CN108699002B - 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
提供了1,5,7‑三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种1，5，7-三取代的异喹啉衍生物及其制备方法和作为EZH2抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
组蛋白-赖氨酸-N-甲基转移酶EZH2参与DNA的甲基化和最终的转录抑制；通过辅因子S-腺苷-L-甲硫氨酸催化赖氨酸27位的甲基转移至组氨酸H3。这种甲基化促进异染色质的形成，从而引发基因沉默。EZH2是PRC2功能酶的部分，是通过表观遗传学维持控制调节发育和分化的基因，从而保证胚胎健康发育。EZH2的突变或过表达与许多癌症的形成相关。EZH2控制基因控制肿瘤发展，抑制EZH2的活性会减慢肿瘤的生长速度。作为靶向抑制剂，EZH2能调控多种癌症包括，乳腺癌，***癌，黑色素瘤和膀胱癌。PCT申请WO2011140324A1和WO2012075080A1披露了吲哚类化合物作为EZH2抑制剂用于治疗癌症。PCT申请WO2012118812A2公开了双环杂环化合物作为EZH2抑制剂用于癌症的治疗。
因此，抑制EZH2活性将有效降低细胞增殖和侵袭，从而为EZH2介导的疾病或病症提供有益的治疗。本发明化合物作为EZH2抑制剂为疾病或由EZH2介导的肿瘤治疗提供解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的可作为EZH2抑制剂的化合物。
本发明提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
式中，X为NH或O；
R1、R3各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)；
R4为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、羟基、CN、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C6-10芳基(优选苯基)、C(O)C1-8烷基(优选为C(O)C1-6烷基，更优选为C(O)C1-3烷基)、C(O)OC1-8烷基(优选为C(O)OC1-6烷基，更优选为C(O)OC1-3烷基)；
Z1为N或CR8；Z2为N或CR9；Z3为N或CR10；
R8、R9、R10各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
R2为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、CN、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C2-8炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-3炔基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C(O)NRa1Rb1、NRa2Rb2、NCORa3、ORa4、C6-10芳基(优选苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环；
Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、Ra3、Ra4各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、C6-10芳基；
或Ra1、Rb1和相连的氮原子共同形成5至6元饱和单杂环；
R5为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)；
R6为C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃，更优选为哌啶或四氢吡喃)、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环；
所述烷基、环烷基、烷氧基、炔基、芳基、4至6元饱和或不饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、卤素、乙酰基、羟基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、C6-10芳基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基、O(CH2)nOC1-8烷基或-Y-L取代；其中Y为一个键、CH2、NH、O、CON或C(O)；L为C6-10芳基、5至6元单环杂芳基环、4至6元饱和单杂环或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，R2中的炔基被4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)取代；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Ra1为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Rb1为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)或苯基；或Ra1、Rb1和相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环(优选形成哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃环)；
所述4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环或苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Ra2为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Rb2为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、C6-10芳基(Rb2优选为5至6元单环杂芳基环，更优选为吡啶)；
所述4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环或芳基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，Ra3为C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，Ra4为C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)、C6-10芳基(优选为苯基)；
所述5至6元单环杂芳基环或芳基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2中的芳基(优选为苯基)为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤素、-O(CH2)nOC1-8烷基或-Y1-L1；其中Y1为一个键、CH2、NH、O或CON；L1为C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)、4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
L1中的芳基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2中的5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或-Y2-L2；其中Y2为一个键、CH2或C(O)；L2为氢、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
L2中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R6为C1-6烷基、CHRa5Rb5、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃，更优选为哌啶或四氢吡喃)、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环；其中Ra5为氢、甲基或乙基；Rb5为苯基、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)或4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；所述烷基、苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-3烷氧基、NRa0Rb0或4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R6中的环烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、卤素、羟基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)取代。
在另一优选例中，R6中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；所述乙酰基为未取代的或被CN或羟基取代。
在另一优选例中，X为NH。
在另一优选例中，R2为卤素(优选氟、氯、溴)、CN、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)。
在另一优选例中，R2为C2-8炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-3炔基)；所述炔基被4至6元饱和单杂环取代(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；
所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为C(O)NRa1Rb1；Ra1为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Rb1为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)或苯基；或Ra1、Rb1和相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环(优选形成哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃环)；
所述4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环或苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为NRa2Rb2；Ra2为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Rb2为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、C6-10芳基(Rb2优选为5至6元单环杂芳基环，更优选为吡啶)；
所述4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环或芳基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为NCORa3；Ra3为C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，R2为ORa4；Ra4为C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)、C6-10芳基(优选为苯基)；
所述5至6元单环杂芳基环或芳基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为苯基；所述苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤素、-O(CH2)nOC1-8烷基或-Y1-L1；其中Y1为一个键、CH2、NH、O或CON；L1为C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)、4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
所述芳基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为式A所示结构：
其中R1a、R2a、R3a、R4a各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)或卤素；Y1、L1如上所定义。
在另一优选例中，R1a、R3a、R4a为氢。
在另一优选例中，R2为5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶、嘧啶或吡唑)；所述5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或-Y2-L2；其中Y2为一个键、CH2或C(O)；L2为氢、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为式B或C所示结构：
其中R1b、R2b、R3b、R1c、R3c各自独立地为氢、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；Y2、L2如上所定义。
在另一优选例中，R1b、R3b为氢。
在另一优选例中，R1c、R3c为氢。
在另一优选例中，R2为4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物或四氢吡喃取代；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，R2为氟、氯、溴、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或R2为如下结构：
在另一优选例中，R5为氢、甲基、乙基或甲氧基取代的乙基。
在另一优选例中，R6为C1-6烷基或CHRa5Rb5；其中Ra5为氢、甲基或乙基；Rb5为苯基、5至6元单环杂芳基环(优选为吡啶)或4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；所述烷基、苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-3烷氧基、NRa0Rb0或4至6元饱和单杂环(优选为哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R6为C3-6环烷基(优选为环己基)；所述环烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、卤素、羟基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)取代。
在另一优选例中，R6为式D所示的结构：
其中R1d为氢、卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；R2d为氢、NRa0Rb0、卤素、羟基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)取代。
在另一优选例中，R6为4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃，更优选为哌啶或四氢吡喃)；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；所述乙酰基为未取代的或被CN或羟基取代。
在另一优选例中，R6为四氢吡喃或式E所示的结构：
其中R1e、R2e、R3e、R4e各自独立地为氢或甲基；R0e为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、4至6元饱和单杂环(优选为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃)；所述乙酰基为未取代的或被CN或羟基取代。
在另一优选例中，R6为螺环、螺杂环、桥环、桥杂环。
在另一优选例中，R6为含有1-2个氮或氧原子的双螺杂环。
在另一优选例中，R6为含有1-2个氮或氧原子的双环桥杂环。
在另一优选例中，R6为如下结构：
在另一优选例中，R1为氢或卤素(优选氟、氯、溴)。
在另一优选例中，R3为氢或卤素(优选氟、氯、溴)。
在另一优选例中，R4为羟基、C1-3烷基(优选为甲基或乙基)或C1-3烷氧基(优选为甲氧基)。
在另一优选例中，Z1为N；Z2为CR9；Z3为CR10；R9、R10各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)，优选地R9、R10为氢。
在另一优选例中，Z1为N；Z2、Z3为CH；X为NH；R1为氢；R3为氢或氟；R2、R4、R5、R6如说明书所定义。
在另一优选例中，Z1为N；Z2为N；Z3为CR10；R10为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)，优选地R10为氢。
在另一优选例中，Z1、Z2为N；Z3为CH；X为NH；R1、R3为氢；R2、R4、R5、R6如说明书所定义。
在另一优选例中，Z1为N；Z3为CR9；Z3为N；R9为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)，优选地R9为氢。
在另一优选例中，Z1、Z3为N；Z2为CH；X为NH；R1、R3为氢；R2、R4、R5、R6如说明书所定义。
在另一优选例中，Z1为CR8；Z2为N；Z3为CR10；R8、R10各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)，优选地R8、R10为氢。
在另一优选例中，Z2为N；Z1、Z3为CH；X为NH；R1、R3为氢；R2、R4、R5、R6如说明书所定义。
在另一优选例中，所述化合物选自下表A
表A：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药或本发明第二方面所述药物组合物在制备EZH2抑制剂的应用。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药或本发明第二方面所述药物组合物在制备由EZH2介导的疾病或病症的应用。
本发明第五方面提供了一种治疗由EZH2介导的疾病或病症的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或本发明第二方面所述药物组合物。
本发明第六方面提供了一种治疗由EZH2介导的疾病或病症的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及另一种治疗活性试剂。
在另一优选例中，由EZH2介导的疾病或病症选自：癌症、肺动脉高压、骨髓纤维化、人类免疫缺陷病毒(HIV)疾病、移植物抗宿主病(GVHD)、韦弗综合征、寻常性银屑病或肝纤维化。
在另一优选例中，由EZH2介导的疾病或病症为癌症。
在另一优选例中，由EZH2介导的癌症包括但不是限于，甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、胃肠道癌、泌尿生殖道肿瘤、肝癌、套细胞淋巴瘤、骨肉瘤，神经***肉瘤、妇科癌、血液***肿瘤、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞肿瘤、乳腺癌、大肠癌、子宫内膜癌，头颈部癌、口腔癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类1，5，7-三取代异喹啉衍生物对EZH2Y641F等酶以及SU-DHL-6和SU-DHL-10等细胞具有较高的抑制活性。因此该系列化合物有望开发成为用于***的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-8烷基为包含1至8个碳原子的烷基，可优选为C1-6烷基或C1-3烷基，定义类似；烷基非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，可优选为C3-6环烷基，定义类似；环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优选为双螺环。更优选为优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：
如本文所用，“螺杂环”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环的数目将螺杂环分为双螺杂环或多螺杂环，优选双螺杂环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。例
如：
如本文所用，“桥环”是指共用两个或两个以上碳原子的多环基团，共用的碳原子称为桥头碳，两个桥头碳之间可以是碳链，也可以是一个键，称为桥。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为双环或三环桥环。例如：
如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为双环或三环桥杂环。例如：
如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥环，双环可为饱和全碳双环或部分不饱和的全碳双环，双环的实例包括(但不限于)：
如本文所用，“8至10元双杂环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥杂环，其中1、2、3、4或5个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，“C1-8烷氧基”指-O-(C1-8烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1，2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代C1-8烷氧基的例子包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。卤代C3-8环烷基的例子包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-8烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝0，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“3至6元饱和或部分不饱和单环”是指含3至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。3至6元饱和或部分不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至6元饱和单杂环”是指3至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。3至6元饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢吡喃等。如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，上述任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示(其中，sub表示取代基)：
如本文所用，“EZH2抑制剂”是指一种能够抑制组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2表达增加的试剂(本发明中是指一种式(I)化合物)，其为PRC2的催化功能亚单位，是负责特定组蛋白H3(H3K27)的Lys27甲基化和对干细胞自我更新不可缺少的。
如本文所用，“由EZH2介导的疾病或病症”是指由于组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2的异常表达而导致异常的表观遗传修饰，从而在患者中形成的异常情况。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
较佳地，本发明式(I)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
步骤1：在碱体系的存在下，式(I-1)化合物中所具有的亲核性质的反应位点或基团(如NH，OH等)与式(I-2)化合物发生取代反应，生成式(I-3)化合物，合适的碱体系包括存在于DMSO的碳酸钾、存在于DMF的碳酸钾等。
步骤2：将式(I-2)中的硝基还原成氨基得到式(I-4)化合物，还原方法可参考本领域常规方法。
步骤3：通过R5与R6的醛或酮与式(I-4)化合物进行还原胺化得到式(I)化合物。还原胺化条件为甲苯回流除水加还原剂还原，或者在酸-金属氢化物形成的催化体系中还原，酸包括醋酸、三氟乙酸、四氯化钛等路易斯酸或布朗斯特酸，溶剂可以在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、***、乙腈等溶剂之间改变，合适的还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等。反应温度为室温至70℃。
可以对式(I)化合物中的R2采用本领域技术人员已知的方法进行修饰，如氢化或金属还原，或烷基化、醚形成、酯形成、酰胺形成、羧酸形成等。用芳基硼酸进行的芳基化可以在Pd催化剂、适宜的配体和碱，优选钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐的存在下进行，也可以使用有机碱，如三乙胺，DIPEA等。溶剂可以在甲苯，1，4-二氧六环，DMF，乙腈、醇等，在一些情况下甚至是水以及其他溶剂之间改变。常用催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、PdO催化剂的PdCl2型前体与更有效的配体一起促进更复杂的反应。
原料、包括式(I-2)和式(I-1)化合物或是本领域技术人员已知的，或他们可以通过已知方法制备。
优选的原料是式(I-2-A)：
式(I-2-A)化合物可以通过包括如下步骤的方法(A)制备：
方法(A)
式(I-2-1)化合物与DMF-DMA成环得到式(I-2-2)化合物，式(I-2-2)化合物与氨-甲醇溶液反应得到式(I-2-3)化合物，式(I-2-3)化合物与优选氯或溴的SOX2、SO2X2、POX3或PX5、更优选POCl3进行卤化，得到式(I-2-4)化合物。可以对(I-2-4)化合物用本领域常规的方法进行修饰得到式(I-2-A)化合物。
在制备式(I)化合物的另一方面，优选的原料是式(I-1-A)：
式(I-1-A)化合物可以通过如下步骤制备：
将式(I-1-1)化合物通过合适的还原方法还原得到式(I-1-A)化合物。合适的还原方法包括：用硼烷在四氢呋喃溶液中进行还原、用氢化锂铝在无水的惰性溶剂中进行还原，惰性溶剂包括：甲基叔丁基醚、四氢呋喃等。
中间体式(I-1-1)化合物可以通过两种不同的途径得到。在合成路径的第一项实施方案中，式(I-1-1)化合物可以通过包括如下步骤的方法1制备：
方法1
使式(1.1)化合物与丙二腈反应，开环后重新关环得到式(1.2)化合物，使式(1.2)化合物与酸反应，得到式(1.3)化合物，使式(1.3)化合物与优选氯或溴的SOX2、SO2X2、POX3或PX5、更优选POCl3进行卤化，得到式(1.4)化合物，使式(1.4)化合物在碱性条件下与醇反应，得到式(I-1-1)化合物，适宜的碱包括碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠、氢氧化钾；碱金属醇盐，优选醇钠。
在合成路径的第二项实施方案中，式(I-1-1)化合物可以通过包括如下步骤的方法2制备：
方法2
使式(1.5)与式(1.6)化合物在碱性条件下关环得到式(I-1-1)化合物，合适的碱性体系包括存在于DMSO的叔丁醇钾、存在于DMSO的碳酸钾、存在于DMF的碳酸钾等。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的1，5，7-三取代的异喹啉衍生物，其对EZH2具有高抑制活性，可用作***的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMB为2，4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，FA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯，DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N，N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R，3S)-2，2’-双二苯膦基-1，1’-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体1a的制备
化合物1a-1(22.5g，152mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液在冰浴下缓慢加入四氢铝锂(11.5g，0.3mol)，混合物室温搅拌过夜。分别向体系加15mL水，30mL氢氧化钠溶液(15％)，过滤，浓缩滤液得110g白色固体化合物1a。MS m/z(ESI)：N/A。
中间体2a的制备
步骤1：化合物2a-1(500mg，1.82mmol)，DMF-DMA(575mg，5.47mmol)和5mL DMF的混合物在氮气氛围下于110℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却后浓缩后经硅胶柱色谱纯化得白色固体化合物2a-2(130mg，26％)。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤2：化合物2a-2(130mg，0.481mmol)中加入NH3·MeOH(3mL，7M)，混合物在60℃封管搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。混合物冷却后过滤，滤饼经减压蒸馏得80mg黄色固体化合物2a-3。MS m/z(ESI)：268[M+H]+。
步骤3：化合物2a-3(80mg，0.297mmol)中加入三氯氧磷2mL，混合物在100℃搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。混合物冷却后倒入冰水中，用氨水调pH至8，乙酸乙酯萃取后干燥，浓缩得100mg白色固体化合物2a-4。MS m/z(ESI)：289[M+H]+。
步骤4：5mL DMF中加入化合物2a-4(100mg，0.347mmol)，1a(98mg，0.522mmol)和碳酸钾(240mg，1.74mmol)，混合物在氩气氛围下于70℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。混合物冷却后倒入水中，过滤后得150mg红色固体化合物2a。MS m/z(ESI)：405.1[M+H]+。
中间体3a的制备
步骤1：化合物3a-1(2g，9.3mmol)与化合物3a.1(3.1g，27.9mmol)的DMF(20mL)溶液在110℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却后倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经combiflash纯化得黄色固体化合物3a-2(1.3g，66.3％)。MS m/z(ESI)：226[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物2a-3，不同的是将2a-3制法中的化合物2a-2换成化合物3a-2。得900mg黄色固体化合物3a-3粗产品。MS m/z(ESI)：225[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a-4，不同的是将2a-4制法中的化合物2a-3换成化合物3a-3。经combiflash纯化得白色固体化合物3a-4(1.8g，72％)。MS m/z(ESI)：288.9[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物3a-4。得700mg红色固体化合物3a-5。MS m/z(ESI)：359[M+H]+。
步骤5：化合物3a-5(700mg，1.96mmol)和碳酸氢钠(246mg，2.93mmol)的乙醇(100mL)溶液在80℃搅拌并逐滴加入硫代硫酸钠(1.7g，9.78mmol)的水(15mL)溶液，混合物在80℃搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却至室温，加入盐酸溶液(300mL，37％)并加热至60℃搅拌1小时。冷却至室温，加氢氧化钠(4N)调pH至8，乙酸乙酯萃取，分离有机层，干燥浓缩后得600mg黄色固体化合物3a。MS m/z(ESI)：329[M+H]+。
中间体4a的制备
化合物2a(150mg，0.372mmol)和碳酸氢钠(39mg，0.465mmol)的乙醇(5mL)溶液在80℃搅拌并逐滴加入硫代硫酸钠(324mg，1.86mmol)的水(0.5mL)溶液。滴加完成后，浓缩反应液，残留物加水(100mL)溶解后过滤，收集滤饼得100mg淡黄色固体化合物4a。MS m/z(ESI)：375.1[M+H]+。
中间体5a的制备
化合物3-溴丙炔(1.64g，13.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入碳酸钾(3.17g，23mmol)和***啉(1g，11.5mmol)，混合物在70℃搅拌6小时。反应液经乙酸乙酯/水体系萃取，有机层干燥浓缩，combiflash(FA/PE＝1∶2)纯化得化合物5a(450mg，31％)。MS m/z(ESI)：N/A。
中间体6a的制备
步骤1：化合物6a.1(500mg，2.45mmol)的硫酸(5mL，12N)溶液在冰浴下加入硝酸(0.5mL，12N)，混合物在室温搅拌2小时。向反应液中加水，过滤取滤饼，经水洗涤干燥后得560mg固体化合物6a.2。MS m/z(ESI)：248[M-H]+。
步骤2：化合物6a.2(560mg，2.25mmol)的DMF(5mL)溶液加入碘甲烷(639mg，4.5mmol)和碳酸钾(931mg，6.75mmol)，混合物在60℃搅拌5小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液经乙酸乙酯/水萃取，浓缩有机层，经combiflash(FA/PE＝10∶1)纯化得化合物6a.3(530mg，89％)。MS m/z(ESI)：262[M-H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a-2，不同的是将2a-2制法中的化合物2a-1换成化合物6a.3，混合物在110℃搅拌4小时。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤4：制备方法同化合物2a-3，不同的是将2a-3制法中的化合物2a-2换成化合物6a.4。MS m/z(ESI)：259[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物2a-4，不同的是将2a-4制法中的化合物2a-3换成化合物6a.5。MS m/z(ESI)：277[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物6a.6，混合物在70℃搅拌5小时。MS m/z(ESI)：393[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物3a，不同的是将3a制法中的化合物3a-5换成化合物6a.7，混合物在80℃搅拌过夜。MS m/z(ESI)：363[M+H]+。
中间体7a的制备
步骤1：化合物4a(500mg，1.34mmol)，化合物7a.1(624mg，4.02mmol)，与三氟乙酸7.5mL的1，4-二氧六环(75mL)溶液室温搅拌2小时，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(852mg，4.02mmol)，再室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，用碳酸氢钠溶液调pH至8，二氯甲烷萃取后干燥，浓缩得700mg化合物7a-1。MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物7a-1，不同的是将7a-1制法中的化合物4a与7a.1换成化合物7a-1与乙醛。经combiflash纯化得固体化合物7a(400mg，58％)。MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+。
中间体8a的制备
化合物8a.1(1.02g，7.43mmol)和碳酸钾(2.65g，14.86mmol)的乙腈(20mL)溶液在50℃搅拌2小时，反应液过滤后浓缩。残留物中加甲醇50mL和8a-1(550mg，2.97mmol)，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.89g，8.92mmol)，混合物室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，调pH至1，乙酸乙酯萃取除杂，水层调pH至7，再经乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥浓缩得600mg化合物8a。MS m/z(ESI)：272.1[M+H]+。
中间体9a的制备
步骤1：化合物6a(410mg，1.15mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入盐酸/1，4-二氧六环(4mL，4M)，混合物室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩得336mg白色固体化合物9a-1。MS m/z(ESI)：258[M+H]+。
步骤2：化合物9a-1(286mg，0.88mmol)和2-碘丙烷(249mg，1.47mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(338mg，2.44mmol)，混合物在氩气氛围下60℃搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩得220mg化合物9a。MS m/z(ESI)：298[M+H]+。
中间体10a的制备
化合物z-6(700mg，1.65mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠(30mL，1N)，混合物在100℃搅拌20小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩去除乙醇后加盐酸溶液(2M)中和，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得250mg黄色化合物10a。MS m/z(ESI)：451.3[M+H]+。
中间体11a的制备
步骤1：化合物2a-4(5g，6.99mmol)的乙酸(20mL)溶液加热至75℃，缓慢加入铁粉(1.96g，34.96mmol)，混合物75℃搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却至室温，过滤后滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取浓缩后经combiflash纯化得黄色固体化合物11a-1(1.2g，67％)。MS m/z(ESI)：257[M+H]+。
步骤2：化合物11a-1(1.2g，4.67mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入selectfluor(1.5g，4.2mmol)，混合物室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取浓缩后经combiflash纯化得黄色固体化合物11a-2(260mg，20％)。MS m/z(ESI)：275[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物7a，不同的是将7a制法中的化合物7a-1与乙醛换成化合物11a-2与四氢吡喃酮。MS m/z(ESI)：341[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物7a，不同的是将7a制法中的化合物7a-1换成化合物11a-3。MS m/z(ESI)：368[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物2a-4，不同的是将2a-4制法中的化合物2a-3换成化合物11a-4。MS m/z(ESI)：387[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物11a-5。MS m/z(ESI)：503[M+H]+。
中间体12a的制备
制备方法同化合物10a，不同的是将10a制法中的化合物z-6换成化合物21-1。MSm/z(ESI)：492.4[M+H]+。
中间体13a的制备
步骤1：化合物丙二腈(12g，181.7mmol)的干燥四氢呋喃(225mL)溶液在冰浴下搅拌1小时，分批加入钠氢(4.8g，199.8mmol)并搅拌2小时，逐滴加入化合物13a-1(16.8g，199.8mmol)，混合物缓慢升至室温反应1小时。反应液中加盐酸溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后得黄色固体化合物13a-2，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：151[M+H]+。
步骤2：化合物13a-2(28g，181.7mmol)，盐酸(23.2g，4M，636.4mmol)和水(160mL)的混合物搅拌回流5小时。反应液过滤，固体残留物经甲醇重结晶得25g化合物13a-3。MS m/z(ESI)：151[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a-4，不同的是将2a-4制法中的化合物2a-3换成化合物13a-3。MS m/z(ESI)：169[M+H]+。
步骤4：化合物13a-4(300mg，1.78mmol)，甲醇钠(481mg，8.9mmol)和甲醇(15mL)的混合物在100℃微波16小时。LC-MS跟踪至反应完全。浓缩去除溶剂，残留物加水并调pH至7，过滤得225mg固体化合物13a-5。MS m/z(ESI)：419[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-1换成化合物13a-5。MS m/z(ESI)：152[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物13a-6。MS m/z(ESI)：152[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物11a-1，不同的是将11a-1制法中的化合物2a-4换成化合物13a-7。MS m/z(ESI)：389[M+H]+。
中间体14a的制备
步骤1：制备方法同化合物z-225，不同的是将z-225制法中的化合物z-156换成化合物14a-1。MS m/z(ESI)：159[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物9a-1，不同的是将9a-1制法中的化合物6a换成化合物14a-2。MS m/z(ESI)：115[M+H]+。
中间体15a的制备
制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-1换成化合物z-6。MS m/z(ESI)：436[M+H]+。
中间体16a至37a的制备
通用步骤：化合物16a至37a是以异喹啉类醛酮化合物为原料，按照中间体7a的类似方法进行制备。其结构为式(I)中当X为NH；Z1为N；Z2、Z3为CH；R1、R3为氢时；R2、R4、NR5R6为下表所示结构：
中间体38a的制备
步骤1：化合物38a-1(10.36g，70mmol)，苄氯(10.58g，84mmol)和氧化银(19.5g，84mmol)的甲苯(260mL)溶液在105℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却后过滤，滤液浓缩后经combiflash纯化得4g化合物38a-2。MS m/z(ESI)：239[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-1换成化合物38a-2。MS m/z(ESI)：243[M+H]+。
中间体39a的制备
步骤1：化合物丙酰胺(420mg，5mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(560mg，5.25mmol)并于室温搅拌30分钟，冰浴下加入化合物39a-1(480mg，5mmol)后于室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液中加入饱和氯化铵溶液和水，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥得520mg化合物39a-2。MS m/z(ESI)：163[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物38a-2，不同的是将38a-2制法中的化合物38a-1换成化合物39a-2。MS m/z(ESI)：253[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-1换成化合物39a-3。MS m/z(ESI)：257[M+H]+。
中间体40a的制备
步骤1：化合物40a-1(120g，0.74mol)，氯化镁(63.5g，0.67mol)和三乙胺(187mL，1.33mol)的乙腈(250mL)溶液，在低于20℃下缓慢滴加乙酰氯(52.3g，0.67mol)，混合物室温搅拌过夜。反应液中加盐酸溶液调pH至1-2，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得化合物40a-2并直接用于下一步。MS m/z(ESI)：203[M+H]+。
步骤2：化合物40a-2(154g，0.59mol)的乙酸(500mL)溶液缓慢加入水合肼(36g，0.59mol)，混合物加热至100℃搅拌3小时。反应液浓缩至200mL，加200mL乙醇后搅拌，过滤得化合物40a-3。MS m/z(ESI)：171[M+H]+。
步骤3：氢氧化钠(1g，25.6mmol)的水(18mL)溶液在冰浴下加入化合物40a-3(2g，12.8mol)和硫酸二甲酯(3.22g，25.6mmol)，混合物室温搅拌1小时后加热至80℃搅拌3小时。反应液过滤，滤饼减压干燥得化合物40a-4。MS m/z(ESI)：185[M+H]+。
步骤4：化合物40a-4(20g，108mmol)的DMF(260mL)溶液，在氩气氛围下冰浴中缓慢加入钠氢(6.5g，130mmol)，并在冰浴下搅拌1小时，再加入化合物40a.1(20.34g，130mmol)，混合物室温搅拌16小时。反应液经乙酸乙酯/水体系萃取，有机层干燥，浓缩，combiflash纯化得化合物40a-5。MS m/z(ESI)：305.1[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-1换成化合物40a-5。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤6：制备方法同化合物29b-2，不同的是将29b-2制法中的化合物29b-1换成化合物40a-6。MS m/z(ESI)：N/A。
中间体41a的制备
步骤1：制备方法同化合物38a-2，不同的是将38a-2制法中的化合物38a-1换成化合物41a-1。MS m/z(ESI)：239[M+H]+。
步骤2：化合物41a-2(300mg，1.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在冰浴下加入DIBAL-H(2mL，3mmol)，混合物室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。甲醇淬灭反应，体系浓缩后经combiflash纯化得100mg白色固体化合物41a-3。MS m/z(ESI)：242[M+H]+。
步骤3：化合物41a-3(60mg，0.249mmol)的甲醇(5mL)溶液在冰浴下加入硼氢化钠(5mg，0.124mmol)，混合物室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩得化合物41a，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：N/A。
中间体42a与43a的制备
手性拆分得化合物42a与43a。MS m/z(ESI)：428[M+H]+。
中间体1b的制备
步骤1：化合物1b-1(1g，4mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入化合物1b.1(3.5mL)，混合物在氩气氛围下加热回流4小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却后倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取后合并，浓缩后得1.1g化合物1b-2粗产品。MS m/z(ESI)：255[M+H]+。
步骤2：化合物1b-2(1g，3.92mmol)的DMF(20mL)溶液中加入化合物Pd(dppf)Cl2(144mg，0.19mmol)，化合物1b.2(1.2g，3.33mmol)和醋酸钾(570mg，5.8mmol)，混合物在氩气氛围下80℃搅拌过夜。反应液浓缩后经combiflash纯化得化合物1b(400mg，31％)。MS m/z(ESI)：304[M+H]+。
中间体化合物如式(A)与(B)所示，取代基R如下表所示。
通用步骤：化合物2b至25b是溴化物为原料，按照中间体1b的类似方法进行制备。
中间体27b的制备
制备方法同化合物1b，不同的是将1b制法中的化合物1b-2与1b.2换成化合物27b-1与27b.1。MS m/z(ESI)：255.1[M+H]+。
中间体28b的制备
步骤1：制备方法同化合物11a-3，不同的是将11a-3制法中的化合物11a-2换成化合物28b-1。MS m/z(ESI)：271.2[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-9，不同的是将z-9制法中的化合物9-2换成化合物28b-2。MS m/z(ESI)：171.2[M+H]+。
中间体29b的制备
步骤1：化合物29b-1(500mg，2.48mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入三乙胺(500mg，4.97mmol)，冰浴下搅拌并加入MsCl(340mg，2.98mmol)，混合物室温搅拌20小时。反应液加二氯甲烷稀释，分别用1M的盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤，冷却至室温，有机层干燥，浓缩得650mg白色固体化合物29b-2。MS m/z(ESI)：224.1[M+H]+。
步骤2：化合物29b-2(528mg，2mmol)，化合物29b.1(427mg，2.2mmol)，碳酸铯(847mg，2.6mmol)和DMF(5mL)的混合物在氩气氛围下于100℃搅拌过夜。向混合物中加碳酸氢钠溶液，浓缩，combiflash纯化得150mg化合物29b-3。MS m/z(ESI)：378[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物8-1换成化合物29b-3。MS m/z(ESI)：278[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物z-226，不同的是将z-226制法中的化合物z-201换成化合物29b-4。MS m/z(ESI)：292[M+H]+。
中间体30b的制备
步骤1：制备方法同化合物9a，不同的是将9a制法中的化合物9a-1与2-碘丙烷换成化合物30b-1与N-甲基哌嗪。MS m/z(ESI)：240[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物1-2，不同的是将1-2制法中的化合物1-1换成化合物30b-2。MS m/z(ESI)：210[M+H]+。
步骤3：化合物30b-3(700mg，3.35mmol)的水(50mL)溶液在冰浴下加氢溴酸5mL和亚硝酸叔丁酯(517mg，5.02mmol)，搅拌30分钟后，冰浴下加入溴化亚铜(960mg，6.69mmol)，继续反应1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，经combiflash纯化得410mg化合物30b-4。MS m/z(ESI)：275[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物1b，不同的是将1b制法中的化合物1b-2换成化合物30b-4。MS m/z(ESI)：321[M+H]+。
中间体31b的制备
步骤1：化合物31b-1(500mg，2.9mmol)的四氯化碳(6mL)溶液在氩气氛围下加NBS(540mg，3mmol)和过氧化苯甲酰(49mg，0.2mmol)，混合物在80℃搅拌36小时。反应液浓缩，经combiflash纯化得160mg化合物31b-2。MS m/z(ESI)：275[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物9a，不同的是将9a制法中的化合物9a-1与2-碘丙烷换成化合物31b-1与吗啉。MS m/z(ESI)：258[M+H]+。
中间体32b的制备
制备方法同化合物9a，不同的是将9a制法中的化合物9a-1与2-碘丙烷换成化合物32b-1与32b.1。MS m/z(ESI)：158[M+H]+。
中间体33b的制备
化合物33b-1(1g，4mmol)，DIPEA(1g，8mmol)，HATU(2.45g，6.45mmol)的DMF(25mL)溶液搅拌1小时后，加入2-氨基吡啶(450mg，4.8mmol)并搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，得1.1g化合物33b。MS m/z(ESI)：325[M+H]+。
中间体34b的制备
化合物34b-1(3g，25mmol)的盐酸(30mL，1M)溶液室温搅拌过夜。反应液经二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩，得1.1g化合物34b，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：N/A。
中间体35b的制备
步骤1：化合物35b-1(7.8g，50mmol)的二氯乙烷(150mL)溶液加入吗啉(4.4g，50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(21g，100mmol)，混合物室温搅拌过夜。反应液中加入氢氧化钠(20mL，10％)，有机层干燥浓缩，得10g化合物35b-2。MS m/z(ESI)：228[M+H]+。
步骤2：化合物35b-2(10g，44mmol)的盐酸(100mL，6M)溶液在50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，用碳酸钾调pH至8，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，得10g化合物35b并直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：184[M+H]+。
中间体36b的制备
步骤1：制备方法同化合物35b-2，不同的是将35b-2制法中的吗啉换成化合物36b.1。MS m/z(ESI)：230[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物35b，不同的是将35b制法中的化合物35b-2换成化合物36b-2。MS m/z(ESI)：186[M+H]+。
中间体37b的制备
步骤1：化合物35b-1(1g，6.98mmol)，三乙胺(1.41g，13.97mmol)，DMAP(128mg，1.05mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液在冰浴下逐滴加入三氟乙酸酐(2.2g，10.48mmol)，混合物室温搅拌过夜。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机层分别经1M盐酸与水洗涤，干燥浓缩，得1.3g化合物37b-1。MS m/z(ESI)：240[M+H]+。
步骤2：化合物37b-1(1.6g，6.69mmol)的THF(15mL)溶液在冰浴下逐滴加入硼烷-四氢呋喃(13.4mL，1M)，混合物回流搅拌过夜。体系加甲醇淬灭后浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，有机层干燥浓缩，得1.2g化合物37b-2。MS m/z(ESI)：226[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物35b，不同的是将35b制法中的化合物35b-2换成化合物37b-2。MS m/z(ESI)：182[M+H]+。
中间体38b的制备
步骤1：化合物3a-4(1g，4.35mmol)的四氢呋喃(20mL)、水(4mL)溶液加入氯化铵(1.06g，20mmol)和铁粉(1.12g，20mmol)，混合物在80℃搅拌5小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷过滤，滤液浓缩得化合物38b-1。MS m/z(ESI)：213[M+H]+。
步骤2：化合物38b-1(220mg，1mmol)的乙腈(30mL)溶液加入亚硝酸异戊酯(234mg，2mmol)，溴化亚铜(286mg，2mmol)和溴化铜(446mg，2mmol)，混合物室温搅拌6小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash纯化得化合物38b-2。MS m/z(ESI)：275.9[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物38b-2。MS m/z(ESI)：392[M+H]+。
中间体39b的制备
步骤1：制备方法同化合物35b-2，不同的是将35b-2制法中的吗啉换成化合物39b.1。MS m/z(ESI)：228[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物35b，不同的是将35b制法中的化合物35b-2换成化合物39b-1。MS m/z(ESI)：184[M+H]+。
中间体40b的制备
化合物40b-1(450mg，3mmol)，碳酸钠(636mg，6mmol)，1，4-二氧六环20mL和水5mL的混合物在冰浴下加入Fmoc-Cl(813mg，3.15mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液经二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩，combiflash纯化得化合物40b。MSm/z(ESI)：336[M+H]+。
中间体41b的制备
步骤1：制备方法同化合物35b-2，不同的是将35b-2制法中的吗啉换成化合物41b.1。MS m/z(ESI)：197[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物35b，不同的是将35b制法中的化合物35b-2换成化合物41b-1。MS m/z(ESI)：154[M+H]+。
中间体42b的制备
步骤1：化合物42b-1(20g，110.4mmol)和DCDMH(21.8g，110.4mmol)的浓硫酸(150mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。反应液冷却后倒入冰水中，固体析出后过滤，滤饼减压干燥得32g固体化合物42b-2。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤2：化合物42b-2(32g，148.4mmol)的甲醇(150mL)溶液逐滴加入浓硫酸(10mL)，混合物加热至90℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。5g碳酸钾的水(10mL)缓慢加入反应液，浓缩，经乙酸乙酯/水萃取，有机层干燥浓缩得25g化合物42b-3。MS m/z(ESI)：230.6[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a-2，不同的是将2a-2制法中的化合物2a-1换成化合物42b-3。MS m/z(ESI)：226.7[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物2a-3，不同的是将2a-3制法中的化合物2a-2换成化合物42b-4。MS m/z(ESI)：224.9[M+H]+。
中间体43b的制备
步骤1：制备方法同化合物31b-2，不同的是将31b-2制法中的化合物31b-1换成化合物43b-1。MS m/z(ESI)：249[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物9a，不同的是将9a制法中的化合物9a-1与2-碘丙烷换成化合物43b-2与吗啉。MS m/z(ESI)：259[M+H]+。
中间体44b的制备
制备方法同化合物9a，不同的是将9a制法中的化合物9a-1与2-碘丙烷换成化合物43b-2与14a。MS m/z(ESI)：286[M+H]+。
中间体45b的制备
制备方法同化合物31b-2，不同的是将31b-2制法中的化合物9a-1换成化合物45b-1。MS m/z(ESI)：161[M+H]+。
中间体46b的制备
步骤1：化合物46b-1(500mg，2.49mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液在氩气氛围下于-78℃加二异丁基氢化铝(531mg，3.73mmol)，混合物在此温度搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，经combiflash纯化得210mg化合物46b-2。MS m/z(ESI)：204[M+H]+。
步骤2：化合物46b-2(500mg，2.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在氩气氛围下加N-甲基哌嗪(430mg，4.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.56g，7.3mmol)，混合物室温搅拌16小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，分离有机层，干燥浓缩，经combiflash纯化得210mg化合物46b。MS m/z(ESI)：288[M+H]+。
中间体47b的制备
制备方法同化合物46b，不同的是将46b制法中的化合物46b-2换成化合物47b-1。MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+。
中间体48b的制备
制备方法同化合物46b，不同的是将46b制法中的化合物46b-2与N-甲基哌嗪换成化合物47b-1与二甲胺。MS m/z(ESI)：215[M+H]+。
中间体49b的制备
制备方法同化合物9a，不同的是将9a制法中的化合物9a-1与2-碘丙烷换成化合物49b-1与N-甲基哌嗪。MS m/z(ESI)：139[M+H]+。
中间体50b的制备
化合物50b-1(1g，5mmol)的二氯亚砜(10mL，138mmol)溶液在90℃搅拌2小时后，反应液减压浓缩去除溶剂。冰浴下吗啉(523mg，6mmol)逐滴加入残留物的三乙胺(1.52g，1.5mmol)、二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物室温搅拌过夜。反应液经二氯甲烷/水体系萃取，有机层干燥浓缩得1.34g化合物50b。MS m/z(ESI)：271[M+H]+。
中间体51b的制备
制备方法同化合物46b，不同的是将46b制法中的N-甲基哌嗪换成吗啉。MS m/z(ESI)：275[M+H]+。
中间体52b的制备
制备方法同化合物50b，不同的是将50b制法中的化合物50b-1换成N-甲基哌嗪。MSm/z(ESI)：285[M+H]+。
中间体1c至6c的制备
通用步骤：化合物1c至6c是异喹啉化合物为原料，按照中间体6a的类似方法进行制备。其结构为式(Ia)中当X为NH；Z1为N；Z2、Z3为CH；R3、R5、R6为氢时；R0、R1、R2、R4为下表所示结构：
| 中间体编号 | R<sub>2</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>0</sub> | R<sub>1</sub> | MS[M+H]<sup>+</sup> |
| 1c | F | CH<sub>3</sub> | H | H | 313 |
| 2c | Cl | CH<sub>3</sub>O | H | H | 345 |
| 3c | Cl | CH<sub>3</sub> | H | H | 329 |
| 4c | Cl | CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub> | Bn | H | 435 |
| 5c | Cl | CH<sub>3</sub> | Bn | H | 420 |
| 6c | Br | CH<sub>3</sub> | H | CH<sub>3</sub>O | 403 |
中间体1d至5d的制备
通用步骤：化合物1d至5d是以异喹啉化合物为原料，按照化合物z-7的类似方法进行制备。其结构为式(I)中当X为NH；Z1为N；Z2、Z3为CH；R1、R3为氢时；R2、R4、NR5R6为下表所示结构：
实施例1：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-(4-(吗啉代)苯基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-1)的制备
步骤1：化合物2a(200mg，0.496mmol)，化合物1b(225mg，0.744mmol)，Pd(dppf)Cl2(1，8mg，0.025mmol)，碳酸钠(105mg，0.992mmol)，1，4-二氧六环(4mL)和0.4mL水的混合物在氩气氛围下100℃搅拌30分钟。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却后倒入水中，过滤得200mg红色固体化合物1-1。MS m/z(ESI)：500.3[M+H]+。
步骤2：化合物1-1(200mg，0.4mmol)的甲醇(20mL)溶液在氮气保护下加入钯炭(20mg)，混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。过滤反应液，滤液浓缩得150mg油状化合物1-2粗产品。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤3：化合物1-2(130mg，0.277mmol)，化合物1.1(138mg，1.38mmol)，与醋酸0.5mL的二氯甲烷(20mL)溶液室温搅拌30分钟，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(586mg，2.77mmol)，再室温搅拌7小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，用碳酸氢钠溶液调pH至8，二氯甲烷萃取后干燥，浓缩得200mg油状化合物1-3。MS m/z(ESI)：554.1[M+H]+。
步骤4：化合物1-3(200mg，0.361mmol)，乙醛(159mg，3.61mmol)，与醋酸0.5mL的二氯甲烷(20mL)溶液冰浴搅拌30分钟，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(766mg，3.61mmol)，再室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，用碳酸氢钠溶液调pH至8，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-1(3mg，1.43％)。MS m/z(ESI)：582.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，2H)，7.64(s，1H)，7.42(d，2H)，7.37(t，1H)，7.17(d，1H)，5.90(s，1H)，4.50(d，2H)，3.86-3.82(m，2H)，3.60-3.68(m，4H)，3.52(s，2H)，3.22-3.18(m，5H)，2.39-2.36(m，4H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)，1.76-1.70(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，0.88(t，3H).
实施例2：3-((7-溴-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-2)的制备
制备方法同化合物z-1，不同的是将z-1制法中的化合物1-3和乙醛换成化合物4a和四氢吡喃酮。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-2(57mg，31％)。MS m/z(ESI)：457.2[M+H]+。
实施例3：3-((7-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-3)的制备
制备方法同化合物z-1，不同的是将z-1制法中的化合物1-3换成化合物z-2。经Prep-HPLC纯化得棕色油状化合物z-3(7mg，4.4％)。MS m/z(ESI)：485.2[M+H]+。
实施例4：3-((7-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-4)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-1，不同的是将z-1制法中的化合物1-3和乙醛换成化合物3a和四氢吡喃酮。经Prep-TLC纯化得黄色固体化合物4-1(40mg，10.6％)。MS m/z(ESI)：413[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-1，不同的是将z-1制法中的化合物1-3换成化合物4-1，甲苯作溶剂。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-4(3.5mg，10％)。MS m/z(ESI)：441[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.460(s，1H)，8.140(s，1H)，7.915(d，1H)，7.356(s，1H)，7.216(s，1H)，7.105(d，1H)，5.892(s，1H)，4.434(d，2H)，3.843(d，2H)，3.232-3.169(m，5H)，2.205(s，3H)，2.133(s，3H)，1.694-1.575(m，4H)，0.853(t，3H).
实施例5：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-5)的制备
化合物z-3(100mg，0.206mmol)的甲醇(20mL)溶液在氮气保护下加入钯炭(20mg)，混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液经过滤，浓缩，Prep-HPLC纯化后得白色固体化合物z-5(4mg，5％)。MS m/z(ESI)：407.3[M+H]+。
实施例6：1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-7-甲腈(化合物z-6)的制备
化合物z-3(170mg，0.35mmol)，氰化锌(100mg，0.84mmol)和四三苯基膦钯(40mg，0.034mmol)的DMF(6mL)溶液，在氩气氛围下于120℃搅拌30分钟。LC-MS跟踪至反应完全。反应液过滤，滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取浓缩，Prep-HPLC纯化后得白色固体化合物z-6(11mg，7％)。MS m/z(ESI)：432.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.39(s，1H)，8.56(s，1H)，7.98(d，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.07(d，1H)，5.83(s，1H)，4.38(d，2H)，3.79-3.75(m，2H)，3.18-3.07(m，5H)，2.13(s，3H)，2.06(s，3H)，1.64-1.58(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，0.76(t，3H).
实施例7：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-7)的制备
化合物z-3(70mg，0.144mmol)，化合物7.1(60mg，0.288mmol)，Pd(dppf)Cl2(5mg，0.007mmol)，碳酸钠(46mg，0.433mmol)，1，4-二氧六环(6mL)和0.6mL水的混合物在氩气氛围下100℃微波反应30分钟。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取浓缩后经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-7(12mg，17.1％)。MS m/z(ESI)：487.3[M+H]+。
实施例8：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-8)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物7.1换成化合物2b，微波反应15分钟。得82mg黄色油状化合物8-1。MS m/z(ESI)：681.4[M+H]+。
步骤2：化合物8-1(82mg，0.12mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液在氩气氛围下加入三氟乙酸4mL，室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩，经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-8(8mg，8.1％)。MS m/z(ESI)：N/A。
实施例9：3-((7-氯-5-(乙基(八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-醇(化合物z-9)的制备
步骤1：制备方法同化合物4-1，不同的是将4-1制法中的化合物3a和四氢吡喃酮换成化合物9-1和9.1。MS m/z(ESI)：628[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-4，不同的是将z-4制法中的化合物4-1换成化合物9-1。MS m/z(ESI)：656[M+H]+。
步骤3：化合物9-2(180mg，0.275mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入4M的盐酸/1，4-二氧六环3mL，混合物室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩后Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-9(5.1mg，11％)。MS m/z(ESI)：466[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，9.83(s，1H)，8.89-8.86(m，2H)，8.44(d，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.36(d，1H)，6.25(s，1H)，4.52(d，2H)，3.20-2.97(m，7H)，2.67-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.31-1.29(m，2H)，0.76(t，3H).
实施例10：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-异丙基异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-10)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物7.1换成化合物10.1，乙腈做溶剂。经combiflash纯化得化合物10-1(66mg，72％)。MS m/z(ESI)：447.4[M+H]+。
步骤2：化合物10-1(66mg，0.188mmol)，钯炭(10mg)的甲醇(20mL)溶液在氢气氛围下室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液过滤，滤液浓缩后经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-10(19mg，29％)。MS m/z(ESI)：449.3[M+H]+。
实施例11：3-((7-乙基-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-11)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物7.1换成化合物11.1，乙腈做溶剂。经combiflash纯化得化合物11-1(70mg，79％)。MS m/z(ESI)：433.4[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-10，不同的是将z-10制法中的化合物10-1换成化合物11-1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-11(20mg，28.4％)。MS m/z(ESI)：435.3[M+H]+。
实施例12：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-氟异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-12)的制备
步骤1：化合物1c(100mg，0.32mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液加入四氢吡喃酮(70mg，0.64mmol)，与三氟乙酸(110mg，0.96mmol)，混合物室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.96mmol)，再室温搅拌1小时。反应液浓缩得80mg黄色固体化合物12-1并直接用于下一步。MS m/z(ESI)：397[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物12-1，不同的是将12-1制法中的化合物1c与四氢吡喃酮换成化合物12-1与乙醛。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-12(0.85mg，1％)。MS m/z(ESI)：425.3[M+H]+。
实施例13：3-((5-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)(化合物z-13)的制备
步骤1：制备方法同化合物4-1，不同的是将4-1制法中的化合物3a和四氢吡喃酮换成化合物6a和13.1。MS m/z(ESI)：546[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-4，不同的是将z-4制法中的化合物4-1换成化合物13-1。MS m/z(ESI)：574[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物17-1换成化合物13-2。经HPTLC纯化得白色固体化合物z-13(100mg，67.2％)。MS m/z(ESI)：474[M+H]+。
实施例14：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-14)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物7.1换成化合物7b，经combiflash纯化得化合物14-1(80mg，70％)。MS m/z(ESI)：557.4[M+H]+。
步骤2：化合物14-1(80mg，0.144mmol)加入盐酸/1，4-二氧六环(4mL)和二氯甲烷(4mL)，混合物在室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥浓缩后经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-14(19mg，28％)。MS m/z(ESI)：473.3[M+H]+。
实施例15：3-((7-溴-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-15)的制备
步骤1：化合物4a(800mg，0.22mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液加入15.1(460mg，3.2mmol)，与三氟乙酸(740mg，6.4mmol)，混合物室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.34g，6.4mmol)，再室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠调pH至8，二氯甲烷萃取浓缩后经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝4∶1)纯化得150mg黄色固体化合物15-1。MS m/z(ESI)：498.0[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物4a与15.1换成化合物15-1与化合物乙醛。经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝4∶1)纯化得黄色固体化合物z-15(30mg，19％)。MS m/z(ESI)：526.0[M+H]+。
实施例16：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-16)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-1，不同的是将z-1制法中的化合物1-3和乙醛换成化合物6a和四氢吡喃酮。MS m/z(ESI)：448[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-1，不同的是将z-1制法中的化合物1-3换成化合物16-1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-16(9.6mg，4％)。MS m/z(ESI)：475.3[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.48(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.49(s，1H)，7.17(d，1H)，5.90(s，1H)，4.46(d，2H)，3.82(m，2H)，3.23-3.20(m，5H)，2.20(s，3H)，2.13(s，3H)，1.69-1.58(m，4H)，0.83(t，3H).
实施例17：3-((5-(((1R，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-7-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-17)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3和7.1换成化合物22b和27b。MS m/z(ESI)：620[M+H]+。
步骤2：化合物17-1(30mg，0.048mmol)的甲醇(10mL)溶液在氩气保护下加入钯炭(10mg，10％)，混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。反应液过滤，浓缩滤液并经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-17(3mg，10％)。MS m/z(ESI)：622.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.22(s，2H)，8.07(d，1H)，7.86(d，1H)，7.58(s，1H)，7.36(d，1H)，7.29(br.s，1H)，7.07(d，1H)，5.86(s，1H)，4.47-4.43(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，3.01-2.89(m，3H)，2.74-2.50(m，3H)，2.34-2.05(m，15H)，1.97-1.72(m，8H)，1.51-1.36(m，3H)，1.25-1.14(m，2H)，0.85(t，3H).
实施例18：1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-7-甲酰胺(化合物z-18)的制备
化合物z-6(100mg，0.23mmol)的双氧水(4mL)和DMSO(12mL)溶液加入碳酸钾(138mg，0.92mmol)，混合物在室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取浓缩后经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-18(20mg，19.2％)。MS m/z(ESI)：450.3[M+H]+。
实施例19：N-(1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)异喹啉-7-基)乙酰胺(化合物z-19)的制备
步骤1：化合物z-18(245mg，0.54mmol)和氢氧化钠(108mg，2.7mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和水(5mL)的溶液中逐滴加入次氯酸钠溶液(201mg，2.7mmol)，混合物在80℃搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。用4N盐酸溶液调反应液pH值至7～8，浓缩去除溶剂，残留物经二氯甲烷/水萃取，有机层干燥浓缩得250mg固体化合物19-1并直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：422[M+H]+。
步骤2：化合物19-1(105mg，0.25mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)的二氯甲烷(5mL)的溶液在冰浴下逐滴加入乙酸酐(51mg，0.5mmol)，混合物在室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。用碳酸钠溶液调淬灭反应，经乙酸乙酯/水萃取，有机层干燥浓缩，Prep-HPLC纯化得固体化合物z-19(8.2mg，7％)。MS m/z(ESI)：464.3[M+H]+。
实施例20：3-((7-溴-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)(化合物z-20)的制备
化合物z-15(50mg，0.1mmol)，5a(30mg，0.25mmol)，碘化亚铜(2mg，0.01mmol)和pd(Pph3)2Cl2(7mg，0.01mmol)中加入DMF 1mL和三乙胺1mL，混合物在120℃封管反应1小时。LC-MS跟踪至反应完全。混合物冷却后过滤，滤液浓缩，经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-20(37mg，65％)。MS m/z(ESI)：571[M+H]+。
实施例21：1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-7-甲酰胺(化合物z-21)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-6，不同的是将z-6制法中的化合物z-3换成化合物12a。MS m/z(ESI)：473.3[M+H]+。
步骤2：化合物21-1(70mg，0.148mmol)，氢氧化钠(4mL，1M)和乙醇(4mL)的混合物在室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液倒入水中，调pH至3，乙酸乙酯萃取后水层浓缩，再加乙酸乙酯溶解残留物，合并有机层，浓缩，经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-21(1mg，1.4％)。MS m/z(ESI)：491.4[M+H]+。
实施例23-194、195-215
化合物Z-23至Z-194和Z-195至Z-215的结构为式(I)中当X为NH；Z1为N；Z2、Z3为CH；R1、R3为氢；R2、R4、NR5R6为下表所示结构时的结构：
通用步骤：化合物Z-23至Z-131，z-191至z-193，z-195以化合物z-3和不同的硼酸与硼酸酯中间体为原料，参照实施例7的类似方法进行制备。
化合物Z-132至Z-150，z-158，z-197至z-199以化合物3a和不同的醛酮为原料，参照实施例4的类似方法进行制备。
化合物Z-151至Z-157，z-159，z-160和z-196以化合物z-3和不同的硼酸与硼酸酯为原料，参照实施例8的类似方法进行制备。
化合物Z-161至Z-176以不同的羧酸与胺为原料，参照化合物33b的类似方法进行制备。
化合物Z-177至Z-190以异喹啉的卤化物为原料，参照实施例20的类似方法进行制备。
化合物Z-199至Z-209，Z-215参照实施例13的类似方法进行制备。
化合物Z-210至Z-214，参照实施例17的类似方法进行制备。
实施例194：4-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-8-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-甲腈(化合物z-194)的制备
步骤1：化合物194-1(2.1g，10mmol)的CH(OEt)3(20mL)溶液中加入化合物194.1(2.1g，15mmol)，混合物在80℃搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滤饼经正己烷洗涤后即为化合物194-2。MS m/z(ESI)：369[M-H]+。
步骤2：化合物194-2(1.85g，5mmol)的二苯醚(15mL)溶液在250℃搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥浓缩后，combiflash纯化得化合物194-3。MS m/z(ESI)：269[M-H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a-4，不同的是将化合物2a-4制法中的化合物2a-3换成化合物194-3。MS m/z(ESI)：287[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物2a，不同的是将化合物2a制法中的化合物2a-4换成化合物194-4。MS m/z(ESI)：403[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物11a-1，不同的是将化合物11a-1制法中的化合物2a-4换成化合物194-5。MS m/z(ESI)：373[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物11a-3，不同的是将化合物11a-3制法中的化合物11a-2换成化合物194-6。MS m/z(ESI)：457[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物11a-4，不同的是将化合物11a-4制法中的化合物11a-3换成化合物194-7。MS m/z(ESI)：485[M+H]+。
步骤8：制备方法同化合物z-7，不同的是将化合物z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物194-8与氰基硼氢化钠。MS m/z(ESI)：432[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.50(s，1H)，8.42(s，1H)，8.40(d，1H)，7.39(t，1H)，7.27(s，1H)，6.74(d，1H)，5.90(s，1H)，4.27(d，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.86-3.83(m，2H)，3.39(q，2H)，3.22(t，2H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)，1.74-1.60(m，4H)，0.87(t，3H).
实施例206：3-((5-(乙基(4-异丙基环己基)氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-206)的制备
步骤1：制备方法同化合物1b，不同的是将1b制法中的化合物1b-2换成化合物2a-4。MS m/z(ESI)：253[M+H]+。
步骤2：化合物206-1(1g，2.99mmol)的丙酮(20mL)溶液逐滴加入H3K5O18S4(2.02g，3.29mmol)的水(4mL)溶液，混合物室温搅拌15分钟。LC-MS跟踪至反应完全。体系加氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩得化合物206-2。MS m/z(ESI)：223[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4与1a换成化合物206-2与2-溴乙基甲基醚。MS m/z(ESI)：283.1[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物206-3。MS m/z(ESI)：399.3[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物3a，不同的是将3a制法中的化合物3a-5换成化合物206-4。MS m/z(ESI)：369.3[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物4a换成化合物206-5。MS m/z(ESI)：494.3[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物206-6。经Prep-HPLC纯化得固体化合物z-206(38mg，18％)。MS m/z(ESI)：522.4[M+H]+。
实施例216：4-((5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-(2H)-酮(化合物z-216)的制备
步骤1：化合物2a-4(100mg，0.34mmol)的DMF(2mL)溶液氩气氛围下加入化合物216.1(87mg，0.52mmol)和碳酸钾(140mg，1mmol)，混合物在80℃搅拌16小时。反应液中加水，过滤，滤饼用水洗涤后在低于50℃的温度下减压干燥得化合物216-1。MS m/z(ESI)：418[M+H]+。
步骤2：化合物216-1(3g，7.1mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液氩气氛围下加入三乙胺(18mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩得化合物216-2。MS m/z(ESI)：267.9[M+H]+。
步骤3：化合物216-2(470mg，1.7mmol)的DMSO(10mL)溶液在氩气氛围下加入化合物40a(600mg，1.7mmol)和DIPEA(450mg，3.5mmol)，混合物室温搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液经二氯甲烷/水体系萃取，有机层干燥浓缩，combiflash纯化得化合物216-3。MS m/z(ESI)：512[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物11a-1，不同的是将11a-1制法中的化合物2a-4换成化合物216-3。MS m/z(ESI)：482.1[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物4a换成化合物216-4。MS m/z(ESI)：607[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物216-5。MS m/z(ESI)：515[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物216-6与5b。MS m/z(ESI)：612[M+H]+。
实施例217：1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-5-甲腈(化合物z-217)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物2a与5b。MS m/z(ESI)：500[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物11a-1，不同的是将11a-1制法中的化合物2a-4换成化合物217-1。MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物30b-4，不同的是将30b-4制法中的化合物30b-3换成化合物217-2。MS m/z(ESI)：535[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物z-6，不同的是将z-6制法中的化合物z-3换成化合物217-3。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-217(3mg，3.4％)。MS m/z(ESI)：480[M+H]+。
实施例218：3-((5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-6-氟-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-218)的制备
步骤1：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物4a换成化合物11a-2。MS m/z(ESI)：408[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物218-1。MS m/z(ESI)：428[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4与1a换成化合物218-2与38a。MS m/z(ESI)：634[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物8-1换成化合物218-3。MS m/z(ESI)：544[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物218-4与5b。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-218(1mg，3.4％)。MS m/z(ESI)：641.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，dmso)δ11.43(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，1H)，7.86(d，1H)，7.75(d，1H)，7.28(s，1H)，7.18(d，1H)，6.90(d，1H)，5.85(s，1H)，4.42(s，2H)，3.51(s，4H)，3.00-2.91(m，2H)，2.64(s，1H)，2.38(s，4H)，2.28-2.22(m，6H)，2.19-2.06(m，7H)，2.08(s，3H)，1.99-1.92(m，4H)，1.83-1.71(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，0.82(t，3H).
实施例219：3-((5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲氧基-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-219)的制备
步骤1：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物4a换成化合物6c。MS m/z(ESI)：530.3[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物219-1。MS m/z(ESI)：558.3[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物219-2与5b。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-219(400mg，97％)。MS m/z(ESI)：653.5[M+H]+。
实施例220：3-((5-(乙基(2-甲基哌啶-4-基)氨基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-220)的制备
步骤1：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物15.1换成化合物40b。MS m/z(ESI)：692[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物220-1。MS m/z(ESI)：720[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物220-2与5b。MS m/z(ESI)：818[M+H]+。
步骤4：化合物220-3(20mg，0.025mmol)的二氯甲烷10mL溶液加入哌啶(1mL)，混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩并经Prep-HPLC纯化得到固体化合物z-220(8mg，44％)。MS m/z(ESI)：595[M+H]+。
实施例221：3-((5-(乙基(4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-221)的制备
步骤1：化合物3d(100mg，1.1mmol)和TsOH(755mg，4.38mmol)的四氢呋喃(15mL)与水(15mL)溶液加热至75℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取浓缩后经combiflash纯化得300mg固体化合物221-1。MS m/z(ESI)：595.4[M+H]+。
步骤1：化合物221-1(280mg，0.47mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液在冰浴下逐滴加入MeMgBr(0.94mL，2.82mmol)，混合物在冰浴下搅拌2小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液加氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取浓缩后，经Prep-HPLC纯化得到白色固体化合物z-221(6mg，1.8％)。MS m/z(ESI)：612.5[M+H]+。
实施例222：3-((4-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-乙氧基-1，7-二氮杂萘-8-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-222)的制备
步骤1：化合物222-1(46g，407mmol)，干燥乙醇(20g，435mmol)的甲基叔丁基醚(40mL)溶液在冰浴下通盐酸气(24g)，混合物在冰浴下反应6小时后升至室温搅拌16小时。体系中的固体粉碎后经乙酸乙酯多次洗涤，减压干燥得化合物222-2。MS m/z(ESI)：160[M+H]+。
步骤2：化合物222.1(25.4g，277mmol)在氮气氛围下加入化合物222-2(54g，277mmol)的乙醇(350mL)溶液，混合物室温反应24小时后升至50℃搅拌6小时。反应液浓缩后经combiflash纯化得28g化合物222-3。MS m/z(ESI)：271[M+H]+。
步骤3：化合物222-3(13g，48mmol)的二苯醚(100mL)溶液，加热至210-230℃搅拌10分钟。反应液经combiflash纯化得化合物222-4。MS m/z(ESI)：225[M+H]+。
步骤4：化合物222-4(1.1g，4.91mmol)与三乙胺(2g，19.64mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入化合物N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.4g，12.28mmol)，混合物在30℃搅拌4小时。LC-MS跟踪至反应完全。向反应液中加水，经二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩，combiflash纯化得3.4g化合物222-5。MS m/z(ESI)：357[M+H]+。
步骤5：化合物222-5(4g，2.8mmol)，222.2(478mg，3.4mmol)，Xantphos(162mg，0.28mmol)，Pd2(dba)3(258mg，0.28mmol)，叔丁醇钠(444mg，4.64mmol)的甲苯(6mL)溶液，混合物在100℃微波反应12分钟。LC-MS跟踪至反应完全。反应液过滤，浓缩，经combiflash纯化得1.07g化合物222-6。MS m/z(ESI)：349[M+H]+。
步骤6：化合物222-6(1.07g，3.07mmol)的DMF(25mL)溶液加入钠氢(129mg，3.23mmol)，混合物室温搅拌30分钟，再逐滴加入碘乙烷(504mg，3.23mmol)的DMF(5mL)溶液，混合物室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机层干燥，浓缩得化合物222-7。MS m/z(ESI)：377[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物222-6，不同的是将222-6制法中的化合物222-5与222.2换成化合物222-7与1a。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-222(2.9mg，1％)。MS m/z(ESI)：493[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(bs，1H)，7.83(d，1H)，6.83(d，1H)，6.46(s，1H)，5.85(s，1H)，4.71(d，2H)，4.40(q，2H)，3.50(s，1H)，3.26(q，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，5H)，2.21(s，3H)，2.02(s，1H)，1.81(s，2H)，1.59(s，4H)，1.48(t，3H)，1.37(t，3H)，0.91(t，3H).
实施例223：3-((5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-氟-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-223)的制备
步骤1：制备方法同化合物11a-2，不同的是将11a-2制法中的化合物11a-1换成化合物2a-3。MS m/z(ESI)：285[M-H]+。
步骤2：制备方法同化合物2a-4，不同的是将2a-4制法中的化合物2a-3换成化合物223-1。MS m/z(ESI)：307[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物2a，不同的是将2a制法中的化合物2a-4换成化合物223-2。MS m/z(ESI)：421[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物3a，不同的是将3a制法中的化合物3a-5换成化合物223-3。MS m/z(ESI)：391[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物z-4，不同的是将z-4制法中的化合物4-1换成化合物223-4。MS m/z(ESI)：516[M+H]+。
步骤6：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物223-5。MS m/z(ESI)：544[M+H]+。
步骤7：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3和7.1换成化合物223-6和5b。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-223(0.5mg，22％)。MS m/z(ESI)：641[M+H]+。
实施例224：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-氟-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-224)的制备
制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3和7.1换成化合物11a和5b。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-224(13mg，12.7％)。MS m/z(ESI)：600[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.64-11.17(m，1H)，8.33(s，1H)，8.20(d，1H)，8.16(s，2H)，7.86(d，1H)，7.74(d，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.21(d，1H)，6.89(d，1H)，5.84(s，1H)，4.41(d，2H)，3.83(d，2H)，3.68(d，2H)，3.52-3.49(m，5.0H)，2.41-2.33(m，4H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90(d，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.46-1.43(m，2H)，0.81(t，3H).
实施例225：N-(4-((1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶吡啶-3-基)异喹啉-5-基)(乙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物z-225)的制备
化合物z-156(40mg，0.064mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液加入三乙胺(13mg，0.128mmol)和碘甲烷(9mg，0.064mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液，混合物在室温搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩并经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-225(5mg，9.8％)。MS m/z(ESI)：637.5[M+H]+。
实施例226：3-((7-氯-5-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-226)的制备
化合物z-201(100mg，0.23mmol)和甲醛(5mL)的1，4-二氧六环(10mL)和三氟乙酸(0.5mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.37mmol)，混合物在室温搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩并经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-226(16mg，15.2％)。MS m/z(ESI)：454[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.07(d，1H)，7.86(d，1H)，7.27(d，1H)，7.17(t，1H)，7.02(d，1H)，5.85(s，1H)，4.39(d，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.90-2.88(m，1H)，2.69-2.67(m，2H)，2.16(s，3H)，2.08-2.06(m，6H)，1.76-1.53(m，6H)，0.80(t，3H).
实施例227：1-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(((1R，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-7-甲酰胺(化合物z-227)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-6，不同的是将z-6制法中的化合物z-3换成化合物z-15。MS m/z(ESI)：473.3[M+H]+。
步骤2：化合物227-1(70mg，0.148mmol)和氢氧化钠(4mL，1M)的乙醇(4mL)溶液的混合物搅拌回流2小时。LC-MS跟踪至反应结束。反应液倒入水中，调pH至3，乙酸乙酯萃取除杂，水层浓缩后加乙酸乙酯萃取，有机层浓缩并经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-227(1mg，1.4％)。MS m/z(ESI)：491.4[M+H]+。
实施例228：3-((5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-228)的制备
步骤1：制备方法同化合物1a，不同的是将1a制法中的化合物1a-1换成化合物z-6。MS m/z(ESI)：436.3[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-2，不同的是将z-2制法中的化合物4a和四氢吡喃酮换成化合物228-1和化合物228.1。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-228(3.6mg，1.6％)。MS m/z(ESI)：533.4[M+H]+。
实施例229：3-((5-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-229)的制备
化合物z-201(150mg，0.34mmol)，化合物229.1(242mg，1.36mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(235mg，1.7mmol)，混合物在50℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。混合物冷却至室温，过滤，浓缩滤液，经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-229(14.9mg，8.5％)。MS m/z(ESI)：518[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.87(d，1H)，7.32(s，1H)，7.19(s，1H)，7.03(d，1H)，5.85(s，1H)，4.39(d，2H)，3.48-3.46(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，2.76(s，3H)，2.65-2.63(m，2H)，2.16(s，3H)，2.09(s，3H)，1.81-1.78(m，2H)，1.65-1.63(m，2H)，0.81(t，3H).
实施例230：3-((5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-230)的制备
制备方法同化合物z-5，不同的是将z-5制法中的化合物z-3换成化合物z-15。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-230(5mg，3％)。MS m/z(ESI)：448.3[M+H]+。
实施例231：3-((5-(((1S，4S)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-6-氟-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-231)的制备
步骤1：制备方法同化合物218-3，不同的是将218-3制法中的化合物218-2换成化合物42a。MS m/z(ESI)：634[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物231-1与5b。MS m/z(ESI)：731[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物8-1换成化合物231-2。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-231(0.7mg，1％)。MS m/z(ESI)：641.4[M+H]+。
实施例232：3-((5-(((1R，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-6-氟-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-232)的制备
步骤1：制备方法同化合物218-3，不同的是将218-3制法中的化合物218-2换成化合物43a。MS m/z(ESI)：634[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物232-1与5b。MS m/z(ESI)：731[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物8-1换成化合物232-2。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-232(23mg，24％)。MS m/z(ESI)：641.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.48(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.86(d，1H)，7.74(d，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，1H)，6.90(d，1H)，5.85(s，1H)，4.42(d，2H)，3.59-3.40(m，4H)，3.28-3.05(m，3H)，2.98-2.95(m，2H)，2.41-2.34(m，4H)，2.27(s，5H)，2.19-2.16(m，5H)，2.08(s，3H)，1.86-1.67(m，4H)，1.30-1.17(m，4H)，0.82(t，3H).
实施例233：3-((7-氯-5-(((1S，4S)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-1-基氧基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-233)的制备
实施例234：3-((7-氯-5-(((1R，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)异喹啉-1-基氧基)甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物z-234)的制备
步骤1：化合物42b(277mg，1.233mmol)，化合物41a(300mg，1.233mmol)，PPh3(647mg，2.466mmol)和DIAD(499mg，2.466mmol)的四氢呋喃(15mL)，室温搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩后经combiflash纯化得450mg化合物233-1。MS m/z(ESI)：449.9[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物38b-1，不同的是将38b-1制法中的化合物3a-4换成化合物233-1。MS m/z(ESI)：419.9[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物15-1，不同的是将15-1制法中的化合物4a换成化合物233-2。MS m/z(ESI)：544.9[M+H]+。
步骤4：制备方法同化合物z-15，不同的是将z-15制法中的化合物15-1换成化合物233-3。MS m/z(ESI)：573[M+H]+。
步骤5：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物8-1换成化合物233-4。经Prep-HPLC纯化得固体化合物z-233(2.2mg，1.4％)和z-234(4.5mg，3％)。MS m/z(ESI)：483[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.65(s，1H)，7.95(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，1H)，6.87(d，1H)，5.93(s，1H)，4.96(s，2H)，3.07(q，2H)，2.69(d，6H)，2.27(3H)，2.13(s，3H)，2.00-1.86(m，3H)，1.72-1.60(m，4H)，1.52-1.38(m，3H)，0.79(t，3H).
实施例235：3-((5-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-7-异丙基异喹啉-1-基氨基)甲基)-4，6-二甲基-2(1H)-酮(化合物z-235)的制备
步骤1：制备方法同化合物z-7，不同的是将z-7制法中的化合物z-3与7.1换成化合物31a与235.1。MS m/z(ESI)：546[M+H]+。
步骤2：制备方法同化合物z-10，不同的是将z-10制法中的化合物10-1换成化合物235-1。MS m/z(ESI)：548[M+H]+。
步骤3：制备方法同化合物z-8，不同的是将z-8制法中的化合物8-1换成化合物235-2。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物z-235(1.3mg，1.8％)。MS m/z(ESI)：448[M+H]+。
生物测试
测试例一 体外甲基转移酶活性测试
重组PRC2(EZH2-Y641F)购自Active motif公司，S-甲硫腺苷氨酸(SAM)和L-多聚赖氨酸(PLL)购自Sigma-Aldrich公司，H3(1-50)K27me1多肽购自Cisbio公司。检测体系采用Perkinelmer公司的LANCEUltra***。酶活实验中，将待测化合物按1∶3的比例进行8个梯度点稀释后，加入反应板中并加100ng的重组酶。随后加入含有2.5μM SAM/250nM H3(1-50)K27me1预混物的缓冲液[20mM Tris pH8.5，2mM MgCl2，0.01％Tween-20，1mM TCEP]，室温下开始酶反应。反应3小时后，加入预混有PLL、检测抗体和Ulight的检测液，室温反应1小时后，在Tecan infinite pro上读取荧光值。IC50通过XLfit软件中的四因素模型拟合进行计算。结果如表1所示：
表1化合物对EZH2 Y641F的抑制活性
测试例二 细胞增殖测试
细胞增殖测试
使用的细胞株Pfeiffer(CRL-2632)、suDHL-6(CRL-2959)、suDHL-10(CRL-2963)均购自美国菌种保藏库(ATCC)。所有细胞株以含10％胎牛血清(Gibco)的RPMI-1640培养基(Gbico)进行培养。培养细胞通过离心收集，并在CounterStar计数仪上测定细胞密度。随后在96孔板中种入合适数量的细胞并孵育过夜。待测化合物以1∶3的比例进行8个梯度点稀释后，加入对应孔中。继续培养6天后，以Cell counting kit-8检测活细胞数，在Tecaninfinite pro上读取吸光度值。IC50通过XLfit软件中的四参数模型拟合进行计算。结果如表2所示：
表2化合物对Pfeiffer细胞的抑制活性
从表1和表2可以看出，本发明代表性化合物对EZH2的酶和细胞具有较高的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (33)
1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
式中，X为NH；
R1为氢；R3为氢或卤素；
R4为C1-8烷基或C1-8烷氧基；
Z1为N；Z2为CR9；Z3为N或CR10；
R9为氢或卤素；R10为氢；
R2为氢、卤素、CN、C1-8烷基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C(O)NRa1Rb1、NRa2Rb2、NHCORa3、ORa4、苯基、4至6元饱和或不饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环；
Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、Ra3、Ra4各自独立地为氢、C1-8烷基、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、吡啶、苯基；
或Ra1、Rb1和相连的氮原子共同形成哌啶、哌嗪、吗啉环；
所述Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、Ra3、Ra4中的哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R2中的C2-8炔基被哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃取代；所述哌啶、哌嗪、吗啉为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R2中的苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、-O(CH2)nOC1-8烷基或-Y1-L1；其中Y1为一个键、CH2、NH、O或CONH；L1为苯基、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；L1中的苯基、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R2中的5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基或-Y2-L2；其中Y2为一个键、CH2或C(O)；L2为氢、C3-6环烷基、哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；L2中的哌啶、哌嗪、吗啉或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R2中的4至6元饱和或不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C1-8烷氧基或四氢吡喃；
R5为C1-8烷基；
R6为C1-6烷基、CHRa5Rb5、C3-6环烷基、4至6元饱和单杂环、螺杂环或桥杂环；其中Ra5为氢、甲基或乙基；Rb5为苯基、5至6元单环杂芳基环或4至6元饱和单杂环；
所述R6中的C1-6烷基、Rb5中的苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-3烷氧基、NRa0Rb0或4至6元饱和单杂环；Ra0、Rb0各自独立地为氢、甲基或乙基；
所述R6中的C3-6环烷基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：NRa0Rb0、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、4至6元饱和单杂环；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被C1-8烷氧基取代；
所述R6中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：乙酰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基、-SO2C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或4至6元饱和单杂环；所述乙酰基为未取代的或被CN或羟基取代；
所述螺杂环为
所述桥杂环选自以下任一基团：
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为C2-3炔基；所述炔基被哌嗪或吗啉取代；所述哌嗪为未取代的或被1个选自下组的基团取代：C1-3烷基。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为C(O)NRa1Rb1；Ra1为氢或C1-3烷基；Rb1为氢、C1-3烷基、哌啶或吡啶；或Ra1、Rb1和相连的氮原子共同形成吗啉环；所述哌啶为未取代的或被1个选自下组的基团取代：C1-3烷基。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为NRa2Rb2；Ra2为氢或C1-3烷基；Rb2为吡啶。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为NHCORa3；Ra3为C1-3烷基。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为ORa4；Ra4为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、吡啶或苯基。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为苯基；所述苯基为未取代的或被1或2个选自下组的基团取代：卤素或-Y1-L1；其中Y1为CH2、NH、O或CONH；L1为苯基、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；所述哌啶、哌嗪、吗啉为未取代的或被1或2个选自下组的基团取代：羟基或C1-3烷基。
9.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为式A所示结构：
其中R1a、R2a、R3a、R4a各自独立地为氢或卤素。
10.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为吡啶、嘧啶或吡唑；所述吡啶、嘧啶或吡唑为未取代的或被1或2个选自下组的基团取代：卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基或-Y2-L2；其中Y2为一个键、CH2或C(O)；L2为哌啶、哌嗪、吗啉或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；所述哌啶、哌嗪为未取代的或被1个选自下组的基团取代：-C(O)OC1-3烷基、C1-3烷基。
11.如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为式B或C所示结构：
其中R1b、R2b、R3b、R1c、R3c各自独立地为氢、卤素、或卤代C1-3烷基。
12.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为哌啶、哌嗪；所述哌啶、哌嗪为未取代的或被C1-3烷基四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶或四氢吡喃取代。
13.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为氟、氯、溴、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基，或R2为如下结构：
14.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为甲基或乙基。
15.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为C1-6烷基或CHRa5Rb5；其中Ra5为氢、甲基或乙基；Rb5为苯基、吡啶、四氢吡喃或哌啶；所述C1-6烷基、苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：C1-3烷氧基、NRa0Rb0或吗啉；Ra0、Rb0各自独立地为氢、甲基或乙基。
16.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为环己烷；所述环己烷为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：NRa0Rb0、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、杂氮环丁烷、吗啉；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基、C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；所述杂氮环丁烷为未取代的或被C1-3烷氧基取代。
17.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为式D所示的结构：
其中R1d为氢、卤素或C1-3烷基；R2d为氢、NRa0Rb0、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、杂氮环丁烷、哌啶；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；所述杂氮环丁烷、吗啉为未取代的或被C1-3烷氧基取代。
18.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为四氢吡喃、哌啶；所述哌啶为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C3-6环烷基、环氧丁烷、四氢吡喃；所述乙酰基为未取代的或被CN或羟基取代。
19.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为四氢吡喃或式E所示的结构：
其中R1e、R2e、R3e、R4e各自独立地为氢或甲基；R0e为氢、乙酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C3-6环烷基、环氧丁烷、四氢吡喃、；所述乙酰基为未取代的或被CN或羟基取代。
20.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为
21.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为如下结构：
22.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢或氟。
23.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢。
24.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为甲基或乙基或甲氧基。
25.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为N；Z2为CR9；Z3为CR10；R9为氢或氟；R10为氢。
26.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为N；Z2为CR9；Z3为CR10；R9、R10为氢。
27.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z1为N；Z2为CR9；Z3为N；R9为氢。
28.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下列化合物中的任意一个：
29.一种化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下列化合物中的任意一个：
30.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体，其特征在于，选自以下任一化合物：
31.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐；及
药学可接受的载体。
32.如权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求31所述的药物组合物在制备EZH2抑制剂中的应用。
33.如权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求31所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由EZH2介导的疾病或病症。
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