CN1087169C - 抗炎症点眼剂 - Google Patents

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Abstract

抗炎症点眼剂，其中含有：(a)双氯芬酸钠0.05～0.7重量/体积%、(b)γ-环糊精1～10重量/体积%、(c)聚乙烯吡咯烷酮1～20重量/体积%、(d)苄索氯铵0.002～0.01重量/体积%或氯苄烷胺0.002～0.005重量/体积%，其pH值为7.0～8.5。该抗炎症点眼剂可以含有宽范围浓度的双氯芬酸钠，可在长时间内保持稳定，而且对眼睛的刺激很轻微。

Description

抗炎症点眼剂
本发明涉及一种以双氯芬酸钠(下文简称DFNa)作为有效成分的抗炎症点眼剂，该点眼剂中配合有属于水溶性环糊精的γ-环糊精(下文简称γ-CyD)和聚乙烯吡咯烷酮(下文简称PVP)，具有长期的保存稳定性，而且可以缓和对眼睛的刺激。
非甾体性抗炎症剂DFNa的水性点眼剂，由于对***素的生物合成具有强力的阻断作用，因此在施行白内障手术时被用于防止术后的炎症症状和在手术过程中以及术后的合并症。当非甾体性抗炎症剂作为点眼剂时，几乎无一例外地都要刺激粘膜和眼睛，并表现出强烈的眼痛作用。
本发明者们以缓和以往由于非甾体性抗炎症剂所引起的眼刺激或眼痛作用为目的，提供了一种消炎点眼剂，其特征在于，其中含有从布洛芬、吲哚美辛、凯托洛芬、萘普生和氟灭酸中选择的非甾体性抗炎症剂作为主药，并且还含有钙或镁与生理上允许的酸形成的盐作为眼刺激缓和剂(特公平1-19362)。另外，还提供了这样一种抗炎症点眼剂，其中，相对于DFNa，含有5～10倍量(重量)的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯或者α和β环糊精作为助溶剂(特公平2-6329)。另外，本发明者们还开发了这样一种点眼剂，其中配合有用于对DFNa进行化学修饰的β-环糊精，因此它在点眼后对眼睛没有刺激，而且其保存稳定性也优良，现已对这种点眼剂提出了专利申请(特开平6-16547)。
另外，还公开了一种治疗药，其特征在于，其中含有DFNa作为活性成分，而且在由缓冲剂、助溶剂和保存剂组成的水溶液中含有对活性成分和保存剂起稳定作用的稳定剂2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇或者在其同族物中具有不大于10个碳原子的化合物(特开昭62-242617)。另一方面，关于配合有环糊精的点眼剂，已公开了下列专利文献：含有2-(2-氟-4-联苯基)丙酸或其盐与β-环糊精(以下简称β-CyD)或γ-CyD的抗炎症眼科用液剂(特公平3-30571)；含有2-(2-氟-4-联苯基)丙酸或其盐、β-CyD或γ-CyD及钙盐或镁盐的抗炎症眼科用液剂(特开昭60-136516)；或含有3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸或其盐作为主药，并含有环糊精的水性液剂(特开平5-213757)。
然而，由生理上允许的酸生成的钙盐或镁盐虽然在缓和对眼睛的刺激方面显示出满意的效果，但是缺少长期保存的稳定性，这是其缺点。特公平2-6329中公开的α-环糊精对于由DFNa引起的眼刺激没有缓和作用，β-CyD虽然具有弱的眼刺激缓和作用，但是这种效果不充分。之后，本发明者们发现，只要将起化学修饰作用的水溶性β-CyD按照相对于DFNa为7～50倍摩尔比配合，就能在眼刺激缓和、保存稳定性两方面获得良好的结果(特开平6-16547)，但是，当DFNa浓度超过0.1％时，对眼睛刺激的缓和作用就不够充分。在特开昭62-242617中举例示出的点眼剂虽然在保存稳定性方面显示相当好的效果，但是在点眼之后产生强烈的刺激，因此不能令人满意。
另外，在作为对上述特公平3-30571的改进专利申请的特开昭60-136516和特开平5-213757中公开了β-CyD和γ-CyD对于点眼剂中的有效成分具有眼刺激的缓和作用，但是对于γ-CyD来说，在任一方面都没有获得理想的效果。
另一方面，与化学修饰的水溶性β-CyD相比，已知γ-CyD具有相同程度或更高的局部安全性[上釜，日本药物技术(Pharm.Tech.Japan)，7(2)，143，1991]。过去，由于γ-CyD难以大量生产，因此其价格很高，约为β-CyD为100倍，从经济方面考虑几乎无法利用。但是，由于最近对新的制造技术的开发，可以低价提供γ-CyD产品，因此，将其作为药品添加剂正在引起人们的观注。
本发明者们，为了开发一种使用γ-CyD的、在点眼之后对眼无刺激的、具有长期保存稳定性而且可以按宽范围的浓度使用DFNa作为主药的点眼剂而进行了深入的研究，结果发现，通过将DFNa、γ-CyD、PVP与作为防腐剂的苄索氯铵或氯苄烷胺组合使用并将pH值调节到7.0～8.5的范围内就能达到上述的目的，至此便完成了本发明。也就是说，本发明涉及一种含有DFNa、γ-CyD、PVP和苄索氯铵或氯苄烷胺的pH值为7.0～8.5的抗炎症点眼剂。
DFNa对人眼睛的刺激通常在DFNa浓度大于0.05％时变得强烈。本发明者们发现，通常并用γ-CyD并将pH值调节至7.0～8.5，即能大幅度地缓和对眼睛的刺激，并且可以根据各种眼病患者的症状，为了充分地发挥其治疗效果而制成高浓度，并且，通过使其中共同含有PVP和作为防腐剂的苄索氯铵或氯苄烷胺，可以使其成为长期稳定的点眼剂，基于这种全新的发现，从而完成了本发明。
由于DFNa对眼睛有很强的刺激作用，因此，过去作为点眼剂的制品，一般都将DFNa的浓度上限定为0.1％。但是，在本发明的点眼剂中，通过合并使用1～10％的γ-CyD，同时将pH值调节到7.0～8.5，可以大幅度地缓和对眼睛的刺激，从而可以实现高达0.7％的高浓度，因此显著地扩大了其适用范围。
由于高浓度的DFNa能够更显著地显示眼内***素抑制作用及阿托品散瞳效果，因此不仅能在眼科的外科手术(白内障、青光眼、网膜剥离、玻璃体摘除，斜视等)时显著地显示出保持散瞳和消炎或术后的治疗效果，而且对一般的眼科疾病，也就是以贝切特氏病为首的内因性眼色素膜炎、外眼部炎症性疾病(结膜炎、角膜炎、上强膜炎、睑裂斑炎、麦粒肿等)等与***素有关的症状有很好的治疗效果。
用于实施发明的最佳方案
本发明中使用的γ-CyD能大幅度地缓和从低浓度至高浓度的宽范围浓度DFNa所引起的眼睛刺激。这种宽范围的效果是γ-CyD所固有的，并且是其他水溶性环糊精所没有的。
本发明中使用的PVP能够防止来自处方中的γ-CyD的不溶性异物的产生。在特开平5-213757中公开了除PVP以外其他的水溶性高分子例如聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等也具有防止不溶性异物产生的效果，但是当本发明者们试用该技术时发现，PVP以外的水溶性高分子没有这种效果，这是PVP所固有的效果。
本发明中使用的PVP，其费肯歇尔的K值(下文简称K值)优选在10～95的范围内。这样的PVP可以由BASF JAPAN(株)以商品名Kollidon 12PF、17PF、25、30和90购得以及由东京化成工业(株)以商品名PVP K15、K30、K60和K90购得，每一种商品都能容易地购得。
本发明中使用的防腐剂，其目的是要提供具有长期保存稳定性的点眼剂，其中特别优选使用苄索氯铵或氯苄烷胺。也就是说，根据本发明者们的实验，可从表3中非常明显地看出，苄索氯铵或氯苄烷胺具有比其他防腐剂更优良的防止异物产生的效果。
本发明的点眼剂的配制方法是，首先将DFNa和γ-CyD溶解于精制水中，然后配合加入PVP和苄索氯铵或氯苄烷胺并用缓冲剂和pH调节剂将pH值调节至7.0～8.5而制得。
本发明的最终组合物中的DFNa浓度优选为0.05～0.7％(重量/体积％，下同)，特别优选为0.1～0.5％。当DFNa的浓度低于0.05％时，其抗炎症的效果较弱，因此没有实用性；而如果高于0.7％，则组合物的配制有困难。
本发明的最终组合物中的γ-CyD浓度优选为1～10％，特别优选为3～10％。在上述DFNa的浓度范围内，如果γ-CyD的浓度低于1％，则不能缓和对眼睛的刺激，如果超过10％，则在制剂性和经济性方面不利。
在本发明的最终组合物中的PVP浓度优选为1～20％，特别优选为2～10％。如果PVP的浓度低于1％，则会产生不溶性异物而且缺乏保存稳定性，另外，如果超过20％，则在点眼时有强烈的发粘感觉，因此也不好。
本发明点眼剂的pH值优选为7.0～8.5，特别优选为7.5～8.5.当pH值在6.5以下时，即使γ-CyD的浓度为5～10％也不会获得充分的缓和眼睛刺激的效果。另外，如果pH值在8.5以上，则偏离了生理的pH值，因此也不好。为了进行pH的调节，可以按照常规方法使用硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液等缓冲剂和氢氧化钠溶液或稀盐酸等pH调节剂，对此没有限定。
本发明中使用的苄索氯铵和氯苄烷胺可以防止点眼剂在使用时被微生物污染并具有杀菌作用。关于它们的浓度，对于苄索氯铵，优选为0.002～0.01％，如果苄索氯铵的浓度低于0.002％，则其杀菌作用过弱，另外，如果超过0.01％，则在使用频率较多时会引起角膜上皮受损。对于氯苄烷胺，优选为0.002～0.005％，如果氯苄烷胺的浓度低于0.002％，则其杀菌作用过弱，另外，如果超过0.005％，则本发明的点眼剂发生乳浊化，无法配制。
在本发明的点眼剂中，除了上述的各种成分之外，还可以含有通常在点眼剂中使用的其他成分，只要不违反本发明的目的即可。例如可以含有缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、螯合剂等。作为缓冲剂，可以使用磷酸盐、硼酸盐和有机碱。作为等渗剂，可以举出氯化钠、氯化钾、硼酸和硼砂等。作为表面活性剂，可以举出聚山梨酸酯80和聚氧乙烯硬化蓖麻油60等。另外，作为螯合剂，可以举出乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸钠等。
下面举出实施例和处方例来更详细地解释本发明，但本发明不受这些例子的限定。
实施例1
双氯芬酸钠                   0.1g
γ-CyD                       3.0g
(Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.)
硼酸                         1.30g
硼砂                         0.88g
PVPK30                      2.0g
(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.(株)制)
苄索氯铵                     0.005g
0.1N HCl/0.1N NaOH           调至pH8.0
精制水                       补足至100ml
向80ml精制水中加入双氯芬酸钠、γ-CyD、硼酸、硼砂、PVPK30、苄索氯铵，使其完全溶解。用0.1N盐酸或0.1N氢氯化钠将pH值调节至8.0，用精制水补足至100ml，过滤除菌后后即获得点眼剂。
实施例2
双氯芬酸钠                               0.05g
γ-CyD                                   10.0g
(Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.)
硼酸                                     1.60g
硼砂                                     0.16g
PVPK25                                  10.0g
(Kllidon BASF JAPAN Co.，Ltd.，)
苄索氯铵                                 0.005g
0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0
精制水                                   补足至100ml
按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例3
双氯芬酸钠                                0.05g
γ-CyD                                    1.0g
(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)
硼酸                                      1.10g
硼砂                                      2.10g
PVPK90                                   1.0g
(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)
苄索氯铵                                  0.005g
0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5
精制水                                   补足至100ml
按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例4
双氯芬酸钠                                0.1g
γ-CyD                                    3.0g
(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)
硼酸                                      1.10g硼砂                                     2.10gPVPK25                                  5.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)氯苄烷胺                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例5双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88gPVPK25                                   3.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)氯苄烷胺                                  0.002g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例6双氯芬酸钠                                 0.5gγ-CyD                                     10.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                       1.10g硼砂                                       2.10gPVPK25                                    10.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                   0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                         调至pH8.5精制水                                     补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例7双氯芬酸钠                               0.7gγ-CyD                                  10.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                    1.10g硼砂                                    2.10gPVPK25                                 10.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                0.01g0.1N HCl/0.1N NaOH                      调至pH8.5精制水                                  补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例8双氯芬酸钠                               0.1gγ-CyD                                   3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.45g硼砂                                     0.35gPVPK25                                  10.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.002g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.5精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例9双氯芬酸钠                                0.05gγ-CyD                                    10.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.10g硼砂                                     2.10gPVPK12                                  20.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.002g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.5精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例10双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.30g硼砂                                     0.88gPVPK90                                  1.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例11双氯芬酸钠                               0.1gγ-CyD                                   3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.30g硼砂                                     0.88gPVPK25                                  3.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例12双氯芬酸钠                               0.1gγ-CyD                                   3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.30g硼砂                                     0.88gPVPK25                                  5.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例13双氯芬酸钠                               0.1gγ-CyD                                   3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.30g硼砂                                     0.88gPVPK25                                  7.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例14双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                     0.88gPVPK25                                  10.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。
实施例15双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88gPVPK17                                   12.0g(Kollidon BASF JAPAN Co.，Ltd.(株)制)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行，操作获得点眼剂。
实施例16双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker Chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88gPVPK15                                   15.0g(东京化成工业(株)制)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行，操作获得点眼剂。
实施例17双氯芬酸钠                               0.1gγ-CyD                                   3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.30g硼砂                                     0.88gPVPK12                                  20.0g(Kollidon 12PF：BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例1双氯芬酸钠                                0.05g硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例2双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    0.7g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.45g硼砂                                      0.35gPVPK25                                   3.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH7.5精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例3双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    10.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.70g硼砂                                      0.07gPVPK25                                   10.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH6.5精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例4双氯芬酸钠                                0.1gα-CyD                                    5.0g(CELDEX：日本食品化工(株)制)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例5双氯芬酸钠                                 0.1gβ-CyD                                     1.0g(RINGDEX BR：Mercian Co.，Ltd.)硼酸                                       1.30g硼砂                                       0.88g0.1N HCl/0.1N NaOH                         调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例6双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88gPVPK25                                   23.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例7双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88gPVPK12                                   25.0g(Kollidon 12PF：BASF JAPAN Co.，Ltd.)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例8γ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                     0.88g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例9双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88g苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例10双氯芬酸钠                                0.05gα-CyD                                    1.0gCELDEX：日本食品化工(株)制)硼酸                                      1.60g硼砂                                      0.16gPVPK25                                   2.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH7.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例11双氯芬酸钠                                0.05gβ-CyD                                    0.9g(RINGDEX BR：Mercian Co.，Ltd.)硼酸                                      1.60g硼砂                                    0.16gPVPK25                                 2.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)0.1N HCl/0.1N NaOH                      调至pH7.0精制水                                  补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例12双氯芬酸钠                               0.05gα-CyD                                   1.0g(CELDEX：日本食品化工(株)制)硼酸                                     1.60g硼砂                                     0.16gPVPK25                                  2.0g(Kollidon25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)乙二胺四乙酸二钠                         0.1g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0精制水                                   补足至100ml比较例13双氯芬酸钠                               0.05gβ-CyD                                   0.9g(RING DEX BR：Mercian Co.，Ltd.)硼酸                                     1.60g硼砂                                     0.16gPVPK25                                  2.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)乙二胺四乙酸二钠                         0.1g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例14双氯芬酸钠                               0.1gγ-CyD                                   3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                     1.45g硼砂                                     0.35g羟乙基纤维素                             0.5g(FUJICHEMI HEC CF-G：Fuji Chemical Co.，Ltd.)苄索氯铵                                 0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH7.5精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例15双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.45g硼砂                                      0.35gMETOLOSE SM400                            0.5g(信越化学(株)制)苄索氯铵                                  0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH7.5精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例16双氯芬酸钠                                 0.1gγ-CyD                                     3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                       1.30g硼砂                                       0.88gPVPK25                                    3.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)十六烷基氯化吡啶鎓                       0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                       调至pH8.0精制水                                   补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例17双氯芬酸钠                                0.1gγ-CyD                                    3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                      1.30g硼砂                                      0.88gPVPK25                                   3.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)葡聚糖洗必泰                              0.005g0.1N HCl/0.1N NaOH                        调至pH8.0精制水                                    补足至100ml按上述处方，与实施例1同样地进行操作，获得点眼剂。比较例18双氯芬酸钠                                 0.1gγ-CyD                                     3.0g(Wacker chemicals East Asia Co.，Ltd.)硼酸                                       1.30g硼砂                                       0.88gPVPK25                                    3.0g(Kollidon 25：BASF JAPAN Co.，Ltd.)对羟基苯甲酸甲酯                           0.026g对羟基苯甲酸丙酯                           0.014g0.1N HCl/0.1N NaOH                         调至pH8.0精制水                                     补足至100ml向预热至约60℃的精制水80ml中加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，充分搅拌以使其完全溶解。待该溶液冷却至室温后，向其中加入γ-CyD、硼酸、硼砂、双氯芬酸钠、PVPK25并将其溶解。用0.1N HCl或0.1N NaOH将pH调节至8.0，用精制水补足至100ml，过滤除菌，获得点眼剂。
下面通过试验例来说明本发明的制剂对双氯芬酸钠的眼睛刺激性所起的缓和作用。
试验例1(人的使用感试验(眼刺激))
用生理食盐水、实施例1～9和比较例1～5的制剂向人(10人)点眼1滴，评价从点眼起至3分钟后的使用感(眼刺激)。结果示于表1中。表1中所列使用感的判定基准如下：
0：无刺激
1：略感刺痛
2：刺痛
3：疼痛或强烈刺痛
表1
    人的使用感(眼刺激) 合计 平均
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10
  生理食盐水 0  0  0  0  0  0  0  0  1  0    1   0.1
实施例   1 0  0  1  0  0  0  0  0  1  0    2   0.2
  2 1  0  1  0  0  0  1  0  2  0    5   0.5
  3 0  0  1  0  0  0  0  1  1  0    3   0.3
  4 0  0  0  0  0  0  0  0  1  0    1   0.1
  5 1  0  1  0  0  0  0  0  1  0    3   0.3
  6 1  0  1  0  0  1  0  0  1  0    4   0.4
  7 1  0  1  0  0  1  0  0  2  0    5   0.5
  8 1  0  1  0  0  1  0  0  1  0    4   0.4
  9 0  0  1  0  0  0  0  0  1  0    2   0.2
  比较例   1 3  3  3  3  3  3  3  3  3  3    30   3.0
  2 2  1  2  3  2  2  2  3  3  2    22   2.2
  3 3  2  3  3  2  2  3  3  3  2    26   2.6
  4 3  2  3  3  3  2  3  3  3  2    27   2.7
  5 3  2  2  2  2  2  2  3  3  2    23   2.3
根据表1的结果可以证明，本发明的制剂可以明显地减轻由双氯芬酸钠引起的眼刺激，其刺激作用与生理食盐水相等。
这些试验例表明，本发明的制剂中使用的PVP的浓度以1～20％为适当。
试验例2(人的使用感试验(发粘))
用生理食盐水、实施例10～17和比较例6～7的制剂向人(10人)点眼1滴，评价从点眼起至3分钟后的使用感(发粘)。结果示于表2中。表2中所列使用感的判定基准如下：
0：不发粘，无不快感
1：轻微发粘，但无不快感
2：稍许发粘，略有不快感
3：发粘，有不快感
                          表2
             人的使用感(发粘) 合计 平均
1    2    3    4    5    6    7    8    9    10
   生理食盐水 0    0    1    0    0    0    0    0    1    0    2   0.2
  实施例   10 1    1    1    0    1    1    2    0    1    1    9   0.9
  11 1    1    1    0    1    0    2    0    1    1    8   0.8
  12 1    1    1    1    1    1    2    1    1    1    11   1.1
  13 2    1    2    1    1    1    1    1    1    1    12   1.2
  14 2    2    1    1    2    1    2    1    1    1    14   1.4
  15 2    1    2    1    1    1    2    1    1    1    13   1.3
  16 2    1    2    1    2    1    2    1    1    1    14   1.4
  17 2    1    2    1    1    1    2    1    2    1    14   1.4
  比较例   6 3    3    3    2    2    2    3    1    3    2    24   2.4
  7 3    2    2    2    2    2    2    1    2    2    20   2.0
根据表2的结果可以证明，当本发明制剂中使用的PVP浓度为1～20％时，几乎没有发粘感。
这些试验例表明，本发明的制剂即使在苛刻的条件下也是稳定的，不会产生不溶性异物。
试验例3(保存稳定性试验)
将实施例1～9、比较例1和比较例8～18的制剂封装入玻璃安瓿中，在40℃下保存1个月，观察不溶性异物产生的情况。结果示于表3中。表3中的评价基准如下。
-：无不溶性异物
*：有不溶性异物
另外，对于实施例1～8，将其制剂封装在玻璃安瓿中在40℃下保存6个月，测定双氯芬酚钠的残存率，结果示于表4中。
表3
不溶性异物
实施例     1     -
    2     -
    3     -
    4 -
    5     -
    6     -
    7     -
    8     -
    9     -
比较例     1     -
    8     *
    9     *
   10     *
   11     *
   12     *
   13     *
   14     *
   15     *
   16     *
   17     *
   18     *
  表4
双氯芬酸钠的残存率(％)
实施例     1     99.8
    2     98.2
    3     100.3
    4     101.1
    5     99.6
    6     98.2
    7     98.0
    8     100.1
从表3和表4的结果可以看出，本发明的制剂即使在恶劣的条件下也是稳定的。
产业上利用的可能性
根据本发明，可以提供一种含有DFNa、在长时间内稳定、对眼睛没有刺激性而且可以按宽范围浓度使用DFNa的抗炎症点眼剂。所说的点眼剂可以在白内障、网膜剥离、玻璃体摘除、斜视等的眼外科手术时用于保持散瞳，以及可用于消炎或术后的治疗，或者在对贝切特氏病、内因性眼色素膜炎以及结膜炎、角膜炎、上强膜炎、睑裂斑炎、麦粒肿等的外眼部炎症性疾病的治疗中作为有效的点眼剂使用。

Claims (6)

1.一种抗炎症点眼剂，其中在作为基质的水中含有：
(a)双氯芬酸钠0.05～0.7重量/体积％、
(b)γ-环糊精1～10重量/体积％、
(c)聚乙烯吡咯烷酮1～20重量/体积％、
(d)苄索氯铵0.002～0.01重量/体积％或氯苄烷胺0.002～0.005重量/体积％，
该抗炎症点眼剂的pH值为7.0～8.5。
2.如权利要求1所述的点眼剂，其中双氯芬酸钠的含量为0.1～0.5重量/体积％。
3.如权利要求1或2所述的点眼剂，其中γ-环糊精的含量为3～10重量/体积％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的点眼剂，其中聚乙烯吡咯烷酮的含量为2～10重量/体积％。
5.如权利要求1～4中任一项所述的点眼剂，其pH值为7.5～8.5。
6.如权利要求1～5中任一项所述的点眼剂，其中聚乙烯吡咯烷酮的费肯歇尔的K值为10～95。
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