CN108689818A - 一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种马来酸氟伏沙明的中间体5‑甲氧基‑1‑（4‑三氟甲基苯基）戊酮的生产方法，为：将3,5‑双(三氟甲基)苯甲酸中加入1,2‑二氯乙烷，在低温环境下混合，先升温至60‑65℃，搅拌均一，继续升温至80‑90℃，滴加亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应至无气体溢出，减压蒸馏得到3,5‑双(三氟甲基)苯甲酸酰氯；1‑溴‑4‑甲氧基丁烷加入溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯，得到含碳纳米管的格氏试剂；在冰浴环境下，将3,5‑双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入溶剂中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5‑甲氧基‑1‑(4‑三氟甲基苯基)戊酮。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基 -1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法。
背景技术
马来酸氟伏沙明也称为(E)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲苯基)-0-(2-胺乙肟基)-1-戊酮马来酸盐，是唯一有明显镇静作用的选择性5-羟色胺回收再提取抑制剂，是通过特异性的一直5-羟色胺再社区的转运蛋白进而一直大脑神经元对5 -羟色胺的回收再提取，临床上长用来治疗用于治疗伴焦虑和失眠的抑郁症、强迫症以及焦虑症。
中国专利CN 101654419A公开的马来酸氟伏沙明的制备方法，首先以对氟甲基苯甲酸为原料，在有机溶剂中，在P(NMeOMe)3作用下，在惰性气体的保护下加热酰化反应，萃取洗涤干燥分离，得到N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺，然后在四氢呋喃溶液中，将N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺与格氏试剂4- 甲氧基丁基卤化镁在低温下反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，再以甲醇或乙醇为反应溶剂，使5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺在室温下反应后，用正己烷重结晶得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟，最后，在25-35℃下，5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与氢氧化钠/氢氧化钾/氢化钠碱反应生成相应的盐，再依次与2-氯乙胺和马来酸反应得到马来酸氟伏沙明，该制备方法环保无毒，原料成本低，避免了催化剂的使用，产物单一，产率可达46％。由上述现有技术可知，5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮为生产马来酸氟伏沙明的重要中间体。中国专利CN 101134721A公开的5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备方法，将对三氟甲基苯甲酸和二甲基甲酰胺混合后，滴加亚硫酰氯，加热回流，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-90℃馏分，得到对三氟甲基苯甲酰氯，在无水甲醇和无水四氢呋喃混合溶液中，冰浴环境下滴加亚硫酰氯，热回流后，加入正己烷稀释，洗涤干燥过滤，蒸馏收集140-147℃馏分，得到1-氯-4-甲氧基丁烷，再将1-氯-4-甲氧基丁烷加入到无水甲醇中，加热后滴加甲醇钠的甲醇溶液，回流反应，冷却过滤，萃取干燥，减压蒸馏取60-70℃的馏分，得到1-溴-4-甲氧基丁烷，然后将1-溴-4-甲氧基丁烷中加入镁屑和干燥剂，用碘甲烷或碘引发反应，得到格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁，最后，在冰浴冷却下，将对三氟甲基苯甲酰氯、氯化铁催化剂和无水溶剂混合后，加入格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁，反应后，水解分层洗涤干燥，经硅胶，石油醚/乙酸乙酯柱层析，得到5-甲氧基- 1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，该方法制备的5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的产率可达75％。由上述现有技术可知，5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备中经减压分馏、柱层析、催化剂等手段的加入可提高5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮中间体的收率和纯度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1- (4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入1,2-二氯乙烷，在低温环境下混合30min，先升温至60-65℃，保温至搅拌均一，继续升温至80-90℃，滴加亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基) 苯甲酸酰氯；
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加碳纳米管溶液，在氩气氛围中，先升温至100℃保温30-60min，开启冷却水，再继续升温至400-700℃，保温10-15min，自然冷却至室温后取出，得到碳纳米管改性的镁微纳米颗粒；
(3)1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入步骤(2)制备的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯，得到含碳纳米管的格氏试剂；
(4)在冰浴冷却环境下，将步骤(1)制备的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入步骤(3)制备的含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中低温环境为0-5℃。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中升温至60-65℃的升温速率为3 -5℃/min，升温至80-90℃的升温速率为1-2℃/min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中碳纳米管溶液中碳纳米管的含量为0.01-0.1wt％。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中氩气的流速为100-120cm3/min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中继续升温的的速率为10-15℃/ min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.1-0.5wt％，粒径为0.8-5μm。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.2-1.5：0.25：0.1-0.2。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中滴加的时间为25-30min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(4)中5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，是以3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯和含碳纳米管的格氏试剂为原料，经氯化铁催化剂作用制备而成，其中含碳纳米管的格氏试剂是以碳纳米管改性的镁微纳米颗粒与1-溴-4-甲氧基丁烷在碘代物的引发作用下发生交换反应形成配合物，反应活性更高，交换反应加快，且碳纳米管会在反应的过程中被配合物包覆，形成碳纳米管改性的格氏试剂，该碳纳米管改性的格氏试剂表面积更大，反应活性更大，且具有更好的稳定性能，可减少副反应的发生，提高中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的纯度。
本发明将纳米材料加入到马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法中，只要少量的纳米材料就可有效的提高了马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产效率和产品纯度，反应周期短，效率高，且生产过程绿色环保，适合于工业化生产推广。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1：
(1)按质量份计，将50份的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入15份的1, 2-二氯乙烷，在0℃的低温环境下混合30min，先以3℃/min速率升温至60℃，保温至搅拌均一，继续以1℃/min速率升温至80℃，滴加7份的亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应3h至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯。
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加0.01wt％的碳纳米管溶液，在氩气氛围中，氩气的流速为100cm3/min，先升温至100℃保温30min，开启冷却水，再以10℃/ min的速率继续升温至400℃至镁蒸发，保温10min，镁蒸汽经冷却水冷却沉降形成微纳米颗粒，自然冷却至室温后取出，得到粒径为0.8-5μm的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒，其中，碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.1 wt％。
(3)按照1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.2：0.25：0.1，将1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯25min，得到含碳纳米管的格氏试剂。
(4)按照3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯与含碳纳米管的格氏试剂的摩尔比为1:1，在冰浴冷却环境下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
实施例2：
(1)按质量份计，将50份的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入20份的1, 2-二氯乙烷，在5℃的低温环境下混合30min，先以5℃/min速率升温至65℃，保温至搅拌均一，继续以2℃/min速率升温至90℃，滴加8份的亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应4h至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯。
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加0.1wt％的碳纳米管溶液，在氩气氛围中，氩气的流速为120cm3/min，先升温至100℃保温60min，开启冷却水，再以15℃/ min的速率继续升温至700℃至镁蒸发，保温15min，镁蒸汽经冷却水冷却沉降形成微纳米颗粒，自然冷却至室温后取出，得到粒径为0.8-5μm的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒，其中，碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.5 wt％。
(3)按照1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.5：0.25：0.2，将1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯30min，得到含碳纳米管的格氏试剂。
(4)按照3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯与含碳纳米管的格氏试剂的摩尔比为1.2:1，在冰浴冷却环境下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
实施例3：
(1)按质量份计，将50份的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入18份的1, 2-二氯乙烷，在3℃的低温环境下混合30min，先以3.5℃/min速率升温至63℃，保温至搅拌均一，继续以1.5℃/min速率升温至85℃，滴加7.5份的亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应3.4h至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基) 苯甲酸酰氯。
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加0.05wt％的碳纳米管溶液，在氩气氛围中，氩气的流速为110cm3/min，先升温至100℃保温45min，开启冷却水，再以13℃/ min的速率继续升温至500℃至镁蒸发，保温13min，镁蒸汽经冷却水冷却沉降形成微纳米颗粒，自然冷却至室温后取出，得到粒径为0.8-5μm的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒，其中，碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.2 wt％。
(3)按照1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.4：0.25：0.15，将1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯28min，得到含碳纳米管的格氏试剂。
(4)按照3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯与含碳纳米管的格氏试剂的摩尔比为1.1:1，在冰浴冷却环境下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
实施例4：
(1)按质量份计，将50份的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入19份的1, 2-二氯乙烷，在4℃的低温环境下混合30min，先以4.5℃/min速率升温至64℃，保温至搅拌均一，继续以1.6℃/min速率升温至87℃，滴加7.3份的亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应3.5h至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基) 苯甲酸酰氯。
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加0.08wt％的碳纳米管溶液，在氩气氛围中，氩气的流速为105cm3/min，先升温至100℃保温45min，开启冷却水，再以13℃/ min的速率继续升温至600℃至镁蒸发，保温14min，镁蒸汽经冷却水冷却沉降形成微纳米颗粒，自然冷却至室温后取出，得到粒径为0.8-5μm的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒，其中，碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.3 wt％。
(3)按照1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.4：0.25：0.12，将1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯29min，得到含碳纳米管的格氏试剂。
(4)按照3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯与含碳纳米管的格氏试剂的摩尔比为1.1:1，在冰浴冷却环境下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
实施例5：
(1)按质量份计，将50份的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入15份的1, 2-二氯乙烷，在5℃的低温环境下混合30min，先以3℃/min速率升温至65℃，保温至搅拌均一，继续以1℃/min速率升温至90℃，滴加7份的亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应4h至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯。
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加0.01wt％的碳纳米管溶液，在氩气氛围中，氩气的流速为120cm3/min，先升温至100℃保温30min，开启冷却水，再以15℃/ min的速率继续升温至400℃至镁蒸发，保温15min，镁蒸汽经冷却水冷却沉降形成微纳米颗粒，自然冷却至室温后取出，得到粒径为0.8-5μm的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒，其中，碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.1 wt％。
(3)按照1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.5：0.25：0.1，将1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯30min，得到含碳纳米管的格氏试剂。
(4)按照3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯与含碳纳米管的格氏试剂的摩尔比为1:1，在冰浴冷却环境下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
实施例6：
(1)按质量份计，将50份的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入20份的1, 2-二氯乙烷，在0℃的低温环境下混合30min，先以5℃/min速率升温至60℃，保温至搅拌均一，继续以2℃/min速率升温至80℃，滴加8份的亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应3h至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯。
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加0.1wt％的碳纳米管溶液，在氩气氛围中，氩气的流速为100cm3/min，先升温至100℃保温60min，开启冷却水，再以10℃/ min的速率继续升温至700℃至镁蒸发，保温10min，镁蒸汽经冷却水冷却沉降形成微纳米颗粒，自然冷却至室温后取出，得到粒径为0.8-5μm的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒，其中，碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.5 wt％。
(3)按照1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.2：0.25：0.2，将1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯25min，得到含碳纳米管的格氏试剂。
(4)按照3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯与含碳纳米管的格氏试剂的摩尔比为1.2:1，在冰浴冷却环境下，将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮，将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基) 戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
经检测，实施例1-6与现有技术(CN 101134721A)制备的5-甲氧基-1-(4 -三氟甲基苯基)戊酮的产率和纯度的结果如下所示：
由上表可见，本发明的生产方法制备的5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的产率和纯度显著提高。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3,5-双(三氟甲基)苯甲酸中加入1,2-二氯乙烷，在低温环境下混合30min，先升温至60-65℃，保温至搅拌均一，继续升温至80-90℃，滴加亚硫酰氯，加热回流，搅拌反应至无气体溢出，气体用氢氧化钠吸收，产物先蒸馏回收过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏收集85-100℃馏分，得到3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯；
(2)将镁屑加入到管式炉中，滴加碳纳米管溶液，在氩气氛围中，先升温至100℃保温30-60min，开启冷却水，再继续升温至400-700℃，保温10-15min，自然冷却至室温后取出，得到碳纳米管改性的镁微纳米颗粒；
(3)1-溴-4-甲氧基丁烷加入含***的四氢呋喃溶剂中，混合均匀后，加入步骤(2)制备的碳纳米管改性的镁微纳米颗粒混合，滴加二碘苯，得到含碳纳米管的格氏试剂；
(4)在冰浴冷却环境下，将步骤(1)制备的3,5-双(三氟甲基)苯甲酸酰氯加入N-甲基吡咯烷酮中，加入氯化铁催化剂混合后，加入步骤(3)制备的含碳纳米管的格氏试剂，继续反应，得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中低温环境为0-5℃。
3.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中升温至60-65℃的升温速率为3-5℃/min，升温至80-90℃的升温速率为1-2℃/min。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(2)中碳纳米管溶液中碳纳米管的含量为0.01-0.1wt％。
5.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(2)中氩气的流速为100-120cm3/min。
6.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(2)中继续升温的的速率为10-15℃/min。
7.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(2)中碳纳米管改性的镁微纳米颗粒中碳纳米管的含量为0.1-0.5wt％，粒径为0.8-5μm。
8.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中1-溴-4-甲氧基丁烷、碳纳米管改性的镁微纳米颗粒和二碘苯的质量比为1.2-1.5：0.25：0.1-0.2。
9.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中滴加的时间为25-30min。
10.根据权利要求1所述的一种马来酸氟伏沙明的中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的生产方法，其特征在于：所述步骤(4)中5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮经盐酸水解分层取水相，水相经***萃取后，合并有机相，最后洗涤干燥和柱层析提纯处理。
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| CN113861066A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-31 | 青岛职业技术学院 | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101134721A (zh) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | 西北师范大学 | 5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备方法 |
-
2018
- 2018-06-18 CN CN201810647713.5A patent/CN108689818A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101134721A (zh) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | 西北师范大学 | 5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备方法 |
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| CN113861066A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-31 | 青岛职业技术学院 | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 |
| CN113861066B (zh) * | 2021-09-28 | 2023-08-22 | 青岛职业技术学院 | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 |
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