CN1085894A - 消炎的二氢吲哚基n-羟基脲和n-异羟肟酸衍生物 - Google Patents
消炎的二氢吲哚基n-羟基脲和n-异羟肟酸衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1085894A CN1085894A CN93108985A CN93108985A CN1085894A CN 1085894 A CN1085894 A CN 1085894A CN 93108985 A CN93108985 A CN 93108985A CN 93108985 A CN93108985 A CN 93108985A CN 1085894 A CN1085894 A CN 1085894A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- phenyl
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了某些新的具有抑制5-脂氧合酶能
力并具有上式的二氢吲哚衍生物,可治疗或减轻哺乳
动物的炎性疾病、***反应疾病和心血管疾病,并且
作为治疗这些疾病的药用组合物的有效成分。
Description
本发明涉及新的N-羟基脲和异羟肟酸类化合物。本发明化合物具有抑制脂氧合酶的作用,并且适用于治疗或减轻哺乳动物(特别是人)的炎性疾病、***反应和心血管病。本发明还涉及含该类化合物的药用组合物。
已知花生四烯酸是几组内源代谢产物、***素(包括前列环素)、血栓烷和白三烯(leukotrienes)的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2的作用从膜磷脂中释放花生四烯酸和相关的不饱和脂肪酸。然后游离脂肪酸经环氧合酶代谢产生***素和血栓烷,或者经脂氧合酶代谢产生氢过氧化脂肪酸,后者可以进一步转化成白三烯。白三烯与炎性疾病的病理生理学有关,所述炎性病病包括类风湿关节炎、痛风、哮喘、局部缺血再灌注损伤、牛皮癣和炎性肠道疾病。期望任何具有抑制脂氧合酶作用的药物对急性和慢性炎性疾病均能提供显著的新疗效。
最近报导了几篇有关脂氧合酶抑制剂的综述。参见H.Masamune和L.S.Melvin,Sr.:药物化学年刊,24(1989)和71-80页(学术),以及B.J.Fitzsimmons和J.Rokach:白三烯与脂氧合酶(1989)第427-502页(Elsevier)。
在EP279263A2、WO 89/04299和WO 91/16298中叙述了与本发明目的化合物结构相似的化合物。
本发明人致力于制备具有抑制脂氧合酶作用的化合物,并且在广泛研究之后,他们成功地合成了一系列本文详细叙述的化合物。
本发明提供具有如下化学式(Ⅰ)的新的N-羟基脲和异羟肟酸衍生物及其可药用的盐,
其中R1是C1-C4烷基或-NR2R3;
R2和R3各自独立为氢或C1-C4烷基;
R4是C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳氧基C2-C4烷基、芳硫基C2-C4烷基、芳氨基C2-C4烷基、芳基亚磺酰C2-C4烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基芳基C1-C6烷基或芳硫基芳基C1-C6烷基,并且在所述芳氧基烷基、芳硫基烷基、芳氨基烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基、芳烷基、芳氧基芳基烷基和芳硫基芳基烷基中的芳基可以被直至最大数目的取代基取代,并且该取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C5烷基、C2-C6链烯基、C1-C5烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6烷氧基烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C4烷硫基;
A是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或-O-(CH2)m-;
Y各自独立地为卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基或C3-C8链烯氧基;
m是2、3或4;
n是0、1、2或3;
并且条件是:如果存在取代基Y,则取代基Y和连接基团A与芳环相连。
在此申请中,
本文所用术语“卤”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用术语“烷基”是指直链或支链的烃链基,它们包括(但不限于):甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基等;
本文所用术语“烷氧基”是指-OR5(R5是烷基),它包括(但不限于):甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和正丁氧基等;
本文所用术语“烷硫基”是指-SR6(R6是烷基),它包括(但不限于):甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和正丁硫基等;
本文所用术语“链烯基”是指具有一个双键的直链或支链的烃链基,它们包括(但不限于):乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基与1-和2-丁烯基等;
本文所用术语“链烯氧基”是指-OR7(R7是链烯基),它包括(但不限于):乙烯氧基、1-和2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-和2-丁烯氧基等;
本文所用术语“亚烷基”是指任意的直链或支链的烃链间隔基,包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)-等;
本文所用术语“亚烯基”是指具有一个双键的直链或支链的烃链间隔基,包括例如-CH=CH-、-CH=CHCH2-和-CH=CHCH(CH3)-等;
本文所用术语“烷氧基烷基”是指-R8CR9(R8是亚烷基,R9是烷基),它们包括(但不限于):甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基和叔丁氧基甲基等;
本文所用术语“环烷基”是指环烃基,它们包括(但不限于):环丙基、环丁基、环戊基和环己基等;
本文所用术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基,它包括(但不限于):环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基和环己基甲基等;
术语“卤代烷基”是指如上所述被一个或多个卤素取代的烷基,它包括(但不限于):氯甲基、溴乙基和三氟甲基等;
本文所用术语“卤代烷氧基”是指如上所述被一个或多个卤素取代的烷氧基,它包括(但不限于):氯甲氧基、溴乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基等;
本文所用术语“烷氧基羰基”是指-COOR10(R10是烷基),它包括(但不限于):甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等;
本文所用术语“芳基”是指芳族基,它们包括(但不限于):苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋喃基等;
本文所用术语“亚芳基”是指二价芳族基,它们包括(但不限于):邻亚苯基和间亚苯基等;
本文所用术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基,它们包括(但不限于):苄基、苯乙基、苯丙基、吡啶基甲基、噻吩基甲基和呋喃基甲基等;
本文所用术语“芳氧基”是指-O-Ar1(Ar1是芳基),它们包括(但不限于):苯氧基、萘氧基和吡啶基氧等;
本文所用术语“芳硫基烷基”是指-R11-S-AR2(R11是亚烷基,Ar2是芳基),它们包括(但不限于):苯基硫乙基等;
本文所用术语“芳氧基烷基”是指-R12-O-Ar3(R12是亚烷基,Ar3是芳基),它包括(但不限于):苯氧乙基和吡啶基氧丙基等;
本文所用术语“芳基亚磺酰烷基”是指-R13-SO-Ar4(R13是亚烷基,Ar4是芳基),它们包括(但不限于):苯基亚磺酰乙基和吡啶基亚磺酰丙基等;
本文所用术语“芳氨基烷基”是指-R14-N(R15)-Ar5(R14是亚烷基,R15是氢或烷基,Ar5是芳基),它们包括(但不限于):苯氨基乙基和N-苯基-N-甲氨基乙基等;
本文所用术语“芳氧基芳基烷基”是指-R16-Ar6-O-Ar7(R16是烷基,Ar6是亚芳基,Ar7是芳基),它们包括(但不限于):苯氧基苄基和吡啶基氧基乙基等;以及
本文所用术语“芳硫基芳基烷基”是指-R17-Ar8-S-Ar9(R17是烷基,Ar8是亚芳基,Ar9是芳基),它们包括(但不限于):苯硫基苄基和吡啶基硫苯乙基等。
式(Ⅰ)化合物可以通过许多合成方法制备。
一个具体方案是,按照反应式1所示的反应步骤制备式(Ⅳ)化合物。
在第一步中,通过本领域已知的一般方法制备二乙酰基化合物(Ⅲ)。例如,在合适的碱存在下,将羟基胺(Ⅱ)与乙酰氯或乙酸酐在对反应呈惰性的溶剂中反应。优选的碱试剂为三乙胺和吡啶,当然也可以使用氢化钠。合适的对反应呈惰性的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯和甲苯。该反应通常在0℃至室温范围内进行。反应时间通常为30分钟至几小时。该产品可以采用常规方法分离和纯化,例如重结晶或色谱。
第二步骤包括用合适的碱将(Ⅲ)进行选择性水解。适用于该反应的碱试剂包括氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂,优选于甲醇、乙醇、异丙醇或水中进行反应,当然也可以使用二元溶剂***如酶-水和四氢呋喃-水等。反应温度通常在-10℃至室温范围,并且反应通常在几分钟至几小时内完成。通过一般方法分离式(Ⅳ)产物,并且可采用常规方法进行纯化,例如重结晶和色谱。
另一个具体方案是,按反应式2所示制备式(Ⅴ)化合物。
例如,通常在室温至回流温度下,在对反应呈惰性的溶剂中,用异氰酸三甲硅烷基酯处理羟胺(Ⅱ),得到其中R2和R3均为氢的化合物(Ⅴ)。不与反应物和/或产物反应的合适的溶剂有例如四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或苯。同样,通过用合适的异氰酸烷基酯代替异氰酸三甲硅烷基酯处理羟胺(Ⅱ),可以制得N-羟基-N′-烷基脲化合物(R2是氢,R3是烷基)。采用的另一方法是在对反应呈惰性的溶剂例如苯或甲苯中,用氯化氢气体处理(Ⅱ),然后用光气处理。反应温度通常在室温至溶剂的沸点之间。不需分离中间体氨甲酰氯,直接(即在原反应器中)与氨水、伯胺(R3NH2)或仲胺(R2R3NH)反应。由此得到了式(Ⅴ)化合物,其中分别地R2和R3各自为氢R2是氢和R3是烷基、R2和R3均为烷基。通过一般方法分离由此得到的式(Ⅴ)产物,并采用常规方法进行纯化,如重结晶和色谱。
采用一般的合成方法,从易得的羰基化合物(即酮或醛)或醇或卤素化合物可以容易地制备上述羟胺(Ⅱ)。例如,将合适的羰基化合物转化成其肟,然后用合适的还原剂还原成所需的羟胺(Ⅱ)(例如,参见R.F.Borch等,J.Am.Chem.Soc.,93,2897,(1971)。所选择的还原剂是(但不限于):氰基硼氢化钠和硼烷复合物如硼烷-吡啶、硼烷-三乙胺和硼烷-二甲硫,当然也可以使用在三氟乙酸中的三乙基硅烷。
另外,羟胺(Ⅱ)可以按下法制备:通过在Mitsunobu型反应条件下用N,O-二(叔丁氧基羰基)羟胺处理相应的醇,然后用酸催化水解N,O-被保护的中间体产物。采用N,O-二乙酰基羟胺代替N,O-二(叔丁氧基羰基)羟胺可以制备N,O-二乙酰基化合物(Ⅲ),于是提供了制备式(Ⅲ)的方便途径。
上述羟胺(Ⅱ)也可以按下法制备:由合适的卤化物通过与O-被保护的羟胺反应,然后脱保护(参见W.P.Jackson等,J.Med.Chem.,31,499,1988)。优选的O-被保护的羟胺是(但不限于);O-四氢吡喃基-、O-三甲硅烷基-和O-苄基羟胺。
采用一般的合成方法,从易得的二氢吲哚化合物可以容易地制备所需合成的中间体-羰基化合物(酮或醛)。例如,在弗端德-克来福特(Friedel Crafts)反应条件下,用Vilsmeier试剂或者用合适的酰卤或酸酐处理合适的二氢吲哚化合物,分别得到甲酰-或烷基羰基二氢吲哚类似物。典型的反应条件参见Jerry March,Advanced Organic Chemistry,第三版,第484-488页(1985)。
采用一般合成方法,从易得的羰基化合物(例如醛、酮或酯)通过用常规的还原剂(如NaBH4、LiAlH4和BH3·THF复合物等)使其还原,可以容易地制备所需的合成中间体-醇化合物。
本发明具有不对称中心的一些化合物可以以各种立体异构形式或构型存在。因此,这些化合物可以以分离的(+)和(-)旋光活性形式存在,也可以以消旋体或其(±)混合物存在,如果所述化合物具有两个或多个不对称中心,那么它们另外可以以具有其各自旋光异构件的非对映异构体存在。本发明将包括其范围内的所有这些形式。例如,通过分级结晶等可以分离非对映异构体,并且通过上述已知的目的简单拆分法,可以得到旋光活性异构体。
在水溶液或合适的有机溶剂中,通过将本发明的新化合物与化学计算量的合适的金属氢氧化物或醇盐或胺反应,可以容易地制备该化合物的可药用盐。然后通过沉淀或蒸发掉溶剂可以得到各个盐。
本发明化合物具有抑制脂氧合酶的活性。该抑制作用可通过下述方法表明:使用鼠腹膜腔存在的细胞进行试验,该试验测定了所述化合物对花生四烯酸的代谢作用。
按照Jap.J.Inflammation 7:145-150(1987),“Synthesis of leukotrienes by peritoneal macropharges”中所述方法对所有下列实施例1-18进行试验,并且它们均表明具有抑制指氧合酶活性的作用。
在此试验中,优选的化合物显示低的IC50值,对于脂氧合酶活性而言,其范围在0.01至30μm。
本发明化合物抑制酯氧合酶的能力使其适用于控制哺乳动物(特别是人)的由花生四烯酸产生的内源性代谢产物引起的病症。因此,在预防和治疗这类疾病(其中花生四烯酸代谢产物的累积是发病因素)方面,这些化合物是有价值的;这类疾病是例如:变应性支气管哮喘、皮肤病、类风湿关节炎、骨关节炎和血栓形成。
因此,本发明化合物及其可药用的盐特别适用于治疗或减轻人的炎性疾病。
为了治疗上述各种疾病,该类化合物及其可药用的盐可以单独对人给药,或者根据一般的药学实践,优选与可药用的载体或稀释剂结合,以药用组合物的形式给药。
该类化合物可以通过各种常规的口服与非肠道途径以及通过吸入法给药。当口服该化合物时,其剂量范围是约0.1-20毫克/公斤接受治疗患者的体重·天,优选的是约0.1-1.0毫克/公斤·天,以单次剂量或均分剂量服用。如果需要非肠道用药,有效剂量则为约0.1-1.0毫克/公斤(接受治疗患者的体重)·天。在有些情况下必需使用上述范围以外的剂量,因为剂量需要根据各个患者的年龄、体重和反应以及患者病症的严重程度和所给药服用的具体化合物的效果而变化。
对于口服给药,本发明化合物及其可药用的盐可以例如以片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或胶囊剂的形式或者以水溶液剂或悬浮液剂给药。如果口服片剂,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。此外,通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。在使用胶囊剂的情况下,常用的稀释剂是乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水悬浮液剂时,将有效成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要,可以加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药,通常制备成有效成分的无菌溶液剂,并且应适当地调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内给药,应该控制溶质的总浓度,并使该制剂等渗。
通过以下实施例详细说明本发明。但是,应该理解,本发明并非局限于这些实施例的具体描述。除非另外指明,否则质子核磁共振谱(NMR)是在270MHz下测量的,并且峰的位置以ppm表示,以四甲基硅烷作内标。峰的形状是指如下:s-单峰,d-二重峰,t-三重峰,q-四重峰,quint-五重峰,m-多重峰,br-宽峰。
实施例1
N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基脲
(A)1-苄基-5-甲酰二氢吲哚,2
在氮气氛下,于-68℃向二氢吲哚(2.8ml,25.2毫摩尔)的THF(60ml)溶液中加入1.65N正丁基锂(16ml,26.5毫摩尔),将混合物搅拌35分钟。在-68℃向该混合物中加入苄基溴(3.2ml,26.5毫摩尔),并将整个反应液在-68℃搅拌15分钟,然后在室温放置2小时。加入水(20ml)并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取该混合物。合并萃取液,用盐水(50ml×2)洗涤,经MgSO4干燥,真空蒸发得到淡棕色油状物(1,5.16克)。
在室温下将上述产物在DMF(13ml)中的溶液加至POCl3(3.52ml,37.8毫摩尔)的DMF(38ml)溶液中,并在氮气氛下搅拌2小时。加入水(20ml)并将整个反应液真空浓缩。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得的残余物,合并萃取液,用饱和NaHCO3溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤,经MgSO4干燥并真空蒸发。在硅胶(80克)上进行层析,用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱,得到淡黄色油状物(2,2.82克,产率47.2%)。
NMR(CDCl3)δ:9.68(s,1H),7.53-7.60(m,2H),7.27-7.41(m,5H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),4.42(s,2H),3.58(t,J=8.6Hz,2H),3.08(t,J=8.8Hz,2H).
(B)N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基脲,5
在室温下向该醛(2,2.75克,11.6毫摩尔)的乙醇(11.6ml)和吡啶(11.6ml)溶液中加入盐酸羟胺(1.25克,17.4毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌1.7小时。将整个反应液真空浓缩,所得残余物在乙酸乙酯(50ml)和H2O(20ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。合并有机萃取液,用盐水(50ml×2)洗涤,经MgSO4干燥,得到淡黄色固体(3,3.71克)。
将此肟(3,3.7克)溶于乙酸(23.2ml,0.403摩尔)中,并在2小时内向该溶液中分批加入NaB(CN)H3(889毫克,13.4毫摩尔。该混合物再搅拌30分钟,然后在冰浴中冷却,并先用10N-NaOH(38.2ml,0.382摩尔)、然后用10% k2CO3水溶液中和。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物,并用饱和NaCl溶液(50ml×2)洗涤。有机层经MgSO4干燥并蒸发,得到黄色油状物(4,3.07克)。
向羟胺(4,3.07克)的无水THF(23ml)溶液中加入异氰酸三甲硅烷基酯(2.77ml,17.4毫摩尔),整个反应液在氮气氛下搅拌过夜。将该混合物真空浓缩,得到黄色油状物(4.51克)。在硅胶(100克)上进行层析,用CH2Cl2/乙酸乙酯/MeOH(30∶1∶1)洗脱,得到白色固体。从乙酸乙酯中重结晶,得到N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基脲(5,2.26克,65.5%),为白色固体。
m.p.:106.8-107.2℃
IR(KBr)cm-1:3476,3171,2801,1639,1598,1494,1444,1148,1081,695.
NMR(DMSO-d6)δ:9.18(d,J=2.2Hz,1H),7.31-7.38(m,4H),7.22-7.30(m,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J=7.7Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,2H),4.35(s,2H),4.24(s,2H),3.23(t,J=8.4Hz,2H),2.86(t,J=8.2Hz,2H).
实施例2
N-羟基-N-{1-(3-苯基丙基)二氢吲哚-5-基}甲基脲
(A)1-(3-苯基丙基)二氢吲哚,6
向二氢吲哚(2.5ml,20毫摩尔)的无水甲苯(5ml)溶液中加入氢化肉桂酰氯(3.1ml,21毫摩尔),得到白色固体。在氮气氛下将混合物回流搅拌1小时。该混合物经真空浓缩得到乳白色固体。将其悬浮于无水四氢呋喃(28ml)中。向悬浮液中加入BH3·SMe2(3.8ml,40毫摩尔),并在室温下搅拌30分钟,然后在氮气氛下回流2小时。向混合物中小心地加入Na2SO4·10H2O(过量),然后加入水。整个混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取,用盐水(10ml)洗涤,经MgSO4干燥真空浓缩,得到黄色油状物(5.1克)。在硅胶(50克)上进行层析,用己烷-乙酸乙酯(30∶1)洗脱,得到无色油状物(6,4.05克,85%)。
NMR(CDCl3)δ:7.15-7.33(m,5H),7.01-7.09(m,2H),6.63(t,J=7.3Hz,1H),6.41(d,J=7.7Hz,1H),3.34(t,J=8.4Hz,2H),3.07(t,J=7.2Hz,2H),2.96(t,J=8.2Hz,2H),2.73(t,J=7.7Hz,2H),1.93(quint,J=7.4Hz,2H).
(B)1-(3-苯基丙基)-5-甲酰二氢吲哚,7
向DMF(25ml)中加入POCl3(2.39ml),混合物在氮气氛下于室温搅拌1小时。向该混合物中加入上述制备的化合物(6,4.05克,17.1毫摩尔)和DMF(9ml),并在室温下搅拌2小时。加入水(5ml)并真空浓缩,得到暗绿色油状物。所得残余物在乙酸乙酯(150ml)和水(70ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。合并萃取液,依次用盐水(30ml)、饱和NaHCO3溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。该溶液经MgSO4干燥并真空浓缩,得到暗绿色油状物。在硅胶(50克)上进行层析,用己烷-乙酸乙酸(5∶1)洗脱,得到黄色油状物(7,3.09克,68.2%)。
NMR(CDCl3)δ:9.65(s,1H),7.50-7.57(m,2H),7.16-7.34(m,5H),6.28(d,J=8.8Hz,1H),3.59(t,J=8.4Hz,2H),3.22(t,J=7.3Hz,2H),3.04(t,J=8.6Hz,2H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),1.95(quint,J=7.5Hz,2H).
(C)N-羟基-N-{1-(3-苯基丙基)二氢吲哚-5-基}甲基脲,8
按照实施例1(B)部分的方法,从化合物7制备N-羟基-N-{1-(3-苯基丙基)二氢吲哚-5-基}甲基脲,8。
m.p.:94.0-94.5℃
IR(KBr)cm-1:3470,3330,3190,2950,2800,1618,1575,1497.
NMR(DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.14-7.32(m,5H),6.96(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.33(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,2H),4.34(s,2H),3.27(t,J=8.3Hz,2H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),2.85(t,J=8.3Hz,2H),2.66(t,J=7.7Hz,2H),1.83(quint,J=7.3Hz,2H).
实施例3
N-羟基-N-(1-苯基二氢吲哚-5-基)甲基脲
通过已知的反应方法制备合成的中间体-N-苯基二氢吲哚。参见下列参考文献:
Gordon N.Walker,Ronald T.Smith,and Barbara N.Weaver,J.Med.Chem.,8,p.626,1965,Heinz Sirowej,Shafiq Ahmad Khan and Hans Plieninger,Synthesis,p.84,1972,Bruce E.Martanoff and David F.McComsey,J.Org.Chem.,43,p.2733,1978.
采用实施例1的方法转变成标题化合物。
m.p.:143.0-143.3℃
IR(KBr)cm-1:3490,3320,2860,1625,1580,1510,1380,1325.
NMR(DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.21(d,J=7.7Hz,2H),7.11(s,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.89-6.99(m,2H),6.26(s,2H),4.40(s,2H),3.91(t,J=8.4Hz,2H),3.06(t,J=8.4Hz,2H).
按照制备实施例1化合物相同的方法制备实施例4,5,6,7,8,9,10和11化合物。
实施例4
N-羟基-N-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲喃-5-基}甲基脲
m.p.:73.4-74.5℃
IR(KBr)cm-1:3516,3234,2806,1660,1629,1581,1489,1265,1141,1044,789,765,697,506.
NMR(DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),7.13(t,J=7.9Hz,1H),6.86(s,1H),6.74-6.83(m,3H),6.71(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.37(d,J=8.1Hz,1H),6.10(s,2H),4.23(s,2H),4.08(s,2H),3.61(s,3H),3.12(t,J=8.2Hz,2H),2.74(t,J=8.2Hz,2H).
实施例5
N-羟基-N-{1-(3-三氟甲基苄基)二氢吲哚-5-基}甲基脲
m.p.:109.3-109.9℃
IR(KBr)cm-1:3500,3242,2847,1640,1575,1500,1454,1352,1327,1265,1108,951,797,700.
NMR(DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),7.55-7.79(m,4H),7.01(s,1H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.24(s,2H),4.37(s,2H),4.34(s,2H),3.26(t,J=7.9Hz,2H),2.89(t,J=7.9Hz,2H).
实施例6
N-{1-(3-氰基苄基)二氢吲哚-5-基}甲基-N-羟基脲
m.p.:97.1-98.0℃
IR(KBr)cm-1:3500,3345,2829,2224,1644,1574,1492,1249,818,780,683.
NMR(DMSO)δ:9.19(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,2H),4.36(s,2H),4.30(s,2H),3.26(t,J=8.4Hz,2H),2.88(t=8.2Hz,2H).
实施例7
N-{1-(3-氰苄基)二氢吲哚-5-基}甲基-N-羟基脲
m.p.:106.2-107.3℃
IR(KBr)cm-1:3435,3202,2855,1673,1586,1507,1450,1341,1262,1119,949,773,681,500.
NMR(DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),7.34-7.43(m,1H),7.03-7.23(m,3H),7.00(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),6.24(s,2H),4.37(s,2H),4.26(s,2H),3.26(t,J=8.4Hz,2H),2.88(t,J=8.2Hz,2H).
实施例8
N-{1-(3-氯苄基)二氢吲哚-5-基}甲基-N-羟基脲
m.p.:123.6-123.9℃
IR(KBr)cm-1:3500,3186,2858,1638,1571,1500,1462,1352,1245,1146,781,770,692.
NMR(DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),7.28-7.42(m,4H),7.00(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),6.24(s,2H),4.36(s,2H),4.25(s,2H),3.26(t,J=8.2Hz,2H),2.88(t,J=8.2Hz,2H).
实施例9
N-羟基-N-{1-(3-甲基苄基)二氢吲哚-5-基}甲基脲
m.p.:89.4-89.8℃
IR(KBr)cm-1:3450,3350,3270,3200,2860,1675,1620,1587,1550,1440,1410,1340,1303,1278.
NMR(DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.22(t,J=7.4Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),7.09(t,J=7.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.89(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),6.23(s,2H),4.35(s,2H),4.18(s,2H),3.22(t,J=8.3Hz,2H),2.85(t,J=8.3Hz,2H),2.29(s,3H),
实施例10
N-{1-(3-二氟甲氧基苄基)二氢吲哚-5-基}甲基-N-羟基脲
m.p.:112.0-112.2℃
IR(KBr)cm-1:3500,3230,2847,1639,1570,1500,1454,1351,1245,1165,1120,1039,950,800,780.
NMR(DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.23(t,J=74.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(dd,J=1.5,7.7Hz,1H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),6.24(s,2H),4.36(s,2H),4.26(s,2H),3.26(t,J=8.2Hz,2H),2.88(t,J=8.2Hz,2H).
实施例11
N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N′-乙基-N-羟基脲
m.p.:96.5-97.3℃
IR(KBr)cm-1:3410,2850,1630,1550,1480,1472,1455,1360,1213,1117.
NMR(DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),7.22-7.38(m,5H),6.96(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.81(t,J=5.7Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),4.34(s,2H),4.24(s,2H),3.23(t,J=8.3Hz,2H),3.01-3.12(m,2H),2.85(t,J=8.3Hz,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
按照制备实施例2化合物相同的方法制备实施例12和13化合物。
实施例12
N-羟基-N-{(1-苯氧基乙基)二氢吲哚-5-基}甲基脲
m.p.:122.0-122.4℃
IR(KBr)cm-1:3490,3320,2890,2800,1625,1580,1500,1470,1377,1245,1080,1053.
NMR(DMSO)δ:9.17(s,1H),7.23-7.33(m,2H),6.88-7.01(m,5H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,2H),4.35(s,2H),4.16(t,J=5.7Hz,2H),3.38-3.49(m,4H),2.87(t,J=8.2Hz,2H).
实施例13
N-羟基-N-[1-{2-(3-甲氧基苯基)乙基}二氢吲哚-5-基]甲基脲
m.p.:为油状物
IR(CHCl3)cm-1:3550,3420,3010,1675,1565,1495,1440,1260,1155.
NMR(DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.77(br d,J=7.7Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,2H),4.34(s,2H),3.74(m,4H),2.74-2.90(m,4H).
实施例14
N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基乙酰胺
(A)N-乙酰氧基-N-{(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基}乙酰胺,9
向化合物4(1.806克,7.11毫摩尔)的吡啶(3ml)溶液中加入乙酸酐(3ml)。该混合物在室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩,所得残余物在乙酸乙酯(70ml)和H2O(30ml)之间分配。用饱和NaHCO3溶液(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层。该溶液经MgSO4干燥并真空浓缩。在硅胶(40克)上进行层析,用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱,得到黄色油状物(9,1.29克,53.9%)。
NMR(CDCl3)δ:7.21-7.37(m,5H),7.03(s,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.42(d,J=8.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.34(t,J=8.3Hz,2H),2.96(t,J=8.2Hz,2H),2.12(s,3H),2.04(br s,3H).
(B)N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基乙酰胺,10
向化合物9(1.29克,3.8毫摩尔)的甲醇(4ml)溶液中加入浓氨水(25%,1.6ml),该混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂,用乙酸乙酯(50ml)萃取所得残余物。用盐水(2×20ml)洗涤萃取液。该溶液经MgSO4干燥并真空浓缩。在硅胶(30克)上进行层析,用己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱,得到N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基乙酰胺,10(0.7克,62%),为无色油状物。
NMR(DMSO-d6)δ:9.70(s,1H),7.21-7.39(m,5H),6.96(s,1H),6.89(d,J=8.1,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),4.50(s,2H),4.25(s,2H),3.25(t,J=8.2Hz,2H),2.87(t,J=8.2Hz,2H),2.87(t,J=8.2Hz,2H),1.99(s,3H).
实施例15
N-羟基-N-{1-(3-苯氧基苄基)二氢吲哚-5-基}甲基脲
按照制备实施例1化合物相同的方法制备实施例15化合物。
m.p.:-(油状物)
IR(neat)cm-1:3534,3032,1674,1587,1565,1487,1444,1248,1212,929,785,732,669,626.
NMR(DMSO)δ:9.18(s,1H),7.33-7.40(m,4H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),6.94-7.04(m,4H),6.89(d,J=8.1Hz,2H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),6.22(s,2H),4.35(s,2H),4.23(s,2H),3.16-3.33(m,2H),2.86(t,J=7.9Hz,2H).
实施例16
N-羟基-N-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-4-基}甲基脲
(A)4-羟甲基-1-(3-甲氧基苄基)吲哚,13
按照已知方法合成二氢吲哚-4-羧酸甲酯,11:参见Gerald S Ponticello与John J.Baldwin,J.Org.Chem.44,4003(1979)和Alan P.Kozikowski,Hitoshi Ishida,以及Yon-Yih chen,45,3350(1980)。
在0℃和氮气氛下,向60%NaOH(2.33克,58.4毫摩尔)的无水THF(167ml)悬浮液中滴加二氢吲哚-4-羧酸甲酯(9.73克,55.6毫摩尔在无水THF(63ml)中的溶液。该混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟。向搅拌着的混合物中加入3-甲氧基苄基氯(8.7ml,58.3毫摩尔)并在氮气氛下继续搅拌2小时。向混合物中加入水(80ml)并用乙酸乙酯(300ml,然后100ml)萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液(80ml)洗涤,经MgSO4干燥,得到化合物12,为棕色油状物(16.51克,100%)。
NMR(CDCl3)δ:7.88-7.94(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.15-7.19(m,1H),6.60-7.00(m,5H),4.56(s,2H),3.99(s,3H),3.72(s,3H).
在0℃,向酯12(16.51克,55.6毫摩尔)的无水THF(167ml)***液中分批加入LiAlH4(3.15克,83.3毫摩尔)。该混合物在0℃和氮气氛下搅拌1小时。向混合物中加入Na2SO4·10H2O,然后加入H2O,得到白色沉淀。将整个混合物过滤,所得滤饼用乙酸乙酯(200ml)洗涤。合并滤液与洗涤液,用盐水(50ml)洗涤有机层。该溶液经干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到棕色油状物。在硅胶上进行层析,用己烷-乙酸乙酯(3∶1至1∶1)洗脱,得到醇13,为棕色油状物(9.09克,61.2%)。
NMR(CDCl3)δ:7.10-7.34(m,5H),6.76-6.85(m,2H),6.61-6.74(m,2H),5.30(s,2H),5.00(s,2H),3.73(s,3H).
(B)N,O-二丁氧基羰基-N-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-4-基甲基}羟胺,15
在15℃,向吲哚衍生物13(0.529克,1.98毫摩尔)的乙酸(5ml)溶液中加入NaBCNH3(0.393克,5.94毫摩尔),并且在15℃搅拌2小时。向混合物中加入水(20ml),在0℃冷却的该混合物用1N NaOH溶液中和。整个混合物用CH2Cl2(50ml)萃取,用盐水(20ml)洗涤萃液,经干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到二氢吲哚衍生物14,为淡黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ:7.20-7.29(m,2H),7.03-7.12(m,1H),6.89-6.97(m,2H),6.78-6.85(m,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=7.7Hz,1H),4.59(s,2H),4.22(s,2H),3.78(s,3H),3.35(t,J=8.4Hz,2H),2.98(t,J=8.4Hz,2H).
在-70℃和氮气氛下,向醇14(0.45克,1.67毫摩尔)、Ph3P(0.59克,2.17毫摩尔)和BocNHOBoc(0.411克,1.75毫摩尔)的无水THF(3.5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.34ml,2.2毫摩尔)。该混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩整个混合物,所得的氧化三苯膦从己烷-乙酸乙酯(3∶1)中结晶并吸滤除去。将滤液真空浓缩,得到淡黄色油状物(1.579克)。在硅胶上进行层析,用己烷-乙酸乙酯(5∶1至2∶1)洗脱,得到淡黄色油状物15(660毫克,81.5%)。
NMR(CDCl3)δ:7.19-7.25(m,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),6.88-6.97(m,2H),6.78-6.85(m,1H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),6.43(d,J=7.5Hz,1H),4.68(br s,2H),4.23(s,2H),3.80(s,3H),3.34(t,J=7.7Hz,2H),3.00(t,J=7.7Hz,2H),1.49(s,9H),1.45(s,9H).
(C)N-羟基-N-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-4-基}甲基脲,17
向化合物15(0.582克,1.2毫摩尔)的CH2Cl2(12ml)溶液中加入三氟乙酸(2.4ml)并在室温和氮气氛下搅拌2小时。向该混合物中加入NaHCO3溶液(10ml)并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并的萃取液用盐水(30ml)洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到羟胺16(292毫克,86.2%),为淡黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ:7.20-7.29(m,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),6.87-6.96(m,2H),6.77-6.84(m,1H),6.64(d,J=7.7Hz,1H),6.44(d,J=7.7Hz,1H),4.21(s,2H),3.79(s,3H),3.34(t,J=8.2Hz,2H),3.00(t,J=8.2Hz,2H).
向羟胺16(292毫克,1.03毫摩尔)的无水THF(2.1ml)溶液中加入异氰酸三甲酯(0.25ml,1.57毫摩尔)。该混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟。真空浓缩整个混合物,并通过硅胶层析纯化,用CH2Cl2∶MeOH∶乙酸乙酯=15∶1∶1至10∶1∶1洗脱,得到白色固体。从乙酸乙酯-MeOH中重结晶,得到标题化合物17(44.6毫克,13.2%)为白色粉末。
m.p.:134.4-135.0℃
IR(KBr)cm-1:3470,3340,3251,1635,1587,1448,1273,1140,1052,769,752,693,608,524.
NMR(DMSO)δ:9.25(s,1H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),6.93(t,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.80-6.86(m,1H),6.55(d,J=7.0Hz,1H),6.46(d,J=7.7Hz,1H),6.27(s,2H),4.41(s,2H),4.22(s,2H),3.24-3.30(m,2H),2.90(t=8.2Hz,2H).
实施例17
N-羟基-N-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-5-基}乙-1-基]脲
5-(1-羟乙基)-1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚19
按照制备实施例1化合物相同的方法合成中间体18。
在0℃和氮气流下,向醛18(20.05克,75毫摩尔)的无水THF(200ml)溶液中加入3.0M MeMgBr。该混合物在室温搅拌30分钟。向混合物中加入冰,然后加入己烷(200ml)。有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到棕色油状物(18.9克)。
在硅胶上进行层析,用己烷∶乙酸乙酯(=2∶1至3∶2)洗脱,得到淡黄色油状物19(19.61克,92.3%)。
NMR(CDCl3)δ:7.21-7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.79-6.85(m,1H),6.45(d,J=8.1Hz,1H),4.78-4.82(m,1H),4.21(s,2H),3.80(s,3H),3.33(t,J=8.4Hz,2H),2.97(t,J=8.2Hz,2H),1.65(d,J=3.3Hz,1H),1.47,(d,J=6.2Hz,3H).
按照制备实施例16化合物相同的方法将醇19转变成标题化合物20。
m.p.:81.3-83.6℃
IR(KBr)cm-1:3462,3194,1656,1600,1569,1471,1448,1263,1224,1148,1039,810,768.
NMR(DMSO)δ:8.90(s,1H),7.25(t,J=7.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=7.0,1H),6.92(s,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),6.20(s,2H),5.20(q,J=7.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.75(s,3H),3.26(s,3H),3.26(t,J=8.4Hz,2H),2.88(t,J=8.2Hz,2H),1.36(d,J=6.9Hz,3H).
实施例18
N-羟基-N-[4-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-5-基}丁-2-基]脲
将醛18(5.76克,21.6毫摩尔)与1-三苯基正膦基亚基-2-丙酮(8.28克,26毫摩尔)在无水甲苯(26ml)中的混合物回流搅拌4小时。真空浓缩该混合物,通过硅胶柱(100克)纯化,用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱,得到黄色油状物,将其从己烷中结晶得到黄色固体21(6.04克,91%)。
NMR(CDCl3)δ:7.44(d,J=16.1Hz,1H),7.21-7.34(m,3H),6.79-6.91(m,3H),6.51(d,J=16.1Hz,1H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),4.32(s,2H),3.79(s,3H),3.49(t,J=8.6Hz,2H),3.03(t,J=8.4Hz,2H),2.33(s,3H).
在25℃和3个大气压下,用5%钯炭(98毫克)使共轭酮21(0.601克,1.95毫摩尔)的乙醇(20ml)溶液氢化3小时。将整个混合物经硅藻土过滤,用乙醇(80ml)洗涤硅藻土饼。合并滤液和洗涤液并真空浓缩,得到黄色油状物。在硅胶上进行层析,用己烷∶乙酸乙酯=4∶1至2∶1洗脱,得到淡黄色油状物22(480毫克,79.6%)。
NMR(CDCl3)δ:7.24(t,J=7.9Hz,1H),6.92-6.98(m,3H),6.77-6.89(m,2H),6.42(d,J=8.1Hz,1H),4.18(s,2H),3.80(s,3H),3.29(t,J=8.2Hz,2H),3.93(t,J=8.2Hz,2H),2.79(td,J=2.6,7.0Hz,2H),2.71(td,J=3.7,7.0Hz,2H),2.13(s,3H).
按照制备实施例1化合物相同的方法将酮22转变成标题化合物23。
m.p.:142.3-143.2℃
IR(KBr)cm-1:3474,3356,3170,1652,1458,1440,1274.
NMR(DMSO)δ:8.88(s,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),6.94-6.98(m,3H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),6.28(s,2H),4.22(s,2H),4.12(q,J=6.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.25(t,J=8.1Hz,2H),2.89(t=8.2Hz,2H),1.02(d,J=6.6Hz,3H).
Claims (8)
1、具有以下化学式的化合物或其可药用的盐:
其中R1是C1-C4烷基或-NR2R3;
R2和R3各自独立为氢或C1-C4烷基;
R4是C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳氧基C2-C4烷基、芳硫基C2-C4烷基、芳氨基C2-C4烷基、芳基亚磺酰C2-C4烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、芳氧基芳基C1-C6烷基或芳硫基芳基C1-C6烷基,并且在所述芳氧基烷基、芳硫基烷基、芳氨基烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基、芳烷基、芳氧基芳基烷基和芳硫基芳基烷基中的芳基可以被直至最大数目的取代基取代,并且该取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C5烷基、C2-C6链烯基、C1-C5烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6烷氧基烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C4烷硫基;
A是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烯基或-O-(CH2)m-;
Y各自独立地为卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、
C1-C6烷氧基或C3-C8链烯氧基;
m是2、3或4;
n是0、1、2或3;
并且条件是:如果存在取代基Y,则取代基Y和连接基团A与芳环相连。
2、根据权利要求1所述的化合物,
其中R1是-NH2;
R4是苯基、苯氧基C2-C4烷基、苯基C1-C6烷基、苯氧基苯基C1-C6烷基、单取代的苯基或单取代的苯基C1-C6烷基,其中取代基是卤素、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CF3或OCF2;
A是亚烷基,并且n是0。
3、根据权利要求2所述的化合物,其中R4是苯基、苄基、3-苯基丙基、单取代的苯基、单取代的苄基或单取代的3-苯基丙基。
4、根据权利要求3所述的化合物,其中R4是苯基、苄基或甲氧基苄基。
5、N-(1-苄基二氢吲哚-5-基)甲基-N-羟基脲。
6、N-羟基-N-{1-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-5-基}甲基脲。
7、N-羟基-N-(1-苯基二氢吲哚-5-基)甲基脲。
8、治疗哺乳动物***反应或炎性疾病的药用组合物,该组合物含有治疗上有效量的权利要求1所述化合物及其可药用的载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4197242A JP2661841B2 (ja) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | インドリン誘導体 |
JP197242/92 | 1992-07-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1085894A true CN1085894A (zh) | 1994-04-27 |
Family
ID=16371216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93108985A Pending CN1085894A (zh) | 1992-07-23 | 1993-07-22 | 消炎的二氢吲哚基n-羟基脲和n-异羟肟酸衍生物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0651743B1 (zh) |
JP (1) | JP2661841B2 (zh) |
KR (1) | KR950702533A (zh) |
CN (1) | CN1085894A (zh) |
AT (1) | ATE161250T1 (zh) |
AU (1) | AU675654B2 (zh) |
BR (1) | BR9306762A (zh) |
CA (1) | CA2140344C (zh) |
CZ (1) | CZ15995A3 (zh) |
DE (1) | DE69315841T2 (zh) |
DK (1) | DK0651743T3 (zh) |
ES (1) | ES2110101T3 (zh) |
FI (1) | FI104068B1 (zh) |
GR (1) | GR3025809T3 (zh) |
HU (1) | HUT70182A (zh) |
IL (1) | IL106359A0 (zh) |
MX (1) | MX9304441A (zh) |
NZ (1) | NZ253881A (zh) |
PL (1) | PL307229A1 (zh) |
SK (1) | SK8695A3 (zh) |
TW (1) | TW227556B (zh) |
WO (1) | WO1994002459A1 (zh) |
YU (1) | YU50893A (zh) |
ZA (1) | ZA935304B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101331117B (zh) * | 2005-11-04 | 2012-09-05 | 阿米拉制药公司 | 5-脂氧合酶活化蛋白(flap)抑制剂 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992006573A1 (en) * | 1990-10-02 | 1992-04-16 | Stat-Tech International Corporation | Electric charge discharge and dissipation device |
AU4400597A (en) * | 1996-10-08 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
US5952322A (en) * | 1996-12-05 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors |
WO2000003703A1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Medicaments contre les maladies allergiques |
CA2408913A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3882732T2 (de) * | 1987-02-10 | 1993-12-02 | Abbott Lab | Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen. |
IE903206A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Abbott Lab | Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds |
KR900016822A (ko) * | 1990-04-20 | 1990-11-14 | 하라 레이노스께 | 슬라이드 프로젝터 |
US5132319A (en) * | 1991-03-28 | 1992-07-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
-
1992
- 1992-07-23 JP JP4197242A patent/JP2661841B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-10 CA CA002140344A patent/CA2140344C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 DK DK93915230.2T patent/DK0651743T3/da active
- 1993-06-10 PL PL93307229A patent/PL307229A1/xx unknown
- 1993-06-10 WO PCT/US1993/005391 patent/WO1994002459A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-10 ES ES93915230T patent/ES2110101T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 CZ CZ95159A patent/CZ15995A3/cs unknown
- 1993-06-10 BR BR9306762A patent/BR9306762A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-10 NZ NZ253881A patent/NZ253881A/en unknown
- 1993-06-10 EP EP93915230A patent/EP0651743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 AU AU45291/93A patent/AU675654B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 DE DE69315841T patent/DE69315841T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 AT AT93915230T patent/ATE161250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 SK SK86-95A patent/SK8695A3/sk unknown
- 1993-06-12 TW TW082104672A patent/TW227556B/zh active
- 1993-07-15 IL IL106359A patent/IL106359A0/xx unknown
- 1993-07-22 MX MX9304441A patent/MX9304441A/es unknown
- 1993-07-22 ZA ZA935304A patent/ZA935304B/xx unknown
- 1993-07-22 HU HU9302126A patent/HUT70182A/hu unknown
- 1993-07-22 CN CN93108985A patent/CN1085894A/zh active Pending
- 1993-07-22 FI FI933307A patent/FI104068B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 YU YU50893A patent/YU50893A/sh unknown
-
1994
- 1994-01-25 KR KR1019940700233A patent/KR950702533A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403456T patent/GR3025809T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101331117B (zh) * | 2005-11-04 | 2012-09-05 | 阿米拉制药公司 | 5-脂氧合酶活化蛋白(flap)抑制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA935304B (en) | 1995-01-23 |
FI104068B (fi) | 1999-11-15 |
JPH0641068A (ja) | 1994-02-15 |
FI104068B1 (fi) | 1999-11-15 |
GR3025809T3 (en) | 1998-03-31 |
PL307229A1 (en) | 1995-05-15 |
NZ253881A (en) | 1996-01-26 |
AU4529193A (en) | 1994-02-14 |
TW227556B (zh) | 1994-08-01 |
WO1994002459A1 (en) | 1994-02-03 |
EP0651743A1 (en) | 1995-05-10 |
CA2140344A1 (en) | 1994-02-03 |
SK8695A3 (en) | 1995-07-11 |
YU50893A (sh) | 1996-07-24 |
FI933307A0 (fi) | 1993-07-22 |
DK0651743T3 (da) | 1998-02-02 |
CZ15995A3 (en) | 1995-09-13 |
MX9304441A (es) | 1994-07-29 |
ATE161250T1 (de) | 1998-01-15 |
IL106359A0 (en) | 1993-11-15 |
EP0651743B1 (en) | 1997-12-17 |
DE69315841T2 (de) | 1998-04-09 |
HUT70182A (en) | 1995-09-28 |
CA2140344C (en) | 1997-08-26 |
AU675654B2 (en) | 1997-02-13 |
KR950702533A (ko) | 1995-07-29 |
DE69315841D1 (de) | 1998-01-29 |
JP2661841B2 (ja) | 1997-10-08 |
ES2110101T3 (es) | 1998-02-01 |
BR9306762A (pt) | 1998-12-08 |
FI933307A (fi) | 1994-01-24 |
HU9302126D0 (en) | 1993-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1026322C (zh) | 苯并哑唑衍生物的制备方法 | |
CN1028992C (zh) | 1,4,-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法 | |
CN1061961A (zh) | 1,2-二氢化茚和喹啉衍生物 | |
CN1703404A (zh) | 制备10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并(b,f)氮杂䓬-5-甲酰胺的两种对映异构体的对映选择性方法及其新晶形 | |
CN1015057B (zh) | 哌嗪基-杂环化合物的制备方法 | |
CN1093363A (zh) | 取代的吡唑 | |
CN1759093A (zh) | 用于制备1,2-二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法 | |
CN1015256B (zh) | 取代的苯基丁烯酰胺化合物的制备方法 | |
CN85104233A (zh) | 化学化合物 | |
CN1127476C (zh) | 2-苯氧基苯胺衍生物 | |
CN1105360A (zh) | 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物 | |
CN1024009C (zh) | 生产取代的噻吩并[2,3-d]氮杂䓬的方法 | |
CN1104017A (zh) | 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法 | |
CN1048014C (zh) | 取代的吡咯类化合物及其制法、药物组合物和用途 | |
CN1033800A (zh) | 茚满衍生物和其制备方法 | |
CN1085894A (zh) | 消炎的二氢吲哚基n-羟基脲和n-异羟肟酸衍生物 | |
CN1069491A (zh) | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物,其制法及其治疗应用 | |
CN1461301A (zh) | 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
CN1309718C (zh) | R-硫辛酸的氨基丁三醇盐的新的变性体及其制备方法 | |
CN1134149A (zh) | 苯基吲哚化合物 | |
CN1255131A (zh) | 作为氧化氮合酶抑制剂的脒衍生物 | |
CN1050380A (zh) | 新的取代烷基哌啶及其作为胆固醇合成抑制剂的应用 | |
CN1684945A (zh) | 制备中间体的方法 | |
CN1224011A (zh) | 新的杂环化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
CN1067656A (zh) | 氨甲基取代的2,3-二氢吡喃并[2,3-b]吡啶类,制备方法和在医药中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |