CN108727458A - 一种17-丙酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域,公开了一种17‑丙酸酯的合成方法,本发明方法以倍他环氧物为底料,以二氯甲烷为主要溶剂,合成17‑丙酸酯。本发明所制得的17‑丙酸酯收率可达112%以上,已接近理论收率,纯度可达99%以上,并且可将21‑丙酸酯含量控制在0.5%以下。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种17-丙酸酯的合成方法。
背景技术
丙酸倍氯米松系强效外用糖皮质激素类药,具有抗炎、抗过敏和止痒等作用,能抑制支气管渗出物,消除支气管粘膜肿胀,解除支气管痉挛。对皮肤血管收缩作用远比氢化可的松强。
17-丙酸酯是合成倍他米松双丙酸酯、丙酸倍氯米松等产品生产过程中的一种重要中间体。该中间体对杂质的要求较高,对后续产品的质量影响很大,长期以来合成的收率偏低,为了在提高产品质量的同时保持较好的收率,需要摸索一种经济可行的合成工艺方法。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种17-丙酸酯的合成方法,本发明所制得的17-丙酸酯收率可达112%以上,已接近理论收率,纯度可达99%以上,并且可将21-丙酸酯含量控制在0.5%以下。
本发明的具体技术方案为:一种17-丙酸酯的合成方法,合成路线如下:
具体地,17-丙酸酯的合成方法,以Kg和L计,包括以下步骤:
1)将11-16L二氯甲烷、4-5L二甲基亚砜添加到环酯水解反应罐中,在氮气保护和搅拌条件下,加入0.8-1.2Kg如(I)所示的倍他环氧物,控制温度30~35℃,加入0.1-0.2Kg对甲苯磺酸(催化剂)、0.6-1.0L原丙酸三乙酯,搅拌溶解至清,保温反应,用层析控制终点。
2)稀硫酸溶液配制:将0.09-0.11L硫酸加入到0.14-0.16L水中,配得稀硫酸溶液。
3)反应完全后于20~30℃下加入稀硫酸溶液和0.78-0.86Kg丙酮,在30~40℃下保温水解反应,用层析控制终点。
在发明中,添加稀硫酸溶液的目的是为了进行水解反应。
4)在洗涤罐中加入水和二甲基亚砜,搅拌均匀,然后加入步骤3)反应完全的水解反应液,搅拌,静置,将下层有机层分至下方储罐,再将储罐中有机层转入浓缩罐,常压浓缩,再加入甲醇,冷却至常温,过滤得成品。
在现有技术中,17-丙酸酯的合成均是以水或者醚类、酯类等有机液体为溶剂,其缺点是:在合成反应中,生成的杂质21-位上的丙酸酯过大,在1.5%左右。
本发明独创性首次采用二氯甲烷为溶剂,本发明团队发现,采用二氯甲烷为溶剂,具有以下二点优势:
1、采用二氯甲烷为主要溶剂,使得后处理采用水洗代替原来水析工艺。操作简便,实现了溶剂的回收,降低了成本,大大减少了废水的排放。
2、水解反应采用酸水与二氯甲烷不互溶,降低了二氯甲烷料液中的酸浓度,利用二甲基亚砜的特性,使得部分酸水进入二氯甲烷体系中,达到控制产生21-丙酸酯杂质的目的,21-丙酸酯杂质含量从原来1.5%降到0.5%以下,据本发明团队所知现有技术中21-丙酸酯含量最低也只能控制在0.9%左右。
作为优选,步骤1)中,保温温度为30-40℃,反应时间为1-1.5h。
作为优选,步骤1)和步骤3)中,用层析控制终点时所用的展开剂为体积比为1∶1.5-2.5的二氯甲烷和醋酸乙酯。
作为优选,步骤3)中,水解反应时间为2-2.5h。
作为优选,步骤4)中,水的加入量为17-18L,二甲基亚砜的加入量为0.40-0.42L二甲基亚砜。
作为优选,步骤4)中,搅拌时间为15-20min,静置时间为30-40min。
作为优选,步骤4)中,常压浓缩至1.5-2.5L体积,再加入1.5-2.5L甲醇。
与现有技术对比,本发明的有益效果是:
1.本发明以二氯甲烷为主要溶剂,能够将杂质21-丙酸酯的含量控制在0.5%以下。
2.本发明收率高,所得产物纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
1)将13.5L二氯甲烷、4.5L二甲基亚砜拉入环酯水解反应罐中,开氮气、开搅拌,加入1Kg倍他环氧物,控制温度33℃,加入0.15Kg对甲苯磺酸、0.8L原丙酸三乙酯,搅拌溶解至清,保温35℃反应1.25小时,用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯=1∶2)。
2)硫酸溶液配制:将0.1L硫酸加入0.15L水中,配成稀硫酸溶液。
3)反应完全后于25℃下加入已提前配好的稀硫酸溶液和0..82Kg丙酮,保温35℃进行水解反应2.25小时,用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯=1∶2)。
4)在洗涤罐中拉入17.5L饮用水,加入0.41L二甲基亚砜,搅拌均匀,然后拉入上述反应完全的水解反应液,搅拌18分钟,静置35分钟,将下层有机层分至下方储罐,再将储罐中有机层拉入浓缩罐,常压浓缩至2L体积,再冲入2L甲醇,冷却至常温,过滤得成品。收率113.0%(理论收率113.5%),纯度99.6%,并且将21-丙酸酯的含量控制在0.2%左右。
实施例2
1)将16L二氯甲烷、5L二甲基亚砜拉入环酯水解反应罐中,开氮气、开搅拌,加入1.2Kg倍他环氧物,控制温度35℃,加入0.2Kg对甲苯磺酸、1.0L原丙酸三乙酯,搅拌溶解至清,保温40℃反应1.0小时,用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯=1∶2.5)。
2)硫酸溶液配制:将0.11L硫酸加入0.16L水中,配成稀硫酸溶液。
3)反应完全后于30℃下加入已提前配好的稀硫酸溶液和0.86Kg丙酮,保温40℃进行水解反应2.0小时,用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯=1∶2.5)。
4)在洗涤罐中拉入18L饮用水,加入0.42L二甲基亚砜,搅拌均匀,然后拉入上述反应完全的水解反应液,搅拌20分钟,静置40分钟,将下层有机层分至下方储罐,再将储罐中有机层拉入浓缩罐,常压浓缩至2.5L体积,再冲入2.5L甲醇,冷却至常温,过滤得成品。
实施例3
1)将11L二氯甲烷、4L二甲基亚砜拉入环酯水解反应罐中,开氮气、开搅拌,加入0.8Kg倍他环氧物,控制温度30℃,加入0.1Kg对甲苯磺酸、0.6L原丙酸三乙酯,搅拌溶解至清,保温30℃反应1.5小时,用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯=1∶1.5)。
2)硫酸溶液配制:将0.09L硫酸加入0.14L水中,配成稀硫酸溶液。
3)反应完全后于20℃下加入已提前配好的稀硫酸溶液和0.78Kg丙酮,保温30℃进行水解反应2.5小时,用层析控制终点(展开剂∶二氯甲烷∶醋酸乙酯=1∶1.5)。
4)在洗涤罐中拉入17L饮用水,加入0.4L二甲基亚砜,搅拌均匀,然后拉入上述反应完全的水解反应液,搅拌15分钟,静置30分钟,将下层有机层分至下方储罐,再将储罐中有机层拉入浓缩罐,常压浓缩至1.5L体积,再冲入1.5L甲醇,冷却至常温,过滤得成品。
本发明中所用原料、设备,若无特别说明,均为本领域的常用原料、设备;本发明中所用方法,若无特别说明,均为本领域的常规方法。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何限制,凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换,均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (8)
1.一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于合成路线如下:
2.如权利要求1所述的一种17-丙酸酯的合成方法,以Kg和L计,其特征在于包括以下步骤:
1)将11-16L二氯甲烷、4-5L二甲基亚砜添加到环酯水解反应罐中,在氮气保护和搅拌条件下,加入0.8-1.2Kg如(I)所示的倍他环氧物,控制温度30~35℃,加入0.1-0.2Kg对甲苯磺酸、0.6-1.0L原丙酸三乙酯,搅拌溶解至清,保温反应,用层析控制终点;
2)稀硫酸溶液配制:将0.09-0.11L硫酸加入到0.14-0.16L水中,配得稀硫酸溶液;
3)反应完全后于20~30℃下加入稀硫酸溶液和0.78-0.86Kg丙酮,在30~40℃下保温水解反应,用层析控制终点;
4)在洗涤罐中加入水和二甲基亚砜,搅拌均匀,然后加入步骤3)反应完全的水解反应液,搅拌,静置,将下层有机层分至下方储罐,再将储罐中有机层转入浓缩罐,常压浓缩,再加入甲醇,冷却至常温,过滤得成品。
3.如权利要求2所述的一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于,步骤1)中,保温温度为30-40℃,反应时间为1-1.5h。
4.如权利要求2或3所述的一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于,步骤1)和步骤3)中,用层析控制终点时所用的展开剂为体积比为1∶1.5-2.5的二氯甲烷和醋酸乙酯。
5.如权利要求2所述的一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于,步骤3)中,水解反应时间为2-2.5h。
6.如权利要求2所述的一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于,步骤4)中,水的加入量为17-18L,二甲基亚砜的加入量为0.40-0.42L二甲基亚砜。
7.如权利要求2或6所述的一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于,步骤4)中,搅拌时间为15-20min,静置时间为30-40min。
8.如权利要求2或6所述的一种17-丙酸酯的合成方法,其特征在于,步骤4)中,常压浓缩至1.5-2.5L体积,再加入1.5-2.5L甲醇。
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CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
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