CN102942575B

CN102942575B - 一种头孢地嗪钠的制备方法

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Publication number: CN102942575B
Application number: CN201210491775.4A
Authority: CN
Inventors: 刘学峰
Original assignee: Taizhou Vocational and Technical College
Current assignee: Taizhou Vocational and Technical College
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2012-11-27
Publication date: 2015-06-24
Anticipated expiration: 2032-11-27
Also published as: CN102942575A

Abstract

本发明涉及一种头孢地嗪钠的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决采用三氟化硼气体或三氟化硼络合物作酸性催化剂对环境污染大，收率低的问题，提供一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法包括以下步骤：A、在乙腈溶剂中，使式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA在浓硫酸的作用下进行反应，反应结束后，向反应液中加入保险粉，然后用碱性试剂调节pH值至2.8～3.0，得到TACS；B、在有机碱存在的条件下，将TACS与式Ⅴ化合物AE活性酯反应得到头孢地嗪酸；C、使头孢地嗪酸与成盐剂在乙醇溶剂中成盐反应得到头孢地嗪酸钠。该方法具有工艺简单，操作方便，产品总收率达到75%以上，纯度达到99.7%以上，色泽好。

Description

一种头孢地嗪钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢类抗菌药物，更具体的说，涉及一种头孢地嗪钠的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢地嗪钠为第三代头孢菌素类抗菌药，其化学名称为（6R，7R）-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-3-[[（5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环（4，2，0）辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，其化学结构式如下：

头孢地嗪钠是由德国赫司特（Hoechst）公司开发，由于其具有抗菌和免疫调节的双重性，在临床上具有广泛的应用。

现有的头孢地嗪钠主要采用以下几种方法来合成：

以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA）在碱性条件下缩合，生成化合物7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸，再通过硅烷保护下与2-顺-甲氧亚氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酸的对甲苯磺酸酐反应，生成头孢地嗪酸，然后，再与成盐剂反应得到产物头孢地嗪钠。虽然该方法通过硅烷保护，能够减少副产物的产生，但是最终脱去保护基增加了成本，且需要采用大孔树脂提纯，不利于工业化生产。

又如中国专利申请（公开号：CN101239985A，公开日：2008年08月13日）公开了一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法包括以下步骤：

a、将式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA在酸性催化剂（三氟化硼气体或三氟化硼络合物）的作用下得到式Ⅳ化合物TACS；

b、将式Ⅳ化合物TACS与式Ⅴ化合物AE活性酯在混合溶剂中反应得到头孢地嗪酸；

c、将头孢地嗪酸加入成盐剂在两相体系中溶解，生成头孢地嗪酸钠。

该方法采用三氟化硼气体或三氟化硼络合物作酸性催化剂，不仅价格昂贵且三氟化硼等具有发烟性对环境污染较大，头孢地嗪酸的合成过程中采用混合溶剂，不利于回收处理，最终得到的产品收率只能达到60%左右。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法具有工艺简单，不需要采用三氟化硼，溶媒能回收套用，对环境污染少，成品收率高的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、在乙腈溶剂中，使式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA在浓硫酸的作用下进行反应，反应结束后，向反应液中加入保险粉，然后用碱性试剂调节pH值至2.8～3.0，得到式Ⅳ化合物TACS；

B、在有机碱存在的条件下，将式Ⅳ化合物TACS与式Ⅴ化合物AE活性酯加入碳酸二甲酯溶剂中进行反应，反应结束后，先加入亚硫酸调节pH值至5.0～6.0，经过脱色处理，再用无机酸调节pH值至2.5～2.8，得到式Ⅵ化合物头孢地嗪酸；

C、使式Ⅵ化合物头孢地嗪酸与成盐剂在乙醇溶剂中进行成盐反应，得到产物式Ⅰ化合物头孢地嗪酸钠；

本发明的头孢地嗪钠的制备方法，通过采用浓硫酸替换现有的三氟化硼或三氟化硼络合物，不仅降低了原料的成本，而且不会像采用三氟化硼一样，不会产生发烟现象，对环境污染少。但是，由于采用浓硫酸，在处理过程中会影响反应液的颜色，使色泽加深，本发明通过采用乙腈溶剂以及加入保险粉，能够消除该缺陷，并通过在乙腈溶剂中进行反应，能够提高该步产品的收率，提高产品的结晶粒度好，具有较好的流动性，且采用乙腈溶剂易于回收。通过采用碳酸二甲酯作为溶剂，能够提高头孢地嗪酸的产品纯度和收率，且得到的产品的色泽也较好，并通过先加入亚硫酸，能够防止头孢地嗪酸被氧化使颜色加深，更进一步的提高产品的色泽质量；另外，采用碳酸二甲酯还具有回收容易，对环境污染少的优点。成盐反应过程采用本领域一般的方法就能够实现。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤A中所述的浓硫酸的加入量为式Ⅱ化合物7-ACA重量的4～5倍。浓硫酸加入的量过多会使颜色加深，影响产品的质量。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤A中所述的保险粉的加入量为式Ⅱ化合物7-ACA的重量的0.01～0.03倍。所述的保险粉为连二亚硫酸钠，通过加入保险粉，能够消除反应体系中的氧化物（如氧气），从而确保TACS的溶液颜色，使符合标准。作为优选，所述的保险粉的加入量为式Ⅱ化合物7-ACA的重量的0.015～0.02倍。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，作为优选，步骤A中所述的碱性试剂选自氨水、三乙胺中的一种。作为进一步的优选，所述的碱性试剂为氨水。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤A中所述的反应的温度为28℃～30℃，所述的反应的时间为0.5～2.0小时。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤A中所述的式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA的摩尔比为1：1.0～1.2，作为优选式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA的摩尔比为1：1.05～1.1。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤B中所述的脱色处理为通过加入三氧化二铝和/或白鹭活性碳进行脱色处理。起到降低色级和提高透光率的作用，透光率的提高能直接起到降低色级的要求。作为优选，采用三氧化二铝（Al₂O₃）和白鹭活性进行脱色处理效果更好。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，通过加入亚硫酸先将体系的pH值调节到5.0～6.0，能够使后处理过程在较低的pH环境中进行，同时防止头孢地嗪酸三乙胺盐在溶液中被氧化，从而起到防止颜色变深的作用。作为优选，步骤B中所述的亚硫酸的加入量为使体系的pH值为5.4～5.6。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤B中所述的有机碱为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺。作为优选，所述的有机碱为三乙胺。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤B中所述的无机酸为盐酸、硫酸中的一种。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤B中所述的式Ⅳ化合物TACS与式Ⅴ化合物AE活性酯的摩尔比为1：1.0～1.2，优选为1：1.05～1.1。作为优选，步骤B中所述的反应的时间为3.5～5.5小时。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤C中所述的成盐剂选自无机钠盐或有机钠盐。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，所述的无机钠盐为碳酸氢钠、碳酸钠的一种或两种的混合物。采用无机钠盐具有成本低的优点。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，所述的有机钠盐为醋酸钠、异辛酸钠中的一种。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，作为优选，所述的成盐剂为碳酸氢钠和碳酸钠的混合物。使用时，将成盐剂配制成碳酸氢钠和碳酸钠混合的水溶液，控制混合液的pH值在9.0左右，如果混合液的pH值过低，会影响头孢地嗪酸的溶解时间，从而会使颜色加深，颜色产品色泽。

在上述的头孢地嗪钠的制备方法中，步骤C中所述的成盐反应后的头孢地嗪钠溶液体系的pH值不大于8.0，如果头孢地嗪钠溶液体系的pH值大于8时，会加快溶液颜色的变化。

本发明的头孢地嗪钠的制备方法，的化学反应方程式如下：

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的头孢地嗪钠的制备方法，工艺简单，操作方便，不需要采用价格昂贵的三氟化硼等作为酸性催化剂，具有成本低的优点，并具有产品收率和纯度高，最终产品总收率达到75%以上，最终产品的HPLC纯度达到99.7%。

2.本发明的头孢地嗪钠的制备方法，通过采用浓硫酸替换现有的三氟化硼，同时，通过对工艺进行改进，通过加入保险粉和采用乙腈溶剂，从而不仅能够提高该步骤反应的产品收率，还能够提高透光率和保证产品的色泽要求，且乙腈溶剂易于回收，有利于工业化生产。

3.本发明的头孢地嗪钠的制备方法，在头孢地嗪酸的合成步骤中，反应结束后，通过先加入亚硫酸，能够防止头孢地嗪酸被氧化使颜色加深，提高产品的色泽；另外，该步反应采用碳酸二甲酯作为溶剂还具有回收容易，对环境污染少的优点。脱色处理过程中采用三氧化铝和/或白鹭活性碳进行脱色处理。能够提高产品的色泽和产品的质量，还能够提高产品的结晶效果，提高产品的流动性。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

式Ⅳ化合物7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸（TACS）的制备

在四口瓶中加入195ml乙腈溶剂，然后再加入22g（0.08mol）式Ⅱ化合物7-ACA和16g（0.084mol）式Ⅲ化合物MMTA，然后，控制温度在28℃～30℃内滴加质量浓度为98%的浓硫酸51.8ml，在浓硫酸的作用下，使7-ACA和MMTA进行反应，滴加完毕后，继续控制温度在28℃～30℃内再反应1小时，使反应完全，反应结束后，采用HPLC跟踪检测确定反应液中原料7-ACA＜1.0%，然后，降温冷却至2℃～5℃，再向反应液中加入100mL冰水和0.22g保险粉，然后搅拌5分钟后，控制温度在0℃～5℃内，滴加浓氨水，调节反应液的pH值至2.8，然后在0℃～5℃搅拌养晶1小时，抽滤，滤饼依次用50ml水和25ml乙腈洗涤，将得到的固体物质在直空条件下干燥得到7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸27.1g，收率90.71%，HPLC纯度98.6%，干燥失重≤2.0%，透光率为82.5%（将0.25gTACS溶于10mL饱和碳酸氢钠溶液中，20℃，波长为430nm条件下测定），溶液色色级为2号，色级测定按照药典标准操作。

实施例2

式Ⅵ化合物头孢地嗪酸（6R,7R）-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂双环（4.2.0）辛-2-烯-2甲酸（Ⅵ）的制备

在另一四口瓶中加入式Ⅳ化合物TACS 26g（0.067mol）和式Ⅴ化合物AE活性酯25g（0.07mol），然后加入350ml含有7g水的碳酸二甲酸溶剂，然后降温至0℃～5℃，再加入18ml三乙胺，维持温度在0℃～5℃进行反应4小时，反应结束后，先加入亚硫酸调pH值至5.5，加入180mL水萃取，萃取三次，合并三次萃取的水相，然后向水相中加入2.6g白鹭活性碳经过脱色处理30分钟，过滤，滤饼用20mL水洗，收集滤液，再用3mol/L的硫酸水溶液调pH值至2.8，调好之后，搅拌养晶1小时，抽滤，滤饼依次用50mL水洗涤，25mL丙酮洗涤，然后将所得湿品在真空条件下干燥得到头孢地嗪酸37.1g，收率为97.1%，HPLC纯度为99.1%，水分（KF）≤6.0%，透光率：85.2%（取0.5g头孢地嗪酸溶于10mL质量浓度为10%的磷酸氢二钠水溶液中，20℃，波长为430nm的条件下进行测定）。

实施例3

式Ⅰ化合物头孢地嗪钠的制备

在四口瓶中加入40mL乙醇溶剂，分三批加入共24g头孢地嗪酸，然后，降温，控制温度在0℃～3℃，滴加成盐剂碳酸氢钠和碳酸钠混合水溶液液（pH值为8.9～9.1），混合液的滴加量为使头孢地嗪酸全部溶解，并控制体系反应液的pH值小于8.0，然后，加入2.4g白鹭活性碳，进行脱色处理30分钟，过滤，收集滤液，滤饼用67%的乙醇水溶液10mL洗涤，合并滤液，控制温度在15℃～20℃，滴加350mL乙醇，滴加完毕后，搅拌养晶30分钟，过滤，得固体湿品，在真空条件下干燥，得最终产物头孢地嗪钠22.9g，收率为88%，HPLC纯度：99.7%,水分：2.6%。溶液色色级为2号，色级测定按照药典标准操作。

实施例4

1.式Ⅳ化合物7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸（TACS）的制备

在四口瓶中加入200mL乙腈溶剂，然后再加入22g（0.08mol）式Ⅱ化合物7-ACA和16.7g（0.088mol）式Ⅲ化合物MMTA，然后，控制温度在28℃～30℃内滴加质量浓度为98%的浓硫酸88g(47.8mL)，在浓硫酸的作用下，使7-ACA和MMTA进行反应，滴加完毕后，继续控制温度在30℃再进行反应2.0小时，使反应完全，反应结束后，采用HPLC跟踪检测确定反应液中原料7-ACA＜1.0%，然后，降温冷却至2℃～5℃，再向反应液中加入100mL冰水和0.44g保险粉，然后搅拌5分钟后，控制温度在0℃～5℃内，滴加碱性试剂三乙胺，调节反应液的pH值至3.0，然后在0℃～5℃的温度条件下，搅拌养晶1小时，抽滤，滤饼依次用50ml水和25ml乙腈洗涤，将得到的固体物质在真空条件下干燥得到7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸27.2g，收率91.2%，HPLC纯度98.3%，干燥失重≤1.5%，透光率为81.7%。

2.式Ⅵ化合物头孢地嗪酸的制备

在另一四口瓶中加入上述制备得到的式Ⅳ化合物TACS 26g（0.067mol），再加入式Ⅴ化合物AE活性酯25.8g（0.074mol），然后加入400ml含有10g水的碳酸二甲酸溶剂，然后降温至0℃，再加入18ml三乙胺，并维持温度在0℃～2℃进行反应5小时，反应结束后，先加入亚硫酸调节pH值至5.5，搅拌5分钟，然后加入180mL水萃取，收集水相，然后向水相中加入3.0g白鹭活性碳和0.5g三氧化二铝经过脱色处理30分钟，过滤，滤饼用20mL水洗，收集滤液，再用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节滤液的pH值至2.5，调好之后，搅拌养晶1小时，过滤，滤饼依次用50mL水洗涤，25mL丙酮洗涤，然后将所得固体湿品在真空条件下干燥，得到头孢地嗪酸37.3g，收率为97.5%，HPLC纯度为99.3%，水分（KF）为5.2%，溶液色色级≤3号，透光率为86.2%。

3.式Ⅰ化合物头孢地嗪钠的制备

在另一四口瓶中加入50mL乙醇溶剂，分三批加入共24g头孢地嗪酸，然后，降温，控制温度在0℃～3℃，滴加成盐剂碳酸氢钠和碳酸钠混合水溶液液（pH值为8.9～9.1），混合液的滴加量使头孢地嗪酸全部溶解，并控制体系反应液的pH值小于8.0，然后，加入2.0g白鹭活性碳，进行脱色处理30分钟，过滤，收集滤液，滤饼用70%的乙醇水溶液10mL洗涤，合并滤液，控制温度在15℃～20℃，向滤液中滴加350mL乙醇，滴加完毕后，搅拌养晶30分钟，过滤，得固体湿品，在真空条件下干燥，得最终产物头孢地嗪钠23.1g，收率为89%，HPLC纯度：99.5%,水分：2.4%。溶液色色级为2号。

实施例5

在四口瓶中加入200mL乙腈溶剂，然后再加入22g（0.08mol）式Ⅱ化合物7-ACA和18.2g（0.096mol）式Ⅲ化合物MMTA，然后，控制温度在28℃～30℃内滴加质量浓度为98%的浓硫酸110g（60mL），在浓硫酸的作用下，使7-ACA和MMTA进行反应，滴加完毕后，继续控制温度在29℃的条件下继续反应1.5小时，使反应完全，反应结束后，采用HPLC跟踪检测确定反应液中原料7-ACA＜1.0%，然后，降温冷却至3℃，再向反应液中加入100mL冰水和0.33g保险粉（连二亚硫酸钠），然后搅拌10分钟后，控制温度在0℃～5℃内，滴加浓氨水，调节反应液的pH值至3.0，然后再控制温度在0℃～5℃的条件下搅拌养晶0.5小时，抽滤，滤饼依次用50mL水和25mL乙腈溶剂洗涤，将得到的固体湿品中间产物在直空条件下干燥，得到7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸27.5g，收率92.0%，HPLC纯度98.2%，干燥失重≤2.0%，溶液色色级为2号，色级测定按照药典标准操作。

2.式Ⅵ化合物头孢地嗪酸的制备

在另一四口瓶中加入式Ⅳ化合物TACS26g（0.067mol）和式Ⅴ化合物AE活性酯28g（0.08mol），然后加入400ml含有15g水的碳酸二甲酸溶剂，然后降温至0℃～5℃，再加入20mL三乙胺，维持温度在2℃～5℃进行反应3.5小时，反应结束后，先加入亚硫酸调节pH值至5.6，然后加入200mL水萃取，收集水相，然后向水相中加入3.0g白鹭活性碳进行脱色处理30分钟，过滤，滤饼用20mL水洗，收集滤液，再向滤液加入质量浓度为5%的稀盐酸水溶液调pH值至2.5，调好之后，继续搅拌养晶1.5小时，过滤，滤饼先用50mL水洗涤，再用25mL丙酮溶剂洗涤，然后将所得固体湿品在真空条件下干燥，得到头孢地嗪酸36.9g，收率为96.6%，HPLC纯度为99.2%，水分（KF）为4.5%，透光率：87.1%（取0.5g头孢地嗪酸溶于10mL10%磷酸氢二钠水溶液中，20℃，430nm的条件下测定）。

3.本实施例中头孢地嗪钠的制备方法与实施例4中相应的头孢地嗪钠的制备方法一致，这里不再赘述。

实施例6

在四口瓶中加入200mL乙腈溶剂，然后再加入22g（0.08mol）式Ⅱ化合物7-ACA和15.1g（0.08mol）式Ⅲ化合物MMTA，然后，控制温度在28℃～30℃内滴加质量浓度为98%的浓硫酸99g（53.8mL），在浓硫酸的作用下，使7-ACA和MMTA进行反应，滴加完毕后，继续控制温度在30℃再进行反应1.0小时，使反应完全，反应结束后，采用HPLC跟踪检测确定反应液中原料7-ACA＜1.0%，然后，降温冷却至2℃，再向反应液中加入100mL冰水和0.66g保险粉，然后搅拌15分钟后，控制温度在0℃～3℃内，滴加碱性试剂浓氨水，调节反应液的pH值至3.0，然后维护温度在0℃～3℃的条件下，继续搅拌养晶1小时，过滤，滤饼先用50ml水，再25ml乙腈溶剂洗涤，然后，将得到的固体中间产物在真空条件下干燥得到7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸27.6g，HPLC纯度98.8%，干燥失重为1.0%，透光率为82.2%。

2.式Ⅵ化合物头孢地嗪酸的制备

在另一四口瓶中加入上述制备得到的式Ⅳ化合物TACS 26g（0.067mol），再加入式Ⅴ化合物AE活性酯24.5g（0.07mol），然后加入400ml含有10g水的碳酸二甲酸溶剂，然后降温至2℃，再加入20mL三乙胺，并维持温度在3℃～5℃进行反应3.5小时，反应结束后，先加入亚硫酸调pH值至5.4，然后加入250mL水萃取，收集水相，然后向水相中加入3.0g白鹭活性碳进行脱色处理30分钟，过滤，滤饼用20mL水洗，收集滤液，再向滤液中加入质量浓度为5%的精制盐酸水溶液调pH值至2.5～2.8，调好之后，搅拌养晶1小时，过滤，滤饼先用50mL水洗涤，再用25mL丙酮洗涤，然后将所得固体湿品在真空条件下干燥，得到头孢地嗪酸38.1g，HPLC纯度为99.3%，水分（KF）为4.8%，透光率为86.7%。

3.式Ⅰ化合物头孢地嗪钠的制备

在另一四口瓶中加入60mL乙醇溶剂，分三批加入共24g头孢地嗪酸，然后，降温，控制温度在0℃～3℃，滴加质量浓度为20%的成盐剂碳酸氢钠水溶液液，碳酸氢钠水溶液的滴加量为使头孢地嗪酸全部溶解，并控制体系反应液的pH值小于8.0，然后，加入2.5g白鹭活性碳，进行脱色处理30分钟，过滤，收集滤液，滤饼用70%的乙醇水溶液10mL洗涤，合并滤液，控制温度在15℃～20℃，向滤液中滴加400mL乙醇溶剂，滴加完毕后，继续搅拌养晶30分钟，过滤，将所得固体湿品在真空条件下干燥，得最终产物头孢地嗪钠22.8g，HPLC纯度：99.4%,水分（KF）：2.0%，溶液色色级为2号。

实施例7

式Ⅰ化合物头孢地嗪钠的制备

在另一四口瓶中加入60mL乙醇溶剂和50mL水，再加入24g头孢地嗪酸，再加入20g异辛酸钠，室温下搅拌使头孢地嗪酸全部溶解，然后，再加入2.5g白鹭活性碳，进行脱色处理30分钟，过滤，收集滤液，滤饼用70%的乙醇水溶液10mL洗涤，合并滤液，控制温度在15℃～20℃，向滤液中滴加300mL乙醇溶剂，滴加完毕后，继续搅拌养晶30分钟，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤，将所得固体湿品在真空条件下干燥，得最终产物头孢地嗪钠23.2g，HPLC纯度：99.6%,水分（KF）：2.0%。溶液色色级为2号。

实施例8

式Ⅰ化合物头孢地嗪钠的制备

在另一四口瓶中加入60mL乙醇溶剂和50mL水，再加入24g头孢地嗪酸，再加入13g醋酸钠，室温下搅拌使头孢地嗪酸全部溶解，然后，再加入3.0g白鹭活性碳，进行脱色处理30分钟，过滤，收集滤液，滤饼用70%的乙醇水溶液10mL洗涤，合并滤液，控制温度在15℃～20℃，向滤液中滴加300mL乙醇溶剂，滴加完毕后，继续搅拌养晶30分钟，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤，将所得固体湿品在真空条件下干燥，得最终产物头孢地嗪钠22.6g，HPLC纯度：99.7%,水分（KF）：2.2%，溶液色色级为2号。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims

1.一种头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在乙腈溶剂中，使式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA在浓硫酸的作用下进行反应，反应结束后，向反应液中加入保险粉，然后用碱性试剂调节pH值至2.8～3.0，得到式Ⅳ化合物TACS；所述浓硫酸的加入量为式Ⅱ化合物7-ACA重量的4～5倍；所述保险粉的加入量为式Ⅱ化合物7-ACA的重量的0.01～0.03倍；所述式Ⅱ化合物7-ACA与式Ⅲ化合物MMTA的摩尔比为1：1.0～1.2；

B、在有机碱存在的条件下，将式Ⅳ化合物TACS与式Ⅴ化合物AE活性酯加入碳酸二甲酯溶剂中进行反应，反应结束后，先加入亚硫酸调pH值至5.0～6.0，经过脱色处理，再用无机酸调节pH值至2.5～2.8，得到式Ⅵ化合物头孢地嗪酸；

C、将式Ⅵ化合物头孢地嗪酸加入乙醇溶剂中，然后再加入成盐剂，使式Ⅵ化合物头孢地嗪酸与成盐剂作用，得到产物式Ⅰ化合物头孢地嗪酸钠；

2.根据权利要求1所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的碱性试剂选自氨水、三乙胺中的一种。

3.根据权利要求1所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的脱色处理为通过加入三氧化二铝和/或白鹭活性碳进行脱色处理。

4.根据权利要求3所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的亚硫酸的加入量为使体系的pH值为5.4～5.6。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的有机碱为三乙胺。

6.根据权利要求1-4任意一项所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应的温度为28℃～30℃，所述的反应的时间为0.5～2.0小时。

7.根据权利要求1-4任意一项所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，步骤C中所述的成盐剂为无机钠盐或有机钠盐。

8.根据权利要求7所述的头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于，所述的无机钠盐为碳酸氢钠、碳酸钠的一种或两种的混合物；所述的有机钠盐为醋酸钠、异辛酸钠中的一种。