百分比对温育时间(奥斯替尼对D16-奥斯替尼)的示例性结果。
图9示出剩余的化合物百分比对温育时间(奥斯替尼对D19-奥斯替尼)的示例性结果。
图10示出脱甲基化代谢产物(M1)(奥斯替尼和D16-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。
图11示出脱甲基化代谢产物(M1)(奥斯替尼和D19-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。
图12示出代谢产物(M2)(奥斯替尼和D16-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。
图13示出代谢产物(M2)(奥斯替尼和D19-奥斯替尼)的形成的比较的示例性数据。
图14示出对A431人鳞状癌的细胞增殖的效果的示例性数据。
图15示出对HepG2肝癌细胞的细胞增殖的效果的示例性数据。
图16示出在吲哚部分具有脱甲基化的代谢产物(M1)浓度(奥斯替尼和D3-奥斯替尼)的示例性数据。
图17示出标准化的母体消失(normalized Parent Disappearance)(奥斯替尼和D3-奥斯替尼)的示例性数据。
图18示出标准化的母体消失(奥斯替尼和D6-奥斯替尼)的示例性数据。
图19示出标准化的母体消失(奥斯替尼和D19-奥斯替尼)的示例性数据。
具体实施方式
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性记载于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006中。
如本文使用的，公开的化合物的“给药”涵盖了如本文所讨论的使用任何适宜的制剂或给药途径将如本文所述的化合物，或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送至受试者。
如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期的应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，包括但不限于疾病治疗，如以下所示。在一些实施方案中，所述量是对可检测的杀死或抑制癌细胞的生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的水平、阶段、进展或严重性的其它量度有效的量。治疗有效量可以根据预期的应用或所治疗的受试者和疾病状况而变化，例如，期望的生物学终点、化合物的药物代谢动力学、所治疗的疾病、给药模式以及患者的体重和年龄，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞中将诱导例如细胞迁移的减少等特定的响应的剂量。具体剂量将取决于例如所选的具体化合物、受试者的种类和他们的年龄/现有的健康状况或健康状况的风险、所遵循的给药方案、疾病的严重性、是否与其它药剂组合给药、给药的时间、给药的组织和携带其的物理递送***而变化。
如本文使用的，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”疾病或病症是指在发生之前或之后减少、延迟或改善这样的病况的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的一种以上的效果或症状。治疗的目的在于获得有益的或期望的结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种以上的生理症状来实现治疗益处，从而在患者中观察到改善，尽管该患者仍然可患有潜在的病症。对于预防益处，可以将药物化合物和/或组合物给药至处于发展特定疾病的风险中的患者，或给药至报告疾病的一种以上的生理症状的患者，即使该疾病的诊断可能尚未作出。治疗可以是任何减少，并且可以是但不限于疾病或疾病的症状的完全消融。与等同的未处理对照相比，这样的减少或预防的程度为通过任何标准技术测量的至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
如本文使用的，术语“治疗效果”是指如本文所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。
如本文使用的，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的酯。这样的酯可以充当如本文定义的前药。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。可以与母体化合物的羟基或羧酸基团形成酯。
如本文使用的，术语“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式–C＝C(OR)的衍生物，其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式–C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
如本文使用的，公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一些实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激和过敏反应等，并且相当于合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细地描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸，氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、和戊酸盐等。在一些实施方案中，可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
所述盐可以在公开的化合物的分离和纯化期间原位制备，或单独制备，如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与适宜的碱或酸反应。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝等。其它药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文使用的，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应当理解的是，如本文使用的术语“化合物”涵盖了化合物和化合物的溶剂化物，以及其混合物。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是前药。如本文使用的，术语“前药(prodrug)”(或“前药(pro-drug)”)是指在体内转化以产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式的化合物。当给药至受试者时，前药可以是无活性的，但是例如通过水解(例如在血液中水解)在体内转化为活性化合物。在某些情况下，前药具有在母体化合物之上的改进的物理性质和/或递送性质。前药可以在给药至受试者时增加化合物的生物利用度(例如，通过允许在口服给药后增强血液的吸收)，或者其相对于母体化合物增强向感兴趣的生物区室(例如脑或淋巴***)的递送。示例性前药包括相对于母体化合物具有增强的水溶性或通过肠膜的主动运输的公开化合物的衍生物。
前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi,T.,等人，"Pro-drugs as Novel DeliverySystems"，A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，二者均以其全部内容通过参考引入本文。前药的示例性优点可包括但不限于其物理性质，例如相比于母体化合物在生理pH下的肠胃外给药的水溶性增加，或者其可以增强从消化道的吸收，或者其可以增强长期储存的药物稳定性。
如本文使用的，术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指涉及将目标药剂从一个器官或身体的一部分输送或运输至另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中采用的其它无毒的相容性物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
如本文使用的，术语“受试者”是指任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物和啮齿动物等，其将是特定治疗的接受者。通常，在指人受试者时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文使用的，“低剂量”是指比为了用于治疗任何人类疾病或病况的给定的给药途径而配制的特定化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％、或甚至95％)的剂量。例如，降低葡萄糖水平并且配制用于通过吸入给药的药剂的低剂量将不同于配制用于口服给药的相同药剂的低剂量。
如本文使用的，“高剂量”意指比用于治疗任何人类疾病或病况的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)的剂量。
本发明的化合物在其制备之后优选分离和纯化，以获得含有按重量计等于或大于95％的量的组合物(“基本上纯的”)，然后如本文所述使用或配制。在某些实施方案中，本发明的化合物纯度大于99％。
本文还涵盖本发明的化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。
本发明的详细说明
本发明提供可以用于治疗癌症(例如，NSCLC)的新型化学实体。这些化合物是生物化学上有效的并且有生理活性，以及具在以下示出的N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺以上的改善的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。
本文公开的化合物是以上化合物的氘取代形式，其中一个以上的氢原子在分子的关键位置被氘取代。这样的关键的氘取代导致对所选化合物的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质的积极的影响。本文公开的化合物是不可逆EGFR-TKI。根据特定目的选择取代位置以影响分子的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。所得化合物具有预定的氘取代并且在癌症(例如，NSCLC)的治疗中在安全性、疗效和耐受性方面显示更期望的特性。
已经报道了第一代可逆TKI(例如，埃罗替尼、吉非替尼和埃克替尼)在其肿瘤产生复发性体细胞激活突变(recurrent somatic activating mutations)(EGFRm+)的晚期NSCLC患者中最有效。具有EGFRm+肿瘤的患者通常显示对如下所示的第一代TKI良好的初始响应。然而，对治疗产生应答的大多数患者最终在约一年(～9至14个月)的治疗中获得疾病进展。在使用第一代TKI的情况下也已确定副作用，包括据报道由于抑制皮肤和胃肠器官中的野生型EGFR(wild-type EGFR)导致的皮疹和腹泻。(Pao等人,2010Nature ReviewsCancer 10：760-74；Maemondo等人,2010The New England Journal of Medicine 362：2380-8；Mitsudomi等人,2009The Lancet Oncology 11：121-8；Mok等人,2009The NewEngland Journal of Medicine 361：947-57；Rosell等人,2012The Lancet Oncology；13：239-46；Zhou等人,2011The Lancet Oncology 12：735-42；Burtness等人,2009JNCCNVol.7.Suppl 1,p.S5-21.quiz S2-4.)
EGFR中的第二突变(T790M)的获得是在疾病进展之后在>50％的患者中检测到的最常见的耐药机制。认为T790M突变通过对位阻和增加的ATP亲和力二者发挥效果来引起受体对由第一代EGFR TKI产生的抑制耐受。(Kobayashi等人,2005New England Journal ofMedicine 352：786-92；Pao等人,2005PLoS Medicine 2：e73；Sos等人,2010CancerResearch 70：868-74；Yun等人,2008Proceedings of the National Academy ofSciences USA.；105：2070-5.)
第二代不可逆EGFR TKI(例如，来那替尼、阿法替尼和达克替尼)在未治疗的EGFR突变型肺癌中是有效的。然而，它们未能有效地解决T790M介导的耐药。这部分地因为它们与野生型EGFR的非选择性抑制有关的剂量限制性毒性。(Li等人,2008Oncogene 27：4702-11；Engelman等人,2007Cancer Research 67：11924-32；Ramalingam等人,2012J ClinOncol 30：3337-44；Sequist等人,2013J Clin Oncol 31：3327-3334；Miller等人,2012TheLancet Oncology 13：528-38；Katakami等人,2013J Clin Oncol 31：3335-3341；Eskens等人,2008British Journal of Cancer 98：80-5.)
因此，针对获得性耐药的靶向疗法相当有限。存在对可以在对野生型EGFR的活性很小或无活性的情况下有效地靶向T790M肿瘤的EGFR TKI的显著的未满足的需求。
已经显示奥斯替尼对突变型EGFR有效；然而，奥斯替尼的脱甲基化代谢产物显示对野生型EGFR相似的亲和力。因此，在奥斯替尼的吲哚位置的脱甲基化产生毒性代谢产物，其具有对野生型EGFR较高的亲和力并且在治疗期间引起严重的副作用。对野生型EGFR的这样的高的亲和力引起严重的安全性问题并且显著地限制了在治疗癌症患者时奥斯替尼的总体有效性。此外，所述代谢产物还增加可以在人类治疗中导致高血糖症的IGF1R效力。
以下示出的另一化合物(AZ7550)据报道已经显示相似的突变型EGFR选择性，但是对野生型EGFR具有低的亲和力。
动力学同位素效应(KIE)是当反应物中的一个原子被其同位素的一种取代时化学反应的速率的变化。当与同位素标记的原子的键形成或断裂时，可以发现初级动力学同位素效应。当与反应物中的同位素取代的原子的键在反应的限速步骤中没有断裂或形成时，观察到次级动力学同位素效应。氘动力学同位素效应(DKIE)是在当1H被作为具有其质量的二倍的1H的稳定的且非放射性的同位素的氘(D或2H)替代的C-H键的情况下存在的动力学同位素效应。DKIE由使C-D键断裂相对于使C-1H键断裂所需的更大量的能量造成。
虽然在某些类别的药物中已经尝试将药物氘代以改善药物代谢动力学、药效动力学或毒性性质，但是在许多情况下，药物的作用机制仍然是不清楚的或氘代的效果是不可预测的。对于用于DKIE的研究的许多潜在候选的化合物，合成困难也会是具有挑战性的。因此，关键选择的氘替代不仅从合成的角度会是困难的，其也是生理上和生物化学上不可预测的。本发明的一个关键特征是旨在经由阻断将导致毒性代谢产物的形成的代谢过程而降低毒性的奥斯替尼的关键选择性氘代。如本文公开的，在吲哚位置的甲基的氘代显著地抑制脱甲基化的代谢途径并且最终改善分子的毒理学性质。
本发明的另一关键特征是旨在经由在乙烯基处的氘代以影响分子的结合和分布性质而影响分子的反应性的奥斯替尼的关键选择性氘代。
在不希望受理论束缚的情况下，本发明的化合物通过经由共价键形成而靶向ATP结合位点中的半胱氨酸-797残基而不可逆地结合至EGFR激酶。分子的丙烯酰胺部分用作与半胱氨酸亲核试剂反应的化学反应性迈克尔受体(Michael Acceptor)(MA)亲电子的“靶头(warhead)”。这些灭活剂的随后的1,4-共轭加成反应导致不可逆的共价加成物。研究已经表明形成共价键的反应性有助于EGFR-L858R/T790M的总体细胞抑制以及非共价可逆结合的能力。靶头部分的反应性的改善最终可以增加在人类治疗中的疗效。虽然显示具有EGFR的半胱氨酸亲核试剂的共价抑制剂的反应性对生物化学的和细胞效力二者是必需的，但是作为可能的药物耐药机制，这里已经确定特定半胱氨酸氧化。文献显示EGFR-Cys797氧化(-SH，未氧化的，-SO2H亚磺化的，-SSG，谷氨酸硫醇化的(glutathiolated))可以深切地影响抑制剂亲和力。认为其为引起药物耐药的机制。Schwaitz等人,2014 PNAS 111：173-178；Ward等人,2013 J.Med.Chem.56,7025-7048；Engel等人,2015 ACS Med.Chem.Lett.7：2-5；Krishnan等人,2014J.Am.Chem.Soc.136,12624-12630。因此，增强靶头的反应性和减小位阻可以在某种程度上克服药物耐药。
基于以上原因和其它考虑，在增强或维持化合物的非共价结合能力的同时优化靶头的反应性是改善疗效和降低毒性的途径。
共同地，这两个特征协同地导致在公开的化合物的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质方面的总体改善。
与奥斯替尼相比，本文公开的化合物是EGFR敏感和T790M耐药突变二者的有效的、选择性的且不可逆(共价)的抑制剂，对野生型EGFR具有小得多的活性。相对于野生型EGFR，本发明的化合物更有效地抑制突变型EGFR的磷酸化。由于对野生型EGFR的高的选择性和大幅降低的活性，本发明的化合物还更好地耐受并且引起较少的副作用。此外，本发明的化合物具有较好的药理学性质，例如溶解性、渗透性、较低的血浆结合率和/或肿瘤渗入。
除了用作三线治疗以外，本发明的化合物还可以用于通过靶向在肿瘤的一部分中共存的敏感的和T790M肿瘤细胞群二者来治疗EGFRm+、未接受过TKI的患者。该途径可以导致延迟的疾病进展和改善的存活率。
一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
在(I)的某些实施方案中，各R9为D并且化合物具有以下结构：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D。
在(I)的某些实施方案中，R6、R7和R8各自为D并且化合物具有以下结构：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R9各自独立地选自H和D。
在(I)的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为D并且化合物具有以下结构：
其中R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D。
在(I-A)的某些实施方案中，R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和D。
在(II-A)的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为H。
在(I-A)的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
在(Π-Β)的某些实施方案中，R6、R7和R8各自为H。
在(I-B)的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
在(II-C)的某些实施方案中，各R9为H.
在(II-C)的某些实施方案中，各R9为D，具有以下结构式：
在(I-A)的某些实施方案中，R1和R2各自为D且R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
其中其它R如以上首先定义。
式(III-A)的实例
在(I-A)的某些实施方案中，各R1为D，各R2为H，且R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
其中其它R如以上首先定义。
式(III-B)的实例
在(1-A)的某些实施方案中，各R1为H，各R2为D，并且R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
其中其它R如以上首先定义。
式(III-C)的实例
在(I-A)的某些实施方案中，R1和R2各自为H，并且R6、R7和R8各自为D，R3、R4和R5中的至少一个为D，具有以下结构式：
其中其它R如以上首先定义。
式(III-D)的实例
可以采用任何适宜的盐。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物为甲磺酸盐的形式。
另一方面，本发明通常涉及包括对于治疗包括人在内的哺乳动物中的癌症(例如，肺癌，NSCLC)或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
又一方面，本发明通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位剂型。单位剂量适合于向患有癌症(例如，肺癌，NSCLC)或相关疾病和病况的受试者施用。
又一方面，本发明通常涉及用于治疗癌症或疾病或病症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
在某些实施方案中，癌症为肺癌。在某些优选的实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在某些优选的实施方案中，癌症为具有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物作为最后一线癌症治疗剂给药。在某些实施方案中，药物组合物作为二线癌症治疗剂给药。在某些实施方案中，药物组合物作为一线癌症治疗剂给药。
在本方法的某些实施方案中，将药物组合物给药至为具有EGFRm+和EGFR T790M突变的NSCLC患者的受试者。在某些实施方案中，受试者已经使用一种以上的第一代可逆TKI预先治疗。在某些实施方案中，受试者已经使用一种以上的第二代不可逆TKI预先治疗。在某些实施方案中，受试者已经使用一种以上的第一代TKI和一种以上的第二代不可逆TKI二者预先治疗。
在某些实施方案中，可以从使用本文公开的化合物、药物组合物、单位剂型和治疗方法的治疗获益的疾病和病况包括可以通过EGFR-TKI解决的任何疾病和病症。
在某些优选的实施方案中，治疗的方法包括向有需要的受试者给药包括下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种以上的其它抗癌剂的组合：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
在某些优选的实施方案中，一种以上的其它抗癌剂选自甲氨蝶呤、马来酸阿法替尼、艾乐替尼、培美曲塞二钠、贝伐单抗、卡铂、色瑞替尼、克唑替尼、雷莫芦单抗、多西他赛、盐酸埃罗替尼、甲氨蝶呤、吉非替尼、盐酸吉西他滨、派姆单抗、盐酸氮芥、酒石酸长春瑞滨、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、紫杉醇和盐酸埃罗替尼。
可以采用任何合适的给药途径，例如，胃肠外、静脉内、皮下、肌内、心室内、体内、腹膜内、直肠或口服给药。对于特定患者的最适宜的给药方式将取决于所治疗的疾病或病况的性质和严重程度，或所使用的治疗的性质和活性化合物的性质。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将本文所述的化合物或其衍生物与如下所述的至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合：柠檬酸钠或磷酸二钙或(i)填充剂或增量剂(extender)，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(ii)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，(iii)湿润剂，例如甘油，(iv)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(v)溶液阻滞剂(solution retarder)，例如石蜡，(vi)吸收促进剂，例如季铵化合物，(vii)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(viii)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(ix)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。可以制备具有例如肠溶包衣和本领域已知的其它物质等包衣和外壳的固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。除了这样的惰性稀释剂以外，组合物还可以包括另外的试剂，例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
本文公开的材料、组合物和组分可以用于、可以结合使用、可以用于制备公开的方法和组合物，或者是公开的方法和组合物的产物。应当理解的是，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，尽管可能没有明确地公开这些化合物的每种不同的单独和集合组合以及排列的特定参考，但是每个都在本文中特别考虑和描述。例如，如果公开和讨论了一种方法并且讨论了可以对包括于该方法中的多个分子进行的多种修改，则特别考虑该方法的每种组合和排列以及可行的修改，除非相反地指明。同样地，也特别考虑和公开了这些的任何子集或组合。该概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于使用公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以进行的多种另外的步骤，则应当理解的是，这些额外的步骤各自可以利用公开的方法的任何特定的方法步骤或方法步骤的组合来进行，并且每个这样的组合或组合的子集是特别考虑的并且应当被认为是公开的。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物，包括顺式异构体和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物，这些均落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有这样的异构体及其混合物都旨在包括在本发明中。
根据本发明可以使用包含多种异构体比例中的任一种的异构体混合物。例如，在仅两种异构体组合的情况下，包含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物是本发明考虑的。本领域普通技术人员将容易地理解，对于更复杂的异构体混合物考虑类似的比例。
例如，如果期望本发明的化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构体混合物并且将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可选地，当分子包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过分级结晶或本领域公知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，并且随后回收纯的对映异构体。
实施例
化合物合成
方案1
合成过程：
步骤1
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(化合物3)。将溴化甲基镁(3M的二***溶液)(100mL)经10min的时间段滴加至在0℃下在氮气下搅拌下的1H-吲哚(35.2g)在THF(500mL)中的溶液。将所得溶液搅拌60min。将2,4-二氯嘧啶(44.7g)一次性添加。将所得溶液在回流下加热5小时并且在环境温度下搅拌16h。通过添加水(400mL)和EtOAc(500mL)猝灭反应。将有机层蒸发至干燥并且通过快速硅胶色谱法纯化。将纯的级分蒸发至干燥。3-(2-氯嘧啶-4-基)-lH-吲哚(化合物3，19g)为黄色的固体。
步骤2
3-(2-氯嘧啶-4-基)-l-甲基吲哚(化合物4)。将氢化钠(2.7g，60％的矿物油溶液)在0℃下分批添加至在THF(250mL)中的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(12g)。将所得混合物在添加CR9 3I(1.3当量)之前在0℃下搅拌30min。将混合物在0℃下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO3水溶液(400mL)和EtOAc(400mL)猝灭反应。将有机层用饱和盐水(200mL)洗涤。将有机层蒸发以得到为浅橙色固体的粗产物(化合物4，9.3g)。
步骤3
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(化合物5)。将4-甲基苯磺酸水合物(8.7g)一次性添加至在正丁醇(200mL)中的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(9.3g)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(7.1g)。将所得混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温。沉淀物通过过滤收集，用正丁醇(50mL)洗涤，并且在真空下干燥，以得到为黄色的固体的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(化合物5，15.5g)。
步骤4
N’-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N’-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺(化合物7)。将化合物6(7.7mL)添加至N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(化合物5，15.5g，0.79)和K2CO3(16.3g)在DMF(60mL)中的悬浮液。将混合物在60℃下加热60min，然后添加水(150mL)。将固体过滤并且用水漂洗。将暗红色的粗产物直接用于接下来的步骤而没有进一步的纯化。
步骤5
N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺(化合物8)。将来自前一步骤的化合物7、铁(12.8g)和氯化铵(1.42g)在回流下在乙醇(100mL)和水(30mL)中加热1.5h。将混合物冷却和过滤。将固体用DCM漂洗。将滤液浓缩至约20mL并且添加NaOH(1N，50mL)。将灰色的沉淀物滤出并且用DCM漂洗。将混合物分层并且将有机层用NH4OH(50mL)、盐水(100mL)洗涤并且浓缩至棕色的泡沫(化合物8，12g)。
步骤6
化合物10。将化合物9(0.32g)滴加至搅拌下的化合物8(2g)、EDC-HCl(1.28g)和DIPEA(1.15g)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌16小时，然后用DCM(50mL)稀释并且用盐水、NH4OH、盐水洗涤。将有机层浓缩并且通过柱色谱纯化。将纯的级分蒸发至干燥并且用***研磨以得到为灰白色固体的化合物10(0.35g)。
化合物9a，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝R7＝R8＝D，R9＝H(D3-奥斯替尼)
质谱：[M+H]+＝503.3.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.16(s,1H),9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.36(d,1H),8.06(m,1H),7.72(s,1H),7.36(m,1H),7.27-7.18(m,3H),6.77(s,1H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),2.87(s,2H),2.67(s,3H),2.25(b,8H)；HPLC:96.1％(AUC,254nm)。
图1示出化合物9a的MS谱图。
图2示出化合物9a的1H NMR谱图。
化合物9b，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝R7＝R8＝R9＝D(D6-奥斯替尼)
质谱：[M+H]+＝506.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.18(s,1H),9.13(s,1H),8.67(s,1H),8.32(m,1H),8.23(m,1H),7.89(s,1H),7.51(m,1H),7.22(m,2H),7.15(m,1H),7.03(s,1H),3.85(s,3H),2.88(b,2H),2.71(s,3H),2.30(b,2H),2.21(b,6H)；HPLC:97.0％,(AUC254nm)
图3示出化合物9b的MS谱图。
图4示出化合物9b的1H NMR谱图。
化合物9c，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝D，R6＝R7＝R8＝H，R9＝D(D16-奥斯替尼)
质谱：[M+H]+＝516.3.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.65(s,1H),8.31(d,1H),8.23(d,1H),7.89(s,1H),7.51(d,1H),7.22(m,2H),7.15(m,1H),7.02(s,1H),6.44(b,1H),6.26(m,1H),5.76(m,1H),3.85(s,3H)；HPLC:96.8％(AUC,254nm)
图5示出化合物9c的MS谱图。
化合物9d，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝D(D19-奥斯替尼)
质谱：[M+H]+＝519.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.65(s,1H),8.31(d,1H),8.23(d,1H),7.89(s,1H),7.51(d,1H),7.22(m,2H),7.15(m,1H),7.02(s,1H),3.85(s,3H)；HPLC:98.4％(AUC,254nm)
图6示出化合物9d的MS谱图。
图7示出化合物9d的1H NMR谱图。
通过人微粒体实验的药物代谢和药物代谢动力学评价
D16-奥斯替尼和D19-奥斯替尼相对于奥斯替尼的体外药物代谢和药物代谢动力学评价在人肝微粒体悬浮液中进行。稳定性时间过程样品在室内制备并且立即通过使用包含400ng/mL氨磺丁脲作为内标(IS)的MeCN的蛋白沉淀法提取。将样品在与Bruker Q-tof质谱仪连接的Waters Acquity UPLC***上分析。分别提取的离子色谱图的峰面积用于相关的比较。
样品制备根据以下过程进行：制备在100mM磷酸钾缓冲液pH＝7.4(包含3.3mMMgCl2)中的三种组合溶液。所述组合溶液分别为：(1)奥斯替尼和D16-奥斯替尼、和(2)奥斯替尼和D16-奥斯替尼。将300μL的以上2.0μΜ组合溶液添加至1.5mL的Eppendof管中。将样品放入37℃培养箱10分钟。然后，添加300μL的37℃预热的在100mM磷酸钾缓冲液pH 7.4(包含3.3mM MgCl2)中的0.5mg/mL的人肝微粒体和2.6mM NADPH，以激发酶活性。将50.0μL的反应混合物放入至150μL的具有400ng/mL氨磺丁脲(IS)的MeCN，以在0'、15'、30'、60'、2小时、3小时和4小时停止反应。将样品涡旋并且在13,000g下离心约5分钟，然后取上清液并且保存在-20℃冷冻箱中。在一个时间点处的取样是一式三份的。在取完最后的样品之后将它们在-20℃下放置至少1小时。将所有样品放入约4℃下的冰箱中30分钟。将样品涡旋。然后，将约100μL的上清液转移至96孔板的相应的孔。将样品用100μL的在水中的0.1％FA稀释。将样品涡旋并且短暂地离心用于LC-HRMS分析。LC-HRMS的样品室保持在约4℃。
图8和图9示出剩余的化合物的百分比对温育时间。在4小时之后，奥斯替尼和D16-奥斯替尼的浓度之间的差约等于26％。奥斯替尼和D19-奥斯替尼的浓度之间的差约等于28％。该结果显示选择性氘代的奥斯替尼化合物具有较长的半衰期和AUC。该实质差异表明可以导致增强的疗效的选择性氘代的奥斯替尼化合物的优异的DMPK性质。
毒性代谢产物(M1)和反应性代谢产物(M2)的体外评价
对于在吲哚部分具有脱甲基化的毒性代谢产物(M1)和反应性代谢产物(M2)的形成，D16-奥斯替尼和D19-奥斯替尼相对于奥斯替尼的体外评价在人肝微粒体悬浮液中进行。稳定性时间过程样品在室内制备并且立即通过使用具有400ng/mL氨磺丁脲作为内标(IS)的MeCN的蛋白沉淀法提取。将样品在与Thermo Scientific Q Exactive组合型四级杆-轨道阱质谱仪连接的Waters Acquity UPLC***上分析。分别提取的离子色谱图的峰面积用于相关比较。
样品制备根据以下过程进行：制备在100mM磷酸钾缓冲液pH＝7.4(包含3.3mMMgCl2)中的三种组合溶液。所述组合溶液分别为：1)奥斯替尼和D16-奥斯替尼、和2)奥斯替尼和D19-奥斯替尼。将300μL的以上2.0μΜ组合溶液添加至1.5mL的Eppendof管中。将样品放入37℃培养箱10分钟。然后，添加300μL的37℃预热的在100mM磷酸钾缓冲液pH 7.4(包含3.3mM MgCl2)中的0.5mg/mL的人肝微粒体和2.6mM NADPH，以激发酶活性。将50.0μL的反应混合物放入至150μL的具有400ng/mL氨磺丁脲(IS)的MeCN，以在0、15、30、60、120和240分钟停止反应。将样品涡旋并且在13,000g下离心约5分钟，然后取上清液并且保存在-20℃冷冻箱中。在一个时间点处的取样是一式三份的。在取完最后的样品之后将它们在-20℃下放置至少1小时。将所有样品放入约4℃下的冰箱中30分钟。将样品涡旋。然后，将约100μL的上清液转移至96孔板的相应的孔。将样品用100μL的在水中的0.1％FA稀释。将样品涡旋并且短暂地离心用于LC-HRMS分析。LC-HRMS的样品室保持在约4℃。
实验数据表明选择性的氘代减慢了毒性代谢产物(M1)和(M2)的形成。
图10-13示出关于来自奥斯替尼和各种氘代奥斯替尼的代谢产物(M1和M2)的形成的比较的示例性数据。
关于抑制WT-EGFR的基于细胞的实验
如上所述，已经显示奥斯替尼对突变型EGFR有效。然而，与奥斯替尼相比显示5倍以上的效力的奥斯替尼的脱甲基化代谢产物显示对野生型EGFR相似的亲和力。因此，在奥斯替尼的吲哚位置脱甲基化产生毒性代谢产物，其具有对野生型EGFR较高的亲和力并且在治疗期间引起严重的副作用。对野生型EGFR这样高的亲和力引起严重的安全性问题并且显著地限制了在治疗癌症患者时奥斯替尼的总体有效性。
这里，设计基于细胞的实验来使用奥斯替尼、氘代奥斯替尼和脱甲基化代谢产物(M1)研究包含野生型EGFR的细胞的抑制。
A431细胞是表达异常高水平的野生型表皮生长因子受体(WT EGFR)的模型人细胞系。WT EGFR抑制剂可以影响细胞的细胞再育(prolification)。相似地，可以通过WT EGFR抑制剂抑制HepG2肝癌细胞的再育。
实验结果表明奥斯替尼和选择性氘代的奥斯替尼化合物具有对A431细胞和HepG2肝癌细胞的高的选择性。两种化合物均不影响细胞的活力。然而，M1在使用A413细胞和HepG2肝癌细胞的两个实验中显著地降低细胞活力。这些数据证实抑制突变型EGFR的母体药物无法命中野生型EGFR而代谢产物M1显示对野生型EGFR显著的抑制。因此，M1可具有由引起严重的安全性问题的WT EFGR的抑制造成的副作用。强烈期望避免该毒性代谢产物的形成。
图14示出对A431人鳞状癌的细胞增殖的示例性影响。
图15示出对HepG2肝癌细胞的细胞增殖的示例性影响。
生物活性(IC50)实验
奥斯替尼和氘代奥斯替尼化合物从0.1μΜ开始以3倍连续稀释在10剂量IC50模式中试验。对照化合物星形孢菌素(Staurosporine)从20μΜ开始以4倍连续稀释在10剂量IC50模式中试验。反应在2.5μΜATP下进行。实验结果显示选择性的氘代没有改变用于抑制EGFR T790M的IC50。
表1.
表2
对吲哚N-甲基的氘代的猴药物代谢动力学研究
根据最近的报道，体内大鼠、小鼠和人类研究显示吲哚N-甲基(-C(R9)3)的丢失，其导致大量的代谢产物(M1)。
研究已经表明具有对吲哚的甲基丢失的该代谢产物选择性地降低WT EGFR。对野生型EGFR的这样高的亲和力引起严重的安全性问题并且显著地限制了在治疗癌症患者时奥斯替尼的总体有效性。此外，所述代谢产物还增加可以在人类治疗中导致高血糖症的IGF1R效力。本发明的目的为减少对吲哚位置的脱甲基化。甲基的选择性氘代可以实现该目标。
进行猴药物代谢动力学研究，从而在口服给药之后在雄性食蟹猴中确定奥斯替尼、在吲哚位置氘代的奥斯替尼和它们的脱甲基化的代谢产物(M1)的药物代谢动力学参数。
对总共两只(2只)食蟹猴(雄性)进行研究。清洗期在两个阶段之间持续7天。对于所有组，将各供试品经由单次口服给药而给药至个体动物。剂量水平为20mg/Kg。在给药之前给予所有动物详细的临床检查，并且未观察到异常。贯穿给药的持续时间每日两次对所有动物进行笼边观察(cage side observation)。所有动物在给药日在给药之前称重。在用于分析的合适的时间点从股静脉在给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36和48h收集血液样品。这些样品通过LC-MS/MS分析。
实验结果表明在该研究的条件下，在奥斯替尼的口服给药之后，母体的AUC(0-t)为653.75h*ng/mL。对于代谢产物(M1)，AUC(0-t)为106.93h*ng/mL。在氘代奥斯替尼的口服给药之后，母体的AUC(0-t)为514.15h*ng/mL。对于代谢产物(M1)，AUC(0-t)为9.95h*ng/mL。
通过选择性的氘代，毒性代谢产物(M1)的形成显著地降低至奥斯替尼的9.3％。
图16示出在吲哚部分具有脱甲基化的代谢产物(M1)浓度的示例性数据。
作为对EGFR T790M的共价抑制剂的反应性的改善
共价抑制剂的化合物通过与半胱氨酸-797残基反应不可逆地结合至EGFR激酶。分子的丙烯酰胺部分用作与半胱氨酸亲核试剂反应以形成不可逆的共价加成物的化学反应性迈克尔受体(MA)亲电子的“靶头”。形成共价键的反应性有助于EGFR-T790M的总体细胞抑制。证明了靶头部分的反应性的改善增强化合物的细胞效力并且预期最终增加在人类治疗中的疗效。此外，改善的反应性可以帮助克服由半胱氨酸氧化引起的药物耐药。
在丙烯酰胺部分的靶头(R6、R7和R8)处的氘代显示在反应性的改善方面预料不到的效果。
D3-奥斯替尼、D6-奥斯替尼和D19-奥斯替尼相对于奥斯替尼的反应性的评价在包含半胱氨酸的缓冲的含水体系中进行。组合溶液通过将单个的所评价的化合物与参比奥斯替尼混合来制备。然后，将它们添加至在37℃下的具有半胱氨酸的PBS缓冲溶液。取稳定性时间过程样品(以一式三份)并且添加至预冷的猝灭溶液，然后保存在-70℃冷冻箱中。样品在与Bruker Q-tof质谱仪连接的Waters Acquity UPLC***上分析。分别提取的离子色谱图的峰面积用于相关比较。
实验数据表明，当丙烯酰胺部分中的氢被氘替代时，反应性大幅增加。药物候选物的tl/2的平均的改善为约33％。
表3.奥斯替尼和氘代化合物在半胱氨酸溶液中的半衰期
图17-19示出与母体化合物相比的氘代奥斯替尼的标准化的母体消失的示例性数据。
本文参考附图在优选实施方案中描述了申请人的公开，其中相同的附图标记表示相同或相似的要素。在整个说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”或类似语言的引用意味着与实施方案有关记载的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书的短语“在一个实施方案中”、“在实施方案中”和相似的语言的出现可以但不一定全部指代相同的实施方案。
申请人的公开所描述的特征、结构或特性可以以任何适宜的方式组合在一个或多个实施方案中。在本文的描述中，叙述了许多具体细节以提供对本发明的实施方案的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，可以在没有一个以上的具体细节的情况下或者利用其他方法、组分和材料等实践申请人的组合物和/或方法。在其他情况下，未详细地示出或描述公知的结构、材料或操作以避免模糊本公开的方面。
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除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或试验，现在描述优选的方法和材料。除了公开的特定顺序以外，本文所述的方法可以以逻辑上可行的任何顺序进行。
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等同
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Claims (72)

1.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R9为D，具有以下结构式：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，具有以下结构式：
9.根据权利要求5所述的化合物，其中各R1为D，具有以下结构式：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中各R2为D，具有以下结构式：
11.根据权利要求10所述的化合物，其选自以下化合物：
12.根据权利要求9所述的化合物，其中各R2为H，具有以下结构式：
13.根据权利要求12所述的化合物，其选自以下化合物：
14.根据权利要求5所述的化合物，各R1为H，各R2为D，具有以下结构式：
15.根据权利要求14所述的化合物，其选自以下化合物：
16.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自为H，并且R6、R7和R8各自为D，R3、R4和R5中的至少一个为D，具有以下结构式：
17.根据权利要求16所述的化合物，其选自以下化合物：
18.根据权利要求4所述的化合物，其中R6、R7和R8各自为D且R9为H或D，并且所述化合物具有以下结构：
19.根据权利要求4所述的化合物，其中R9为D且R6、R7和R8各自独立地选自H和D，并且所述化合物具有以下结构：
20.根据权利要求1至19任一项所述的化合物，其中所述化合物为甲磺酸盐的形式。
21.一种药物组合物，其包括对于治疗包括人在内的哺乳动物中的癌症或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中各R9为D，具有以下结构式：
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
28.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，具有以下结构式：
29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中各R1为D，具有以下结构式：
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中各R2为D，具有以下结构式：
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其选自以下化合物：
32.根据权利要求29所述的药物组合物，其中各R2为H，具有以下结构式：
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其选自以下化合物：
34.根据权利要求25所述的药物组合物，各R1为H，各R2为D，具有以下结构式：
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其选自以下化合物：
36.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1和R2各自为H，并且R6、R7和R8各自为D，R3、R4和R5中的至少一个为D，具有以下结构式：
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其选自以下化合物：
38.根据权利要求24所述的药物组合物，其中R6、R7和R8各自为D且R9为H或D，并且所述化合物具有以下结构：
39.根据权利要求24所述的药物组合物，其中R9为D且R6、R7和R8各自独立地选自H和D，并且所述化合物具有以下结构：
40.根据权利要求21至39任一项所述的药物组合物，其中所述化合物为甲磺酸盐的形式。
41.一种单位剂型，其包括根据权利要求21至40任一项所述的药物组合物。
42.一种治疗癌症或相关疾病或病症的方法，其包括：
向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和D，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个为D。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症为具有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌。
46.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物作为最后一线癌症治疗剂给药。
47.根据权利要求42所述的方法，其中将所述药物组合物给药至具有EGFRm+和EGFRT790M突变的受试者。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者已经用一种以上的第一代可逆TKI治疗。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述受试者已经用一种以上的第二代不可逆TKI治疗。
50.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物作为二线癌症治疗剂给药。
51.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物作为一线癌症治疗剂给药。
52.根据权利要求1所述的方法，其中各R9为D，具有以下结构式：
53.根据权利要求42所述的方法，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
54.根据权利要求42所述的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
55.根据权利要求43所述的方法，其中R6、R7和R8各自为D，具有以下结构式：
56.根据权利要求43所述的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
57.根据权利要求44所述的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
58.根据权利要求42所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，具有以下结构式：
59.根据权利要求46所述的方法，其中各R1为D，具有以下结构式：
60.根据权利要求50所述的方法，其中各R2为D，具有以下结构式：
61.根据权利要求51所述的方法，其选自以下化合物：
62.根据权利要求50所述的方法，其中各R2为H，具有以下结构式：
63.根据权利要求53所述的方法，其选自以下化合物：
64.根据权利要求56所述的方法，各R1为H，各R2为D，具有以下结构式：
65.根据权利要求55所述的方法，其选自以下化合物：
66.根据权利要求43所述的方法，其中R1和R2各自为H，并且R6、R7和R8各自为D，R3、R4和R5中的至少一个为D，具有以下结构式：
67.根据权利要求57所述的方法，其选自以下化合物：
68.根据权利要求55所述的方法，其中R6、R7和R8各自为D且R9为H或D，并且所述化合物具有以下结构：
69.根据权利要求55所述的方法，其中R9为D且R6、R7和R8各自独立地选自H和D，并且所述化合物具有以下结构：
70.根据权利要求42至69任一项所述的方法，其中所述化合物为甲磺酸盐的形式。
71.根据权利要求42至70任一项所述的方法，其中所述化合物与一种以上的其它抗癌剂组合给药。
72.根据权利要求71所述的方法，其中一种以上的其它抗癌剂选自甲氨蝶呤、马来酸阿法替尼、艾乐替尼、培美曲塞二钠、贝伐单抗、卡铂、色瑞替尼、克唑替尼、雷莫芦单抗、多西他赛、盐酸埃罗替尼、甲氨蝶呤、吉非替尼、盐酸吉西他滨、派姆单抗、盐酸氮芥、酒石酸长春瑞滨、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、紫杉醇和盐酸埃罗替尼。
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