CN108623565A - 一种化合物的制备方法 - Google Patents

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CN108623565A CN201710176619.1A CN201710176619A CN108623565A CN 108623565 A CN108623565 A CN 108623565A CN 201710176619 A CN201710176619 A CN 201710176619A CN 108623565 A CN108623565 A CN 108623565A
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许军
彭红
张文燕
陶琳
张晓丽
赵银鹰
王晓霞
李永华
邹阳
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了一种化合物的合成工艺，具体地，本发明提供了一种通过化合物制备式I化合物的方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的路线具有可工业化生产、产率高、产物易分离等特点，本发明合成的化合物是多靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

Description

一种化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及喹啉类化合物的合成工艺。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有蛋白酪氨酸激酶活性的蛋白质，它能催化ATP上的磷酸基因转移到许多与细胞生命活动有关的蛋白酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶信号通路参与正常细胞的调节、信号、传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。
血管内皮生长因子受体VEGFR在许多癌症发展过程中发生活化从而导致血管生成。血管内皮生长因子-A(VEGF-A)，作为血管生成的关键成员，通过结合VEGFR-1和VERFR-2发挥作用。血管内皮生长因子受体进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路。通过免疫组化实验发现VEGF和VEGFR在肿瘤患者中过度表达，提示血管内皮生长因子受体激活在肿瘤快速生长中发挥重要作用。
血管生成在生物的生长、发育、繁殖以及伤口愈口方面发挥重要作用，原发肿瘤的生长和转移亦依赖血管生成，新生的肿瘤需要更多的血管来满足自身代谢和增殖的需要，并通过血液循环向其他组织器官扩散。血管生成是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，同时是肿瘤细胞进入***循环和转移的通路。肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子之间相互联系和调控。而在众多对新生血管的形成具有调控作用的因子中，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是诱导血管生成的主要因素之一，是作用最强、专属性最高的正性调控因子之一，它与相应的血管内皮生长因子受体(VEGF receplor,VEGFR)结合后，通过特定的信号转导途径刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新生血管的形成。
VEGF也称血管渗透因子，是一类功能强大且可以产生多样生物学功能的细胞因子，于1989年由Ferrarra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，是血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor,PDGF)家族的一个成员，分子量为34～45KD，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的大脑、肾脏、脾脏、胰腺和骨骼等组织中，表达受细胞因子、细胞外因子、缺氧、P53基因的调节。VEGFR与其配体VEGF结合产生一系列生理和生化过程，最终促进新生血管生成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平衡，促进了肿瘤新生血管的形成。
c-Met，又称MET或HGFR，是一种由MET原癌基因(主要存在于干细胞、祖细胞)编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。c-Met主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是由***分泌的c-Met受体唯一配体。
c-Met受体在细胞的代谢、分化以及细胞调亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、信号转导与转录激活子(STAT)、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝***、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。
肝细胞生长因子(HGF)又称分散因子，是酪氨酸激酶变体c-Met的配体，并且作为一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞的衍生因子，对许多上皮细胞均具有促有丝***、诱导形态发生改变的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可以上调与细胞外基质蛋白水解相关的分子及其受体的表达。为了产生效应(生物效应)，HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原癌基因c-Met的表达产物，基因定位于染色体7q31，大小级110kb含21个外显子。其启动域包括AP1、AP2、NF2JB、SP1等许多调控序列。
HGF与c-Met受体蛋白特异性结合后，诱导C-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)，这是HGF/c-Met信号转导通路的首要环节。在大部分肿瘤细胞中，c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCγ)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Ras蛋白，SγC蛋白，接头蛋白Gabl和生长因子受体结合蛋白2(Gγb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机制，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
HGF和c-Met调节在许多人类癌症和促进肿瘤的生长,血管生成,侵袭性和转移。c-Met表达激活是通过增加factor-1α(HIF-1α)缺氧诱导所致缺氧和导致缺氧肿瘤的侵袭。HIF-1α减少c-Met的表达可以由VEGF抑制剂造成血管修剪而触发,对迁徙、侵入性肿瘤细胞和通过转移倾向性扩散具有选择性。
综上所述，本发明所涉及的喹啉类新化合物需要一种适合工业化生产的合成工艺，产物纯度高，并具有多靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其作用。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的合成工艺，使产物纯度高，具有多靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法(2)：
(2)用式Ⅱ化合物与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钠，或其组合等以及本领域技术人员已知的其他碱反应，得到式Ⅰ化合物。
其中：R1选自氢、OH、NH2；R2选自ROH、RNH，其中R为C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或卤代C1-C4烷氧基取代；Y为0、1、2；X为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸；Z为0、1、2H2O。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应温度为0℃～50℃，反应时间1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述式Ⅰ化合物与各类酸的投料摩尔比为1/0.1～1/20。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(1)：
用式Ⅲ化合物与化合物A反应，得到式Ⅱ化合物：
其中，R2和Ar同上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为0℃～50℃，反应时间1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物与化合物A的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
本发明有益的效果
具体实施方式
经过对比合成路线的研究，最终确定了从式Ⅲ化合物为起始原料制备化合物，得到了喹啉类化合物的合成方法。所述的合成方法适合工业化生产、产物纯度高等优点，且具有抗肿瘤的活性。本方法所得的化合物，采用氢谱、质谱鉴定。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
合成步骤：
步骤(1)反应：
在反应釜中加入500g环丙烷-1,1-二羧酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺苯酰胺二盐酸盐和N，N-二甲基甲酰胺2000ml，搅拌溶清后将反应体系的温度降至0℃，再加入碳酸钾1500g，室温反应2小时；将反应体系的温度降至0℃，加入氯乙酸乙酯1250g，室温反应2小时；将反应体系的温度降至0℃，将8000ml的冰水缓慢的加入，有大量固体析出，搅拌1小时，至全部析出，抽滤，用水洗3遍；滤饼再用2倍量的无水乙醇打浆两遍，过滤，滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得430g中间体1，呈淡黄色粉末。收率：80％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ3.73(3H),δ8.0(1-NH),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ7.00(1H),δ7.24(1H),δ7.64(1H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.32(2H),δ4.12(2H),δ1.30(3H)
步骤(2)反应：
在反应釜中加入420g中间体1，加入8倍量的乙醇，将体系的温度降至0℃，将2倍量的氢氧化锂加入至反应体系，室温反应4-5小时；将反应体系降至0℃，用盐酸调pH至7；在室温下旋蒸，加入少量的四氢呋喃并继续旋蒸；停止旋蒸缓慢加入二氯甲烷，搅拌出现大量的固体析出，抽滤，滤饼用水洗3遍，滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得300g化合物。收率70％，熔点m.p.214.0-216.2℃
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.52(2H),δ2.09(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
m/z：640.27
实施例2：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),,δ3.9(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.30(2H),δ11.0(1-OH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.52(1H),δ7.04(1H),δ7.04(1H),δ7.52(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.35(3H)
m/z：656.26
实施例3：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ6.0(2-NH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ7.00(1H),δ7.04(1H),δ7.24(1H),δ7.64(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
m/z：641.26
实施例4：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ6.0(2-NH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.52(1H),δ7.04(1H),δ7.04(1H),δ7.52(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.35(3H)
m/z：655.28
实施例5：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
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m/z：659.26
实施例6：
合成方法参照实施例1。
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m/z：671.28
实施例7：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.30(2H),δ11.0(1-OH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
m/z：660.24
实施例8：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.52(2H),δ2.09(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.53(1H),δ6.75(1H),δ6.75(1H),δ7.53(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ3.73(3H)
m/z：670.28
实施例9：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.30(2H),δ11.0(1-OH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.59(2H),δ1.24(3H)
m/z：670.28
实施例10：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ6.0(2-NH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.59(2H),δ1.24(3H)
m/z：669.30
实施例11：酪氨酸激酶活性抑制体外筛选试验
研究化合物对酪氨酸激酶活性抑制，用IC50表示。
实验方法：
酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4：1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板置37℃反应12-16小时，弃去孔中液体；T-PBS洗板三次，每次10分钟；于37℃烘箱中干燥酶标板；在包被好酶标板孔内加入受试样品(受试样品先用DMSO配制成10-2M的储备液，分装后存放于-20℃，临用前用反应液缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度)；加入ATP和受试酪氨酸激酶(加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶)；反应体系总体积为100ul。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1小时，反应结束后T-PBS洗板三次；加入抗体，37℃摇床反应30分钟，T-PBS洗板三次；加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG，37℃摇床反应30分钟，T-PBS洗板三次；加入OPD显色液，室温避光反应1-10分钟；加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪测AB490值。
表1对酪氨酸激酶活性抑制IC50(nM)
注：1.(A)30nM或更小；
2.(B)>30nM至100nM；
3.(C)>100nM
实施例12：细胞增殖试验
研究化合物对细胞的增殖抑制活性，用IC50表示。
实验方法：对数生长期细胞，去除培养瓶中的培养液，PBS润洗细胞一遍，胰酶消化离心收集，用含10％胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到合适浓度。将细胞悬液加入96孔板，每孔100ul，化合物用DMSO配制成20mM溶液，将化合物溶液和紫杉醇(储液0.2mM)用DMSO梯度稀释(10个浓度)，分别取5ul梯度稀释好的化合物溶液和紫杉醇溶液加入到495ul含有10％FBS的培养基中，配制成待测化合物溶液。取100ul待测化合物溶液加到96孔板相应孔中，二氧化碳细胞培养箱培养72小时。去除培养基，加入XTT工作液150ul每孔，二氧化碳培养箱中放置2小时，微孔板振荡5min，酶标仪450nm读取吸光值。
表2细胞的增殖抑制活性IC50(μM)
注：1.(A)≤10μM；
2.(B)>10μM；
以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围；本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (3)

1.提供了一种式(I)化合物的制备方法：
用式Ⅱ化合物反应得到式Ⅰ化合物；
其中：R1选自氢、OH、NH2；R2选自ROH、RNH，其中R为C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或卤代C1-C4烷氧基取代；Y为0、1、2；X为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸；Z为0、1、2H2O；所述的反应温度为0℃～50℃，反应时间1～12小时；
所述的反应在惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；
所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钠，或其组合；
所述式Ⅰ化合物与酸的投料摩尔比为1/0.1～1/20。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
用式Ⅲ化合物与化合物A反应，得到式Ⅱ化合物：
其中，R2选自ROH、RNH，其中R为C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；Ar同权利要求1所述；
所述的反应温度为0℃～50℃，反应时间1～12小时；
所述的反应在惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；
所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合；
所述式Ⅱ化合物与化合物A的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
3.如权利要求1所述的方法制得的喹啉类化合物或其组合物是具有多靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。
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