CN108530444B - 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型NAMPT和IDO双重抑制剂及其制备方法和医药用途，具体涉及一种呋咱类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯、外消旋体和异构体和含有这类化合物的药物组合物以及这些化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明将IDO抑制剂和NAMPT抑制剂的活性片段进行合理拼接得到了呋咱类IDO/NAMPT双靶点抑制剂，一方面双重抑制了NAD+的生物合成，从而表现出更强的肿瘤抑制活性；另一方面IDO活性的抑制可以有效地促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。这类呋咱类IDO/NAMPT双靶点抑制剂或其药物组合物具有广阔的应用前景，有望成为抗肿瘤药物。

Description

一种新型NAMPT和IDO双重抑制剂及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于生物技术药物领域，具体涉及式I所示的呋咱类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯、外消旋体和异构体和含有这类化合物的药物组合物以及这些化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Figure BDA0001691645820000011
背景技术
癌症是困扰人类健康的重大疾病，研究与开发新型抗肿瘤药物是生物医药领域重大课题和长期任务。大量研究表明，细胞代谢异常是癌症的重要标志之一。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，简称NAD+)是电子传递过程中不可或缺的物质，在能量代谢和信号转导过程中发挥重要作用。另外，NAD+与其还原型NADH对于维持细胞内的还原环境从而保护细胞免受氧化应激的损伤具有重要意义。因此，细胞内NAD+的水平是决定细胞命运的关键性因素。相对于正常细胞，肿瘤细胞具有不可控制的增殖速率、快速的代谢速率以及显著增加的氧化应激水平，因而肿瘤细胞对于NAD+水平的改变更为敏感。NAD+体内生物合成途径的关键酶已经成为抗癌药物的重要靶点。NAD+体内合成途径包括从头合成途径和补救合成途径。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase，简称IDO)是一种含有亚铁血红素的单体酶，在哺乳动物的多种组织中广泛表达，在多种肿瘤细胞中高表达。IDO是体内色氨酸代谢途径上的第一个酶并且是限速酶，其催化色氨酸通过氧化反应转化成N-甲酰犬尿氨酸，后者水解生成犬尿酸，进而进入犬尿酸代谢途径生成喹啉酸、犬尿喹啉酸等代谢产物。其中，喹啉酸是NAD+从头合成途径的起始原料。另一方面，IDO表达过量，能够造成局部色氨酸耗竭，犬尿酸等代谢物增加，抑制了T细胞的增殖，活化调节性T细胞，进而造成免疫耐受，使机体无法对肿瘤细胞进行识别和清除。因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，一方面抑制肿瘤细胞中NAD+的从头合成途径，另一方面促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。另外，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。因此，IDO抑制剂的研究已经成为肿瘤免疫疗法的热点领域。但是，目前还没有IDO抑制剂作为药物上市，寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。
NAD+补救合成途径是以烟酸、烟酰胺或者烟酰胺核糖为起始原料。由于许多NAD+消耗酶，比如聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，简称PARP)和去乙酰化酶(Sirtuins，简称SIRT)，可以很快地重新释放出烟酰胺，因而以烟酰胺为原料的NAD+补救合成途径为最经济、最主要的NAD+生物合成途径(Galli U.et al.J.Med.Chem.2013,22,56(16):6279-96)。而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase，简称NAMPT)是控制烟酰胺向NAD+转化的限速酶。鉴于肿瘤细胞能量代谢异常旺盛，更加需要NAD+快速及时地补充，肿瘤细胞对NAMPT更加依赖进而对NAMPT抑制更加敏感。因此，NAMPT被认为是有效的抗癌靶点，NAMPT抑制剂已经成为广泛研究的热点。目前，已经有两个NAMPT抑制剂CHS-828和FK866进入临床试验阶段(MontecuccoF.et al.Curr.Drug Targets.2013,1,14(6):637-43)。但是，这两个化合物的临床试验结果并不理想，病人给药后并没有表现出显著的治疗效果。并且，这两个化合物的药代动力学性质不佳，还表现出血小板减少症和胃肠道毒副作用等剂量依赖性毒性。因此，结构新颖、成药性良好的NAMPT抑制剂有待进一步的研究与开发。
Figure BDA0001691645820000021
中国专利申请201480028214.8中公开了一种IDO抑制剂，中国专利申请201380036899.6中公开了一种NAMPT抑制剂，二者成药性差、治疗效果单一，疗效弱、毒副作用大，而本发明将IDO抑制剂和NAMPT抑制剂的活性片段进行合理拼接得到了呋咱类IDO/NAMPT双靶点抑制剂，一方面双重抑制了NAD+的生物合成，从而表现出更强的肿瘤抑制活性；另一方面IDO活性的抑制可以有效地促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。这类呋咱类IDO/NAMPT双靶点抑制剂或其药物组合物具有广阔的应用前景，有望成为抗肿瘤药物。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种呋咱类吲哚胺2,3-双加氧酶/烟酰胺磷酸核糖转移酶双靶点抑制剂，用以解决现有抗癌药物疗效弱、毒副作用较大等问题。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1，R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环***为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域的普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料，容易的合成目标化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解只要使结构稳定,这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上。
本申请所使用相关术语诸如“烷基”“芳基”“杂芳基”“卤素”等术语与所属领域中所述术语的一般含义无明显不同。
例如，术语“烷基”指具有1-6个(C1-C6)碳原子数的直链或支链饱和烃基。代表性饱和烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、叔丁基、新戊基、正己基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基。应当说明的是，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数，而并不包括烷基的取代基上碳原子数。
本申请所使用术语“杂芳基”代表环中有5-6个原子的稳定的单环或每个环中含有5-6个原子的双环碳环，其中至少一个环为芳香环且至少含有一个且独立选自O，N和S的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：咪唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、呋咱基、异噁唑基、***基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、苯并噻唑基、、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、二氢二氮杂萘基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并呋咱基、苯并噁唑基、二氮杂萘基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、四唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基。对于“杂芳基”也理解为包括任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。
本领域的普通技术人员应当知道下列术语或缩写的含义。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其它类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。
术语“异构体”是指分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物。
术语“外消旋体”是指一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物，它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是不旋光的。
术语“溶剂化物”是指化合物与溶剂组成的混合物，例如结晶体即是一种溶剂化物。
术语“前药”指通过在血液中水解而活体内快速转化产生具有上述化学式的母体化合物的化合物。
正如本领域技术人员所理解的，本申请中所用“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基，烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基为未取代或取代的。例如，C1-C6烷基可被羟基、卤素、烷氧基、烷氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等取代基取代。
本发明化合物可形成盐。本申请中的“盐”是指与无机酸或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱或有机碱形成的碱式盐。另外，当所述化合物具有碱性部分(例如吡啶、咪唑等)和酸性部分(例如羧酸)时，两性离子(“内盐”)可形成，也包括在本申请使用的术语“盐”中。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成化合物的盐。优选药用、无毒、生理学上可接受的盐，不过其它盐也是可用的。
示例性无毒酸式盐包括自无机酸，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、甘油磷酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸和三氟乙酸等制备的盐。
示例性无毒碱式盐包括自无机碱的盐，例如铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等，也包括自有机碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡萄糖胺、组氨酸、赖氨酸、异丙基胺、吗啉、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
术语“游离形式”是相对于“盐”形式而言的，意指以非盐形式存在的式I所示的化合物。游离形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种新型NAMPT和IDO双重抑制剂，其特征在于：其具有通式I所示的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯、外消旋体和异构体。通式I为：
Figure BDA0001691645820000051
上述通式I中的R1为可独立选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、O-羧基、C-羧基、磺酸基、磷酸基、亚磷酸基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、杂环烷基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基-(C2-C6烯基)、芳基(C2-C6烯基)、杂芳基(C2-C6烯基)、杂环烷基(C2-C6烯基)、C3-C6环烷基-(C2-C6炔基)、芳基(C2-C6炔基)、杂芳基(C2-C6炔基)、杂环烷基(C2-C6炔基)、(C3-C6环烷基)-O-(CH2)q-、(C3-C6环烷基)-(C1-C6烷氧基)、芳基-O-(CH2)q-、芳基-(C1-C6烷氧基)、杂芳基-O-(CH2)q-、杂芳基烷氧基、杂环烷基-O-(CH2)q-、杂环烷基-(C1-C6烷氧基)、(C3-C6环烷基)-S-(CH2)q-、(C3-C6环烷基)-(C1-C6烷巯基)、芳基-S-(CH2)q-、芳基-(C1-C6烷巯基)、杂芳基-S-(CH2)q-、杂芳基烷巯基、杂环烷基-S-(CH2)q-、杂环烷基-(C1-C6烷巯基)、芳基(C2-C6烯基)、杂芳基(C2-C6烯基)、(C3-C6环烷基)-(C2-C6烯基)、杂环烷基(C2-C6烯基)、C1-C6烷氧基-(CH2)q-、C2-C6烯基氧基(CH2)q-、C1-C6烷巯基-(CH2)q-、C2-C6烯基巯基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C2-C6烯基)、氨基(C1-C6烷基)、氨基(C2-C6烯基)、羟基(C1-C6烷基)、羟基(C2-C6烯基)、巯基(C1-C6烷基)、巯基(C2-C6烯基)、氰基(C1-C6烷基)、氰基(C2-C6烯基)、硝基(C1-C6烷基)、硝基(C2-C6烯基)、O-羧基(C1-C6烷基)、O-羧基(C2-C6烯基)、C-羧基(C1-C6烷基)、C-羧基(C2-C6烯基)、磺酸基(C1-C6烷基)、磺酸基(C2-C6烯基)、磷酸基(C1-C6烷基)、亚磷酸基(C1-C6烷基)、磷酸基(C2-C6烯基)、亚磷酸基(C2-C6烯基)、(C1-C6烷氨基)-(C1-C6烷氧基)、(C1-C6烷氨基)氧基-(CH2)q、(C1-C6烷巯基)-(C1-C6烷氧基)、(C1-C6烷巯基)氧基-(CH2)q-、卤代(C1-C6烷氧基)-(CH2)q-、(卤代C1-C6烷基)-O-(CH2)q-、羟基(C1-C6烷氧基)-(CH2)q-、(羟基C1-C6烷基)氧基-(CH2)q-、氰基(C1-C6烷氧基)-(CH2)q-、(氰基C1-C6烷基)-O-(CH2)q-、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)q(C＝O)NRaRb、-(CH2)q-NRc(C＝O)Rd、-(CH2)q-NRc(C＝O)ORd、-(CH2)q-(C＝O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(C＝O)芳基、-(CH2)q-(C＝O)杂芳基、-(CH2)q-(C＝O)-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(C＝O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(C＝O)O芳基、-(CH2)q-(C＝O)S-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(C＝O)S芳基、-(CH2)q-O(C＝O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-O(C＝O)芳基、-(CH2)q-(S＝O)2NRaRb、-(CH2)q-NRc(S＝O)Rd、-(CH2)q-(S＝O)2(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(S＝O)2芳基、-(CH2)q-(S＝O)2-杂环烷基、-(CH2)q-(S＝O)2杂芳基、-(CH2)q-(S＝O)2卤代烷基、-(CH2)q-(S＝O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(S＝O)芳基、-(CH2)q-(S＝O)-杂环烷基、-(CH2)q-(S＝O)杂芳基、-(CH2)q-(S＝O)卤代烷基和-(CH2)q-(P＝O)RcRd中的1个、2个、3个、4个或5个；
其中q为0-4，Ra和Rb同时或不同时为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NH-(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)2-N-(C1-C6烷基)-、C3-C6环烷基、芳基、芳基-NH-、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)和杂环烷基(C1-C6烷基)，或Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基含有一个或多个额外且独立选自N、O或S的杂原子，Rc和Rd同时或不同时为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
所述的芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基可独立地与芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或杂环烷基稠合；
所述的芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基未取代或任选地被单个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立地选自：氘、卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、磺酰胺基、O-羧基、C-羧基、巯基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷巯基、卤代(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、巯基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)q-(S＝O)2NRaRb、-(CH2)q(C＝O)NRaRb，其中q为0-4，Ra和Rb同时或不同时为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的一个或几个，或者Ra和Rb可与它们相连的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基，其中，所述的杂环烷基含有一个或多个额外且独立选自N、O或S的杂原子；
通式I中的L为芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、杂环烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，芳基-(C1-C6烷基)、杂芳基-(C1-C6烷基)、(环烷基)-(C1-C6烷基)或(杂环烷基)-(C1-C6烷基)中的一种或几种；
所述的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基可不被或被以下基团：-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-(C＝O)-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-S(C＝O)-、-(C＝O)S-、-NH(C＝O)2NH-、-NH(C＝S)2NH-、NH(C＝O)2O-隔开1次、2次、3次或4次；
所述的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基和杂环烷基未被取代或被单个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同地独立选自：卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、磺酰胺基、O-羧基、C-羧基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基、C1-C6烷巯基、C1-C6烷氨基、卤代(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、巯基(C1-C6烷基)、氰基(C1-C6烷基)、硝基(C1-C6烷基)、O-羧基(C1-C6烷基)、C-羧基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氨基)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氨基)-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、(C1-C6烷巯基)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷巯基)-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、氨基(C1-C6烷氧基)、氨基(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)、氰基(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、杂环烷基和杂芳基中的一种或几种；
通式I中的E为O、S或N-C≡N；
通式I中的X为C0-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基或(CH2)nNH，其中n为0-4；
通式I中的R2为芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或杂环烷基；
所述的芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或杂环烷基未被取代或任选地被单个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立选自：氘、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、O-羧基、C-羧基、磺酸基、磷酸基、亚磷酸基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-C 6环烷基-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、杂环烷基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基-(C2-C6烯基)、芳基(C2-C6烯基)、杂芳基(C2-C6烯基)、杂环烷基(C2-C6烯基)、C3-C6环烷基-(C2-C6炔基)、芳基(C2-C6炔基)、杂芳基(C2-C6炔基)、杂环烷基(C2-C6炔基)、(C3-C6环烷基)-O-(CH2)q-、(C3-C6环烷基)-(C1-C6烷氧基)、芳基-O-(CH2)q-、芳基-(C1-C6烷氧基)、杂芳基-O-(CH2)q-、杂芳基烷氧基、杂环烷基-O-(CH2)q-、杂环烷基-(C1-C6烷氧基)、(C3-C6环烷基)-S-(CH2)q-、(C3-C6环烷基)-(C1-C6烷巯基)、芳基-S-(CH2)q-、芳基-(C1-C6烷巯基)、杂芳基-S-(CH2)q-、杂芳基烷巯基、杂环烷基-S-(CH2)q-、杂环烷基-(C1-C6烷巯基)、芳基(C2-C6烯基)、杂芳基(C2-C6烯基)、(C3-C6环烷基)-(C2-C6烯基)、杂环烷基(C2-C6烯基)、C1-C6烷氧基-(CH2)q-、C2-C6烯基氧基(CH2)q-、C1-C6烷巯基-(CH2)q-、C2-C6烯基巯基、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C2-C6烯基)、氨基(C1-C6烷基)、氨基(C2-C6烯基)、羟基(C1-C6烷基)、羟基(C2-C6烯基)、巯基(C1-C6烷基)、巯基(C2-C6烯基)、氰基(C1-C6烷基)、氰基(C2-C6烯基)、硝基(C1-C6烷基)、硝基(C2-C6烯基)、O-羧基(C1-C6烷基)、O-羧基(C2-C6烯基)、C-羧基(C1-C6烷基)、C-羧基(C2-C6烯基)、磺酸基(C1-C6烷基)、磺酸基(C2-C6烯基)、磷酸基(C1-C6烷基)、亚磷酸基(C1-C6烷基)、磷酸基(C2-C6烯基)、亚磷酸基(C2-C6烯基)、(C1-C6烷氨基)-(C1-C6烷氧基)、(C1-C6烷氨基)氧基-(CH2)q、(C1-C6烷巯基)-(C1-C6烷氧基)、(C1-C6烷巯基)氧基-(CH2)q-、卤代(C1-C6烷氧基)-(CH2)q-、(卤代C1-C6烷基)-O-(CH2)q-、羟基(C1-C6烷氧基)-(CH2)q-、(羟基C1-C6烷基)氧基-(CH2)q-、氰基(C1-C6烷氧基)-(CH2)q-、(氰基C1-C6烷基)-O-(CH2)q-、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)q(C＝O)NRaRb、-(CH2)q-NRc(C＝O)Rd、-(CH2)q-NRc(C＝O)ORd、-(CH2)q-(C＝O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(C＝O)芳基、-(CH2)q-(C＝O)杂芳基、-(CH2)q-(C＝O)-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(C＝O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(C＝O)O芳基、-(CH2)q-(C＝O)S-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(C＝O)S芳基、-(CH2)q-O(C＝O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-O(C＝O)芳基、-(CH2)q-(S＝O)2NRaRb、-(CH2)q-NRc(S＝O)Rd、-(CH2)q-(S＝O)2(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(S＝O)2芳基、-(CH2)q-(S＝O)2-杂环烷基、-(CH2)q-(S＝O)2杂芳基、-(CH2)q-(S＝O)2卤代烷基、-(CH2)q-(S＝O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-(S＝O)芳基、-(CH2)q-(S＝O)-杂环烷基、-(CH2)q-(S＝O)杂芳基、-(CH2)q-(S＝O)卤代烷基和-(CH2)q-(P＝O)RcRd；
其中q为0-4，Ra和Rb同时或不同时为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-NH-(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)2-N-(C1-C6烷基)-、C3-C6环烷基、芳基、芳基-NH-、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、杂环烷基(C1-C6烷基)，或者Ra和Rb可与它们相连的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基含有一个或多个额外的且独立选自N、O或S的杂原子，Rc和Rd同时或不同时为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；
所述的芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基可独立地与芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或杂环烷基稠合；
所述的芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基未取代或任选地被单个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立地选自：氘、卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、磺酰胺基、O-羧基、C-羧基、巯基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷巯基、卤代(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、巯基(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)q-(S＝O)2NRaRb、-(CH2)q(C＝O)NRaRb，其中q为0-4，Ra和Rb同时或不同时为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，或者Ra和Rb可与它们相连的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基含有一个或多个额外且独立选自N、O或S的杂原子。
通式I中R2优选为
Figure BDA0001691645820000081
所述的具有通式I的化合物选自：
Figure BDA0001691645820000091
Figure BDA0001691645820000101
Figure BDA0001691645820000111
Figure BDA0001691645820000121
Figure BDA0001691645820000131
Figure BDA0001691645820000141
Figure BDA0001691645820000151
Figure BDA0001691645820000161
或其药用盐。
所述的具有通式I所示的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体和异构体可应用在吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶和烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂的制备。
所述的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或所述的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体和异构体组成的药物组合物可应用于治疗人类以及其他哺乳动物的肿瘤过度增殖性疾病的药物的制备。
所述的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或所述的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体和异构体与药学上可接受的载体组成的药物组合物可应用于预防或***药物的制备；所述的预防或***药物包括但不限于癌症免疫治疗药物、癌症化疗药物或癌症靶向治疗药物。
进一步地，所述的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐、前药、立体异构体及其药物组合物可用于预防或治疗淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部细胞癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、大肠癌、肾癌、胆管癌、胃癌、食管鳞癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、上皮细胞癌、白血病和***等癌症，包括在其它远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。
上述新型NAMPT和IDO双重抑制剂的制备方法，其特征在于：所述的具有通式I的化合物的合成路线如下：
Figure BDA0001691645820000171
在一些实施方案中，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可以与目前应用的或处于开发阶段的细胞毒素/细胞抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂、细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、COX-2抑制剂、整联蛋白阻滞剂、P53激活剂、VEGF抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体和EGF抗体等药物联合用药增加其临床效果。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可根据下面的方法用于治疗但不限于下列疾病：
一种利用包含本申请所述的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的乳腺癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的呼吸道癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺癌和胸膜肺母细胞瘤。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的脑癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的雌、雄性生殖器官的肿瘤的方法；其可以治疗的雄性生殖器官的肿瘤包括但不局限于***和睾丸癌；其可以治疗的雌性生殖器官的肿瘤包括但不局限于***、子宫内膜癌、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫内瘤。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的消化道癌的方法,其可以治疗的疾病包括但不局限于***癌、结肠癌、结肠直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾腺癌。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的尿道癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物来治疗人或其它哺乳动物的眼癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于眼内黑素瘤和视网膜细胞瘤。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物来治疗人或其它哺乳动物的肝癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于肝细胞瘤(具有或不具有纤维板变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞性胆管癌。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物来治疗人或其它哺乳动物的皮肤癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克氏细胞皮肤癌和非黑素瘤细胞癌。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物来治疗人或其它哺乳动物的头颈癌的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物来治疗人或其它哺乳动物的淋巴瘤的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于AIDS相关的淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、全身T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤和中枢神经***淋巴瘤。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物来治疗人或其它哺乳动物的肉瘤的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
一种利用包含本申请所涉及的具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物来治疗人或其它哺乳动物的白血病的方法，其可以治疗的疾病包括但不局限于急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。服用方式与剂量范围
根据标准药学技术,本发明化合物可单独地或在药物组合物中与药学上可接受的载体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物,优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。
在一个实施方案中，利用式I所示的化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在口服0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日两次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于大型哺乳动物,其优选剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其剂量为1～500毫克。对于一些特别高活性化合物,成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
在一个实施方案中，利用具有式I所示结构的化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在静脉注射0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日两次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于大型哺乳动物,其优选剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其剂量为1～500毫克。对于一些特别高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
剂型
本发明含有活性成分的药物组合物可制成适于口服给药形式，例如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂或酊剂。可根据药物组合物制造领域中任何已知方法制备预期口服给以予的组合物，并且为提供药学上精制的及适口的制剂，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂。
片剂含有活性成分与无毒的适用于制造片剂的药学上可接受的辅料。这些辅料可为例如,惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂(granulating)和崩解剂如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶；及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或通过已知技术包衣从而掩盖药物的不良味道或延长在胃肠道中崩解和吸收且因而提供持续更长时间的药物效应。例如，可采用水溶性掩盖味道的原料例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙纤维素,或采用延时原料例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。片剂剂型可为0.1毫克/片、0.2毫克/片、0.25毫克/片、0.5毫克/片、1毫克/片、2毫克/片、5毫克/片、10毫克/片、25毫克/片、50毫克/片、100毫克/片、和250毫克/片。其它剂型如胶囊等可作相似剂量参考。
口服使用的制剂也可制成硬明胶胶囊剂，其中活性成分混合于惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠或白陶土中；或制成软明胶胶囊剂,其中活性成分混合于水溶性载体例如聚乙烯二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油中。水混悬液含有与适于制造水混悬液的辅料混合的活性材料。这种辅料为助悬剂例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、或***胶；此水混悬液也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯,一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。可通过将活性成分混悬与植物油例如,花生油、麻油、椰子油、或橄榄油中，矿物油例如液体石蜡制备油性混悬液。这种油性混悬液可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。
可加入上文所述的甜味剂和调味剂以提供适合口服的制剂，可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚储存这些组合物。
分散粉剂或颗粒剂适于通过加入水制备水混悬液而提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂及助悬剂已通过上文涉及的例子说明。也可存在其他辅料例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而储存。
本发明组合物可制成水包油乳状液的形式。油相可为植物油例如花生油或橄榄油,或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适当的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂及酯类或得自脂肪酸和己糖醇酐混合的偏脂例如脱水山梨糖醇单油酸酯,及所述偏酯和烯化氧的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。此乳剂也可含甜味剂、调味剂、抗氧化剂和防腐剂。
可使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、或蔗糖制备糖浆剂和酊剂。这种制剂也可含有湿润剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂。
本发明组合物可制成无菌注射的水溶液。在可接受的载体和溶剂中可采用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
这种无菌可注射剂也可制成活性成分溶于油相中的无菌可注射水包油微乳剂。例如，首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油溶液放入水和甘油的混合物中并处理而制成微乳剂。
这种药物组合物可制成用于肌内或皮下给药的无菌可注射溶液或油状混悬液形式。可根据已知技术使用上文中提到的分散剂或湿润剂及助悬剂制备这种混悬液。无菌可注射制剂也可制成在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。另外,常规采用非挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可采用任何无刺激性的非挥发油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外,发现在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
联合用药
式I所示的化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时,原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时、提前或随后服用式I所示的化合物。当式I所示的化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I所示化合物的药物组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式化合物与其它一种或几种已知药物。当式I所示的化合物与其它一种或几种药物进行联用时，式I所示的化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式I所示的化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：细胞毒素/细胞抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂、细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、COX-2抑制剂、整联蛋白阻滞剂、P53激活剂、VEGF抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式I所示的化合物进行药物联用的药物包括但不局限为：阿地白介素、阿仑瞵酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射液、卡培他滨、卡铂、顺铂、康士德、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米送、磷酸地塞米送、戊酸***、地尼白介素2、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈***酚、壳聚糖复合物、拉步立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、***制剂、17-β-***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟***、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃胞塞啶-5’-硬脂磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙钟球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他塞、卡巴他塞、***磷酸钠、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸皮鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卜吩姆钠、泼尼莫司汀、***、司替***龙、倍美力、丙卡巴齐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替瞵酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、奥布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁瞵酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲瑞妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、吉西他滨、阿霉素-MTC、伊班瞵酸、兰乐肽、拉索昔芬、米泼昔芬、米诺屈酸酯、脂质体MTP-PE、那法瑞林、诺拉曲特、紫杉醇聚谷氨酸酯、西奥骨化醇、埃罗替尼、紫杉醇脂质体、tipifarnib、SAHA、替拉扎明、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁或它们的组合。
本发明的有益效果为：本发明所述的呋咱类化合物在体外活性测试实验中对吲哚胺2,3-双加氧酶和烟酰胺磷酸核糖转移酶均表现出显著的抑制活性，不仅能够双重抑制NAD+的生物合成从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，还能够有效地促进T细胞的增殖从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力，具有显著的抗肿瘤活性，有望成为抗肿瘤药物。
具体实施方式
为了更好的说明本发明的技术内容，下面结合具体实例对本发明作进一步阐述,但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
通式I所示化合物的合成路线(A系列化合物的合成)
Figure BDA0001691645820000231
实施例1
(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的制备
(1)(Z)-4-氨基-N’-羟基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的制备
Figure BDA0001691645820000241
在0℃，向化合物1(5g,34.96mmol)中依次滴入醋酸(5Ml)，盐酸(4N)(5mL)，NaNO2(2.42g，34.96mmol)的水(5mL)溶液，升温至室温反应18h，加入乙酸乙酯(25ml)，分层，水相用乙酸乙酯(2*25ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体2(4.5g)。在氮气保护下，向化合物2(4.5g)和3-溴-4-氟苯胺(11.8g，62.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入NaHCO3(7.8g，93.0mmol)的水(20ml)溶液，50℃反应12小时，TLC检测反应完全，浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，分层，水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到(Z)-4-氨基-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(V-1)(7.32g，75％)。其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.45(s,1H),8.83(s,1H),8.08(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.60(t,J＝8.8Hz,1H),6.59(s,2H)ppm.
(2)(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)的制备
Figure BDA0001691645820000242
将化合物V-1(7g,22.2mmol)溶于四氢呋喃中，加入无水碳酸钾(9g,6.66mmol)，催化量的KI，室温搅拌下将N-Boc-2-氯乙胺(4.0g,22.2mmol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述溶液中，室温下反应6h。反应结束后，过滤，滤液浓缩，柱层析得化合物中间体化合物(7.12g,70％)。将中间体化合物(7.12g,15.6mol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，通入HCl的乙酸乙酯饱和溶液(10ml)，室温下反应8h。反应结束后，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，饱和NaHCO3溶液洗涤(50ml)，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到化合物II-1(5.03g,90％).其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.42(s,1H),8.85(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝3.2,2.8Hz,1H),6.76(m,1H),6.05(s,1H),3.22(s,2H),2.76(s,2H)ppm.
(3)(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001691645820000251
将咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸(50mg,0.28mmol)溶于DCM中，依次加入II-1(100mg,0.28mmol),EDCI(91mg,0.48mmol),HOBt(47.25mg,0.35mmol),三乙胺(0.07ml,0.48mmol)，室温下搅拌反应5h。反应结束后，加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，饱和氯化铵溶液(10mL)洗涤，水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得目标化合物(116mg,85％)。
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.23(s,1H),9.86(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.67(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(m,1H),7.44(s,2H),6.94(m,1H),6.78(m,1H),6.60(m,1H),6.05(s,1H),3.59-3.43(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.2,154.3,148.7,145.2,142.3,138.5,134.2,131.3,119.7,118.6,116.2,113.8,110.7,48.3,35.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):503(M++1)。
实施例2
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000252
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.86(s,1H),8.83(s,1H),8.44(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.46(s,2H),6.93(m,1H),6.76(m,1H),6.64(m,1H),6.05(s,1H),3.35(m,2H),3.05(m,2H),1.93(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,1634.5,155.3,147.2,145.2,143.2,138.4,134.2,129.3,119.7,117.2,113.2,110.6,42.1,41.2,27.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):517(M++1).
实施例3
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-4-氯丁胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丁基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000261
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.83(s,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),7.91(d,J＝3.5Hz,1H),7.71(m,1H),7.37(s,2H),6.86(m,1H),6.78(m,1H),6.56(m,1H),6.06(s,1H),3.25(m,2H),3.05(m,2H),1.50-1.48(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,163.5,155.2,153.3,148.7,147.2,145.2,143.2,134.4,133.2,129.3,119.2,118.6,117.2,116.7,114.2,110.2,42.1,39.2,27.8,26.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):531(M++1).
实施例4
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-5-氯戊胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)戊基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000262
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.86(s,1H),8.89(s,1H),8.31(s,1H),7.78(d,J＝3.5Hz,1H),7.61(m,1H),7.47(s,2H),6.96(m,1H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.62(m,1H),6.06(s,1H),3.25-3.20(m,4H),1.60-1.57(m,4H),1.32(s,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.3,155.1,153.2,147.8,146.2,145.0,143.4,134.7,133.2,129.2,118.7,117.6,113.2,108.6,42.1,39.2,31.2,29.8,23.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):545(M++1).
实施例5
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-6-氯己胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)己基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000271
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.79(s,1H),8.41(s,1H),7.81(d,J＝3.5Hz,1H),7.70(m,1H),7.37(s,1H),6.96(m,1H),6.48(m,1H),6.36(m,1H),3.32-3.27(m,4H),1.60-1.57(m,4H),1.32(s,2H),1.20(s,2H)ppm.
其碳谱为：δ167.8,164.5,156.7，153.3,148.7,147.2,145.2,135.4,129.3,118.7,117.2,115.2,107.6,42.1,41.2,30.5,27.8,26.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):585(M++1).
实施例6
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-7-氯庚胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)庚基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000272
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.63(s,1H),8.31(s,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),7.65(m,1H),7.47(s,2H),6.94(m,1H),6.86(m,1H),6.67(m,1H),6.05(s,1H),3.38-3.23(m,4H),1.63-1.59(m,4H),1.36-1.28(m,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(400MHz,DMSO):δ165.8,163.5,154.8,152.3,147.8,145.2,143.2,138.4,134.3,130.4,119.8,118.3,117.2,116.5,114.2,110.9,43.2,41.2,31.3,30.5,27.8,26.2,23.5.
其质谱为：MS(EI,m/z):573(M++1).
实施例7
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氟苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000281
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),6.08(s,1H),3.56-3.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,157.3,152.9,147.3,145.2,138.5,134.8,134.0,133.3,129.6,120.2,116.8,115.2,48.3,37.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):425(M++1).
实施例8
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氟苯胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000282
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.78(s,1H),8.43(s,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.45(s,2H),6.87(m,2H),6.54(m,2H),6.05(s,1H),3.54(m,2H),3,18(m,2H),1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,164.5,152.3,147.6,145.2,144.3,140.9,138.2,135.2,133.3,128.0,125.2,122.7,118.3,114.2,112.5,110.6,46.3,45.2,29.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):439(M++1).
实施例9
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基-2-氟苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-甲氧基-2-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000291
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.75(s,1H),8.76(s,1H),8.67(s,1H),7.71(d,J＝3.8Hz,1H),7.64(m,1H),7.32(s,2H),6.93(m,1H),6.72(m,1H),6.32(m,1H),6.05(s,1H),3.82(s,3H),3.44-3.34(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,164.5,159.3,153.6,149.2,147.9,145.1,138.2,135.2,130.3,118.0,116.2,114.9,110.7,104.3,56.3,48.6,39.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):455(M++1).
实施例10
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基-2-氟苯胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-甲氧基-2-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000292
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.85(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,1H),7.61(d,J＝3.5Hz,1H),7.64(m,1H),7.41(s,2H),6.95(m,1H),6.72(m,1H),6.52(m,1H),6.07(s,1H),3.67(s,3H),3.34(m,2H),3.12(m,2H),1.75(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,159.3,153.2,149.0,147.2,145.9,138.2,136.2,130.3,118.6,114.2,105.9,55.8,41.8,39.8,28.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):469(M++1).
实施例11
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000301
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.85(s,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),7.89-7.84(m,3H),7.61(m,1H),7.55(s,2H),6.53(m,2H),6.05(s,1H),3.75(s,3H),4.31(m,2H),3.79(m,2H),3.50(m,2H),3.43(m,3H),3.23(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,152.3,149.3,147.6,145.2,138.2,135.2,130.3,128.0,116.3,115.2,114.7,76.3,69.8,57.5,46.7,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):481(M++1).
实施例12
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000302
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.88(s,1H),8.68(s,1H),8.34(s,1H),7.79-7.74(m,3H),7.51(m,1H),7.45(s,2H),6.54(m,2H),6.05(s,1H),4.34(m,2H),3.85(s,3H),3.69(m,2H),3.52-3.44(m,5H),3.23(m,2H),1.83(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,152.3,149.3,147.6,145.2,138.2,135.2,130.3,128.0,116.3,115.2,114.7,79.3,69.8,59.5,41.7,39.2,27.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):495(M++1).
实施例13
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3,5-二甲氧基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲氧基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000311
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.07(s,1H),9.88(s,1H),8.78(s,1H),8.63(s,1H),7.79(d,J＝3.5Hz,1H),7.65(m,1H),7.48(s,2H),6.12(s,2H),6.07(s,1H),5.86(s,1H),3.84(s,6H),3.52-3.46(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,159.3,152.0,148.1,147.3,146.2,134.2,116.2,114.5,97.2,90.3,56.3,47.1,39.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):467(M++1).
实施例14
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3,5-二甲氧基苯胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲氧基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000312
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.07(s,1H),9.78(s,1H),8.76(s,1H),8.63(s,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.67(m,1H),7.41(m,2H),6.23(s,2H),6.05(s,1H),5.75(s,1H),3.84(s,6H),3.52(m,2H),3.20(m,2H),1.86(s,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.2,162.5,160.3,153.2,148.9,147.0,146.2,136.2,117.2,113.5,98.2,92.3,46.3,39.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):481(M++1).
实施例15
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为2-氟-4-(4-吡啶基氧基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(2-氟-4-(4-吡啶-基氧基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000321
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.57(s,1H),9.82(s,1H),8.73(s,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J＝6.5Hz,2H),7.78(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),7.05(m,2H),6.78(m,1H),6.61(m,1H),6.32(m,1H),6.05(s,1H),3.50-3.47(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,163.5,158.2,152.3,149.4,147.9,146.2,145.0,136.2,134.2,132.5,123.4,118.8,116.3,115.4,114.5,110.2,102.3,48.1,37.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):518(M++1).
实施例16
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为2-氟-4-(4-吡啶基氧基)苯胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(2-氟-4-(4-吡啶-基氧基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000322
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.59(s,1H),9.88(s,1H),8.89(s,1H),8.63(s,1H),8.41(d,J＝6.7Hz,2H),7.77(d,J＝3.7Hz,1H),7.63(m,1H),7.45(m,2H),7.05(m,2H),6.83(m,1H),6.61(m,1H),6.34(m,1H),6.05(s,1H),3.54(m,2H),3.47(m,2H),1.78(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,159.2,152.3,148.4,147.9,147.3,137.2,134.2,132.5,124.7,117.8,115.5,111.2,103.3,42.3,27.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):532(M++1).
实施例17
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000331
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.59(s,1H),9.88(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,1H),7.83(m,1H),7.75(m,1H),7.65(m,2H),7.48(s,2H),6.83-6.80(m,2H),6.61(m,1H),6.32(s,1H),6.05(s,1H),5.80(s,1H),3.50-3.43(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.7,163.6,158.2,152.3,148.4,148.0,146.3,145.8,138.2,134.2,129.7,123.8,118.8,116.3,115.2,111.3,110.5,101.3,95.4,47.2,39.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):533(M++1).
实施例18
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000332
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.56(s,1H),9.87(s,1H),8.86(s,1H),8.63(s,1H),7.98(m,1H),7.79(m,1H),7.65(m,2H),7.45(s,2H),6.79-6.73(m,2H),6.51(m,1H),6.42(s,1H),6.05(s,1H),5.76(s,1H),3.56(m,2H),3.43(m,2H),1.67(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.3,159.2,152.3,149.7,148.1,147.3,146.8,145.2,138.6,134.8,134.0,130.7,123.8,117.9,116.8,115.2,114.3,110.3,101.3,97.4,41.2,39.8,27.7.
其质谱为：MS(EI,m/z):547(M++1).
实施例19
与实施例1的区别在于：将合成方法第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(2-氟-4-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000341
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.52(s,1H),9.88(s,1H),8.86(s,1H),8.63(m,1H),8.09-7.98(m,2H),7.76(d,J＝3.5Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),7.53(s,2H),6.82(m,1H),6.61(m,1H),6.32(m,1H),6.05(s,1H),3.51-3.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.7,164.6,163.1,160.2,158.2,152.4,151.5,147.3,146.8,145.1,138.2,134.2,130.7,123.7,118.8,116.3,115.7,114.3,113.2,110.3,109.4,48.2,39.8,26.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):575(M++1).
实施例20
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(2-氟-4-((2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000342
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.53(s,1H),9.86(s,1H),8.88(s,1H),8.64(m,1H),8.09-7.98(m,2H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.53(s,1H),6.83(m,1H),6.56(m,1H),6.32(m,1H),6.05(s,1H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),1.73(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,164.8,163.1,158.2,158.2,152.4,149.5,148.1,146.8,145.4,138.2,134.1,130.0,123.7,117.8,116.3,115.4,113.7,112.3,109.4,42.2,39.2,28.8,26.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):589(M++1).
实施例21
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-环戊基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-环戊基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000351
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06 5(s,1H),9.87(s,1H),8.78(s,1H),8.61(s,1H),7.79(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.95(m,2H),6.87(m,2H),6.05(s,1H),3.52-3.47(m,4H),2.75(m,1H),1.73-1.68(m,8H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,152.6,147.3,145.1,138.2,136.2,134.3,130.5,127.2,116.0,115.8,114.3,48.3,45.2,39.8,34.5,25.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):475(M++1).
实施例22
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-环戊基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-环戊基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000352
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.89(s,1H),8.61(s,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.53(m,1H),7.48(s,2H),6.95(m,2H),6.87(m,2H),6.05(s,1H),3.52(m,2H),3.22(m,2H),2.79(m,1H),1.93-1.68(m,10H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,152.3,147.3,138.6,137.2,134.8,134.2,129.6,127.6,116.0,115.8,113.3,46.3,42.8,39.8,34.6,28.5,25.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):489(M++1).
实施例23
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-异丙基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-异丙基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000361
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.87(s,1H),8.84(s,1H),8.67(s,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.95(m,2H),6.67(m,2H),6.05(s,1H),3.52-3.47(m,4H),2.75(m,1H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,152.3,147.6,145.2,138.2,134.3,132.5,130.3,129.6,126.2,116.3,116.0,114.5,48.3,39.8,33.2,23.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):449(M++1).
实施例24
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-异丙基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-异丙基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000362
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.16(s,1H),9.88(s,1H),8.89(s,1H),8.66(s,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.53(t,J＝5.0Hz,1H),7.44(s,2H),6.98(m,2H),6.63(m,2H),6.05(s,1H),3.50(m,2H),3.25(m,2H),2.75(m,1H),1.87(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.9,163.5,152.3,148.6,147.1,138.7,138.0,134.3,132.5,129.6,126.2,116.0,114.2,42.3,39.2,33.2,28.5,23.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):463(M++1).
实施例25
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3,5-二甲基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(2,5-二甲基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000371
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.87(s,1H),8.85(s,1H),8.53(s,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.50(t,J＝4.6Hz,1H),7.48(s,2H),6.85(t,J＝5.6Hz,1H),6.57(s,2H),6.05(s,1H),3.50-3.45(m,4H),2.75(s,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.1,150.6,147.1,145.2,144.3,139.2,138.2,134.3,132.5,120.7,117.3,116.5,114.3,49.3,39.7,21.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):435(M++1).
实施例26
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3,5-二甲基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(2,5-二甲基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000372
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.77(s,1H),8.63(s,1H),7.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.43(t,J＝4.6Hz,1H),7.32(s,2H),6.88(t,J＝5.8Hz,1H),6.53(m,2H),6.05(s,1H),3.45(m,2H),3.10(m,2H),2.78(s,6H),1.83(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.2,164.1,149.6,148.0,146.2,143.7,138.7,136.2,134.3,132.5,121.7,118.0,116.3,114.2,42.3,38.7,29.7,21.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):449(M++1).
实施例27
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲基-3,5-三氟甲基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-甲基-2,5-二三氟甲基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000381
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.83(s,1H),8.73(s,1H),8.61(s,1H),7.77(d,J＝3.7Hz,1H),7.53(t,J＝4.6Hz,1H),7.43(s,2H),7.03(s,2H),6.05(s,1H),3.50-3.45(m,4H),2.18(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.1,150.6,148.1,145.3,142.5,136.2,134.3,134.0,132.5,128.6,123.2,118.3,116.2,115.6,114.1,48.3,38.1,15.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):557(M++1).
实施例28
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲基-3,5-三氟甲基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-甲基-2,5-二三氟甲基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000382
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.05(s,1H),9.78(s,1H),8.77(s,1H),8.36(s,1H),7.65(d,J＝3.7Hz,1H),7.49(t,J＝4.6Hz,1H),7.48(s,2H),7.03(s,2H),6.05(s,1H),3.35(m,2H),3.10(m,2H),2.13(s,3H),1.78(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.2,152.3,147.6,145.0,142.1,138.2,134.3,132.5,129.5,128.7,123.2,118.0,117.3,115.2,112.3,42.3,38.9,28.7,16.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):571(M++1).
实施例29
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1H-吡唑-1-基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000391
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.83(s,1H),8.41(s,1H),7.98(m,1H),7.87(m,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),7.53-7.46(m,5H),6.80(s,2H),6.46(t,J＝3.4Hz,1H),6.05(s,1H),3.55-3.47(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.1,152.3,147.3,145.5,141.2,138.6,135.2,134.3,134.0,132.2,129.6,126.8,120.7,116.3,114.3,108.6,48.3,39.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):473(M++1).
实施例30
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1H-吡唑-1-基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000392
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.26(s,1H),9.89(s,1H),8.93(s,1H),8.52(s,1H),7.98(m,1H),7.87(m,1H),7.76(d,J＝3.7Hz,1H),7.53-7.46(m,5H),6.68(s,2H),6.42(d,J＝3.6Hz,1H),6.15(s,1H),3.45(m,2H),3.27(m,2H),1.89(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.8,162.1,152.6,147.5,145.3,142.5,138.2,135.3,134.5,133.2,130.7,128.6,126.7,123.2,118.3,116.6,109.0,42.9,39.8,26.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):487(M++1).
实施例31
与实施例唯一的步骤在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-(呋喃-2-基甲基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-((呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000401
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),7.55-7.58(m,6H),6.97(m,2H),6.38-6.34(m,2H),6.05(s,1H),4.85(s,1H),3.50-3.48(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,165.3,163.1,152.6,147.3,145.2,145.1,143.5,142.1,141.0,138.6,134.8,134.0,129.6,118.6,116.3,113.2,110.5,109.3,48.3,39.6,35.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):530(M++1).
实施例32
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-(呋喃-2-基甲基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-((呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000402
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.08(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,1H),8.76(s,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.56-7.52(m,6H),6.93(m,2H),6.37-6.35(m,2H),6.08(s,1H),4.79(s,1H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),1.75(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,165.6,163.1,153.2,147.1,145.3,143.6,142.9,141.4,138.8,134.8,131.3,118.6,116.4,114.1,112.0,110.3,42.3,39.6,34.5,25.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):544(M++1).
实施例33
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-丁基苯甲酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(丁基氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000411
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.08(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,1H),8.76(s,1H),8.69(s,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.55-7.52(m,5H),6.97(m,2H),6.08(s,1H),3.50(m,2H),3.32-3.30(m,4H),1.57(m,2H),1.32(m,2H),1.08(m,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,165.6,163.1,152.3,147.0,145.2,142.3,138.7,133.9,132.3,129.2,126.2,119.6,115.1,114.3,48.3,38.7,32.1,20.1,15.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):506(M++1).
实施例34
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-丁基苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(丁基氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000412
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.86(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.41(s,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.55-7.52(m,5H),6.77(m,2H),6.05(s,1H),3.35-3.32(m,4H),3.18(m,2H),3.18(m,2H),1.85(m,2H),1.58(m,2H),1.45(m,2H),0.88(m,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,165.6,164.2,150.2,147.1,145.4,141.2,137.7,134.9,134.0,131.3,126.2,118.6,116.3,114.1,42.3,39.3,32.2,28.7,19.1,13.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):520(M++1).
实施例35
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-乙基苯甲酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000421
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.26(s,1H),9.89(s,1H),8.88(s,1H),8.78(s,1H),8.41(s,1H),7.79(d,J＝3.5Hz,1H),7.55-7.52(m,5H),6.93(m,2H),6.05(s,1H),3.50(m,2H),3.32-3.29(m,4H),1.07(m,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,165.6,163.1,152.3,148.0,146.5,141.3,136.8,134.9,132.7,123.9,118.6,116.2,114.3,49.6,34.7,32.3,15.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):478(M++1).
实施例36
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-乙基苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000422
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.87(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.46(s,1H),7.89(d,J＝3.5Hz,1H),7.50-7.47(m,5H),6.90(m,2H),6.12(s,1H),3.35-3.28(m,4H),3.12(m,2H),1.87(m,2H),1.04(m,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,164.6,162.1,150.3,148.5,147.2,142.3,138.8,134.7,130.8,124.2,117.6,116.4,113.4,42.6,39.8,34.7,23.3,14.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):492(M++1).
实施例37
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-2,6-二甲基-N-(2-(哌啶-1-基)苯甲酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下:
Figure BDA0001691645820000431
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.26(s,1H),9.89(s,1H),8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),7.81(d,J＝3.9Hz,1H),7.60(t,J＝4.9Hz,1H),7.48(s,2H),6.93(s,2H),6.05(s,1H),3.60(m,2H),3.50(m,2H),3.32(m,2H),2.60(m,2H),2.48(s,6H),2.32(m,4H),1.47(m,4H),1.17(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,167.6,163.1,153.2,149.5,148.0,136.8,134.9,132.7,128.8,116.5,114.3,113.4,56.2,53.4,49.6,39.2,37.7,25.3,24.6,15.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):589(M++1).
实施例38
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-2,6-二甲基-N-(2-(哌啶-1-基)苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-哌啶-1-基)丙基氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000432
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.19(s,1H),9.79(s,1H),8.98(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),7.77(d,J＝3.9Hz,1H),7.67(m,1H),7.26(s,2H),6.88(s,2H),6.05(s,1H),3.60(m,2H),3.36(m,2H),3.12(m,2H),2.38(s,6H),2.22-2.20(m,6H),1.85(m,2H),1.47(m,4H),1.27(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,165.6,163.1,152.3,147.5,147.0,146.5,138.8,134.9,134.0,127.2,118.6,114.3,112.9,56.9,52.0,41.6,39.7,32.3,27.5,25.9,22.4,15.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):603(M++1).
实施例39
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-2,6-二甲基-N-(2-(吗啉-1-基)苯甲酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-吗啉乙基)氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000441
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.86(s,1H),8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.66(s,1H),7.79(d,J＝3.9Hz,1H),7.60(t,J＝5.0Hz,1H),7.48(s,2H),6.93(s,2H),6.05(s,1H),3.60(m,2H),3.52-3.50(m,6H),3.42(m,2H),2.56(m,2H),2.48(s,6H),2.32(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,165.6,164.1,152.2,147.5,147.0,145.3,138.8,134.9,134.0,128.8,116.5,114.3,112.4,69.8,55.2,54.5,49.6,40.2,36.5,17.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):591(M++1).
实施例40
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-2,6-二甲基-N-(2-(吗啉-1-基)苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-吗啉丙基)氨基甲酰基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000442
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.12(s,1H),9.88(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,J＝4.2Hz,1H),7.67(t,J＝5.0Hz,1H),7.58(s,2H),6.99(s,2H),6.15(s,1H),3.60(m,2H),3.52(m,2H),3.42(m,2H),3.19(m,2H),2.59(m,2H),2.48(s,6H),2.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.3,165.6,164.1,152.8,147.6,147.2,144.3,138.5,133.9,132.7,129.8,127.4,116.5,115.3,113.4,66.8,53.2,52.5,41.6,38.2,35.2,27.8,18.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):605(M++1).
实施例41
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-3-(二乙基氨基)丙酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(3-(二乙基氨基)丙酰胺基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000451
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.26(s,1H),9.89(s,1H),8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),7.81(d,J＝3.9Hz,1H),7.60(t,J＝4.9Hz,1H),7.48(s,2H),6.93(s,2H),6.05(s,1H),3.60(m,2H),3.50(m,2H),3.32(m,2H),2.60(m,2H),2.48(s,6H),2.32(m,4H),1.47(m,4H),1.17(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,167.6,163.1,153.2,149.5,148.0,136.8,134.9,132.7,128.8,116.5,114.3,113.4,56.2,53.4,49.6,39.2,37.7,25.3,24.6,15.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):549(M++1).
实施例42
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-3-(二乙基氨基)丙酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(3-(二乙基氨基)丙酰胺基)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000452
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.12(s,1H),9.88(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,J＝4.2Hz,1H),7.67(t,J＝5.0Hz,1H),7.58(s,2H),6.99(s,2H),6.15(s,1H),3.60(m,2H),3.52(m,2H),3.42(m,2H),3.19(m,2H),2.59(m,2H),2.48(s,6H),2.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.3,165.6,164.1,152.8,147.6,147.2,144.3,138.5,133.9,132.7,129.8,127.4,116.5,115.3,113.4,66.8,53.2,52.5,41.6,38.2,35.2,27.8,18.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):563(M++1).
实施例43
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)丙酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-丙酰胺基苯基)甲咪-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000461
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.56(s,1H),10.16(s,1H),9.88(s,1H),8.78(s,1H),8.53(s,1H),7.64(d,J＝3.9Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),7.48(s,2H),7.08(d,J＝4.9Hz,2H),6.77(d,J＝5.2Hz,2H),6.05(s,1H),3.52-3.50(m,4H),2.56(m,2H),2.48(s,6H),1.02(t,J＝2.8Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ170.3,165.6,163.1,153.8,147.5,145.3,138.3,134.9,133.7,128.8,116.5,115.9,114.3,49.6,37.2,30.5,10.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):478(M++1).
实施例44
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)丙酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-丙酰胺基苯基)甲咪-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000462
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.62(s,1H),10.03(s,1H),9.79(s,1H),8.92(s,1H),8.64(s,1H),7.68(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(t,J＝5.3Hz,1H),7.58(s,2H),7.02(d,J＝4.8Hz,2H),6.78(d,J＝5.2Hz,2H),6.15(s,1H),3.60(m,2H),3.45(m,2H),3.12(m,2H),2.48(s,2H),1.67(m,2H),1.72(m,2H),1.12(t,J＝2.8Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ172.3,165.6,163.1,153.2,148.2,145.3,138.5,134.9,133.7,129.8,128.4,122.4,116.5,116.3,115.3,66.8,41.6,39.2,35.2,30.6,28.8,10.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):492(M++1).
实施例45
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)-N’-羟基甲咪-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000471
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.56(s,1H),10.26(s,1H),9.89(s,1H),8.74(s,1H),8.63(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.82(d,J＝3.9Hz,1H),7.79-7.70(m,3H),7.48(s,2H),7.40(d,J＝2.9Hz,2H),6.72(d,J＝4.9Hz,2H),6.13(s,1H),3.42-3.40(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.3,164.6,163.1,153.8,148.5,144.3,138.2,138.9,135.7,134.2,133.2,132.7,130.9,127.8,125.4,121.3,116.9,116.0,114.3,49.6,37.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):560(M++1).
实施例46
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(3-氯苯甲酰胺基)苯基)-N’-羟基甲咪-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000472
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.43(s,1H),10.35(s,1H),9.88(s,1H),8.76(s,1H),8.53(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.82(d,J＝3.9Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.48(s,2H),7.32(d,J＝2.3Hz,2H),6.78(d,J＝4.9Hz,2H),6.06(s,1H),3.42(m,2H),3.12(m,2H)
ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.3,165.6,162.1,152.8,147.5,145.2,137.2,138.9,135.7,134.2,133.2,131.3,129.9,127.8,124.4,122.3,116.9,116.3,114.3,49.6,41.3,27.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):574(M++1).
实施例47
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-3-苯氨基苯甲酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(3-苯氨基)苯丙酰氨基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000481
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.49(s,1H),10.16(s,1H),9.88(s,1H),8.74(s,1H),8.67(s,1H),8.23(s,2H),7.98(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(d,J＝3.9Hz,1H),7.69(t,J＝3.9Hz,1H),7.38-7.32(m,4H),7.08-7.02(m,3H),6.77(d,J＝5.9Hz,2H),6.03(s,1H),3.42-3.40(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.3,164.7,162.1,152.8,147.5,145.3,141.3,139.2,138.0,134.7,134.2,133.2,132.7,131.9,129.8,126.7,124.4,122.3,120.7,116.9,114.3,
49.6,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):633(M++1).
实施例48
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-3-苯氨基苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(3-苯氨基)苯丙酰氨基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000482
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.49(s,1H),10.16(s,1H),9.88(s,1H),8.74(s,1H),8.36(s,1H),8.30(s,2H),7.98(d,J＝4.9Hz,1H),7.79(d,J＝3.9Hz,1H),7.65(d,J＝3.9Hz,1H),7.54(t,J＝3.9Hz,1H),7.48-7.42(m,7H),7.08-7.02(m,3H),6.77(d,J＝5.9Hz,2H),6.12(s,1H),3.52(m,2H),3.18(m,2H),1.72(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.2,163.7,161.1,153.8,148.5,146.4,142.3,140.0,138.2,135.7,134.6,133.2,131.9,130.9,127.8,125.7,124.4,121.3,119.7,117.2,113.9,41.6,39.2,18.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):647(M++1).
实施例49
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基乙酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙酰胺基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000491
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.87(s,1H),9.65(s,1H),8.75(s,1H),8.65(s,1H),7.79(m,1H),7.60(m,1H),7.48(d,J＝3.6Hz,2H),7.32(d,J＝5.6Hz,2H),6.75(d,J＝5.6Hz,2H),6.04(s,1H),4.20(s,2H),3.45(m,4H),3.20(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ169.2,165.3,163.5,152.2,147.9,145.9,138.4,134.9,133.9,133.2,130.6,128.7,122.7,117.3,116.2,114.2,71.4,56.3,48.9,39.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):494(M++H).
实施例50
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基乙酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙酰胺基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000492
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.87(s,1H),9.65(s,1H),8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.79(m,1H),7.60(m,1H),7.48(d,J＝3.6Hz,2H),7.32(d,J＝5.6Hz,2H),6.79(d,J＝5.6Hz,2H),6.04(s,1H),4.30(s,2H),3.40(s,3H),3.32(m,2H),3.18(m,2H),1.88(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ169.2,165.3,162.5,152.2,147.9,145.1,138.4,134.9,133.9,133.2,130.6,128.7,122.7,117.3,116.2,114.2,71.9,57.3,41.9,38.9,28.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):508(M++H).
实施例51
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000501
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),10.20(s,1H),9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,2H),7.79(m,1H),7.60(m,1H),7.45(m,4H),7.05(d,J＝6.4Hz,2H),6.74(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,1H),3.80(s,3H),3.45(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,165.2,164.4,163.6,152.9,147.9,147.2,145.6,138.4,134.9,133.9,130.2,128.6,127.7,126.5,126.7,117.9,116.3,115.2,114.3,55.4,48.9,39.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):556(M++H).
实施例52
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为N-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000502
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),10.20(s,1H),9.87(s,1H),8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,2H),7.79(m,1H),7.60(m,1H),7.45(m,4H),7.05(d,J＝6.4Hz,2H),6.74(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,1H),3.80(s,3H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),1.83(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,165.1,164.4,163.6,153.9,148.2,147.2,145.6,138.4,134.9,133.9,130.2,128.6,127.7,126.5,126.7,117.9,116.3,115.2,114.3,55.9,41.9,39.9,28.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):570(M++H).
实施例53
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-苯硫基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(苯硫基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000511
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.75(s,1H),8.61(m,1H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),7.45(m,7H),7.05(m,4H),6.08(s,1H),3.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.2,152.9,147.9,145.2,138.7,136.5,135.2,134.8,134.0,132.0,131.3,129.8,128.6,127.3,125.6,116.6,115.4,114.9,48.4,39.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):515(M++H).
实施例54
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-苯硫基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-N-(4-(苯硫基)苯基)甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下:
Figure BDA0001691645820000512
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.34(m,1H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),7.45(m,7H),7.05(m,4H),6.08(s,1H),3.40(m,2H),3.18(m,2H),1.80(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.5,163.2,152.9,148.9,145.2,138.4,136.5,135.6,134.8,134.2,132.0,131.1,129.8,128.6,127.3,125.6,116.6,115.4,114.2,41.4,39.2,28.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):529(M++H).
实施例55
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((4-氯苯基)硫基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-((4-氯苯基)硫)苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000521
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.00(s,1H),9.89(s,1H),8.75(s,1H),8.65(m,1H),7.78(m,3H),7.63(m,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(d,J＝4.8Hz,2H),7.08(m,4H),6.08(s,1H),3.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.2,152.9,147.9,145.2,138.7,136.5,135.1,134.3,133.2,132.8,130.8,130.0,129.8,128.6,125.3,116.6,115.4,114.9,48.4,39.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):549(M++H).
实施例56
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((4-氯苯基)硫基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-((4-氯苯基)硫)苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的如下：
Figure BDA0001691645820000522
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.00(s,1H),9.89(s,1H),8.65(s,1H),8.35(m,1H),7.78(m,3H),7.63(m,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(d,J＝4.8Hz,2H),7.08(m,4H),6.08(s,1H),3.42(m,2H),3.12(m,2H),1.82(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.2,152.9,147.9,145.2,138.7,136.5,135.1,134.3,133.2,132.8,130.8,130.0,129.8,128.6,125.3,116.6,115.4,114.9,48.4,39.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):563(M++H).
实施例57
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-二乙氨基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-二乙氨基)苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000531
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.87(s,1H),8.75(s,1H),8.61(m,1H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,2H),6.69(d,J＝4.4Hz,2H),6.46(d,J＝4.4Hz,2H),6.02(s,1H),3.42(m,8H),1.29(t,J＝8.4Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.2,152.9,147.1,145.2,139.7,138.5,135.2,134.8,130.7,128.6,127.0,117.0,116.3,114.8,113.6,48.4,47.6,38.4,13.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):478(M++H).
实施例58
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-二乙氨基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-二乙氨基)苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000532
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.31(m,1H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,2H),6.63(d,J＝4.4Hz,2H),6.36(d,J＝4.4Hz,2H),6.02(s,1H),3.42(m,6H),3.12(m,2H),1.82(m,6H),1.19(t,J＝8.4Hz,6H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,164.2,152.1,147.1,145.2,139.4,137.5,135.2,134.8,131.7,128.6,127.0,117.0,116.3,114.8,113.6,48.4,41.6,39.4,28.9,15.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):492(M++H).
实施例59
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-二甲氨基苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-二甲基氨基)苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000541
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.89(s,1H),8.75(s,1H),8.65(m,1H),7.79(m,1H),7.60(m,1H),7.43(d,J＝4.4Hz,2H),6.75(d,J＝4.4Hz,2H),6.49(d,J＝4.4Hz,2H),6.03(s,1H),3.42(m,4H),3.09(s,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.2,152.9,148.5,147.9,145.2,138.7,135.2,134.8,131.3,127.3,117.6,116.6,114.4,113.9,48.4,41.4,39.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):450(M++H).
实施例60
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-二甲氨基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-二甲氨基)苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000542
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.89(s,1H),8.65(s,1H),8.35(m,1H),7.73(m,1H),7.60(m,1H),7.45(d,J＝4.4Hz,2H),6.75(d,J＝4.4Hz,2H),6.46(d,J＝4.4Hz,2H),6.03(s,1H),3.42(m,2H),3.12(m,2H),3.03(s,6H),1.83(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.5,164.2,152.9,148.5,147.9,145.6,138.7,135.2,134.2,131.3,125.3,117.6,116.6,114.4,113.9,41.9,41.2,39.9,28.5.
其质谱为：MS(EI,m/z):464(M++H).
实施例61
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1-吗啉基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-吗啉基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000551
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.86(s,1H),8.63(s,1H),8.32(s,1H),7.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.70(m,2H),6.55(m,2H),6.08(s,1H),3.73(t,J＝8.0Hz,4H),3.48(m,4H),3.10(t,J＝8.0Hz,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.7,163.6,157.2,152.9,147.1,145.2,138.6,134.9,134.1,133.3,129.6,119.2,114.8,115.2,66.5,53.9,48.6,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):492(M++H).
实施例62
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1-吗啉基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-吗啉基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000552
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.87(s,1H),8.76(s,1H),8.42(s,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.64(m,1H),7.48(s,2H),6.80(m,2H),6.54(m,2H),6.05(s,1H),3.75(t,J＝8.0Hz,4H),3.54(m,2H),3.18(m,2H),3.04(t,J＝8.0Hz,4H)，1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.9,164.5,152.4,147.6,145.3,144.1,140.9,138.6,135.2,133.3,128.0,125.2,122.7,118.3,114.2,112.5,110.6,66.0,54.2,46.3,45.2,29.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):506(M++H).
实施例63
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(4-甲基哌嗪基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000561
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.09(s,1H),9.86(s,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(m,3H),7.07(m,1H),6.69(m,2H),6.50(m,3H),6.08(s,1H),3.50-3.43(m,8H),2.38(t,J＝6.4Hz,4H),2.21(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.5,148.9,147.9,145.3,140.1,136.5,134.8,134.0,133.7,132.6,127.6,126.2,117.8,115.2,114.3,113.6,57.3,52.1,48.3,46.5,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):505(M++H).
实施例64
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(4-甲基哌嗪基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000562
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),9.88(s,1H),8.43(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(m,3H),7.09(m,1H),6.69(m,2H),6.53(m,3H),6.08(s,1H),3.49(m,8H),2.38(t,J＝6.4Hz,4H),2.21(s,3H),1.80(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.5,148.9,147.9,145.3,140.1,136.5,134.8,134.0,133.7,132.6,127.6,126.2,117.8,115.2,114.3,113.6,57.3,52.1,48.3,46.5,39.2,28.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):519(M++H).
实施例65
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1-哌嗪基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000571
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.49(s,1H),9.82(s,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(m,3H),7.03(m,1H),6.69(m,2H),6.50(m,3H),6.08(s,1H),3.47(m,8H),1.58(m,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.4,163.1,148.9,147.4,145.3,140.0,136.5,134.5,134.3,133.7,132.2,127.1,126.1,117.6,115.2,114.1,113.6,54.2,48.3,39.2,25.6,24.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):490(M++H).
实施例66
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1-哌嗪基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000572
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),9.86(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(m,3H),7.06-7.00(m,1H),6.66(m,2H),6.52(m,3H),6.08(s,1H),3.46(m,8H),1.75(m,8H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.6,163.5,148.7,147.4,145.3,140.5,136.1,134.8,134.0,133.3,132.6,127.3,126.2,117.8,115.6,114.3,113.3,54.3,42.5,41.5,28.8,25.5,24.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):504(M++H).
实施例67
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3-三氟甲基-4-(1-吗啉基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉基-3-(三氟甲基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000581
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),9.86(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.45(m,3H),7.02(m,2H),6.49(m,3H),6.01(s,1H),3.70(t,J＝8.0Hz,4H),3.50(m,4H),3.14(t,J＝8.0Hz,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.0,148.9,147.5,145.8,136.9,134.9,134.6,134.3,133.9,133.2,132.2,126.6,125.2,120.8,115.9,115.1,114.5,113.8,113.3,66.3,53.1,48.3,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):560(M++H).
实施例68
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3-三氟甲基-4-(1-吗啉基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉基-3-(三氟甲基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000582
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.43(s,1H),9.81(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.45(m,3H),7.01(m,2H),6.48(m,3H),6.05(s,1H),3.72(t,J＝8.0Hz,4H),3.35(m,2H),3.14(m,6H),1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.4,163.3,148.5,147.7,145.3,136.9,135.4,134.7,134.3,133.7,133.1,132.2,126.6,125.1,120.4,115.4,115.1,114.3113.8,113.0,66.0,53.4,42.9,41.3,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):574(M++H).
实施例69
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3-氟-4-(N-乙基-N’-(2-羟乙基)氨基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(乙基(羟乙基)氨基)-3-氟苯基-N’-羟基-甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000591
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.36(s,1H),9.84(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.45(m,3H),7.05(m,2H),6.75(s,1H),6.51(m,2H),6.26(m,1H),4.85(s,1H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.73(m,2H),3.45(m,6H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.0,156.3,148.9,147.5,145.8,136.9,135.4,134.9,134.2,133.8,132.9,127.6,126.2,116.8,115.9,114.1,112.5,105.3,61.3,58.1,48.3,47.1,39.2,12.5.
其质谱为：MS(EI,m/z):512(M++H).
实施例70
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3-氟-4-(N-乙基-N’-(2-羟乙基)氨基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(乙基(羟乙基)氨基)-3-氟苯基-N’-羟基-甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000592
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.46(s,1H),9.80(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(m,3H),7.05(m,2H),6.75(s,1H),6.53(m,2H),6.26(m,1H),4.82(s,1H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(m,2H),3.38(m,4H),3.18(m,2H),1.23(t,J＝8.0Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.0,163.5,156.3,148.3,147.2,145.8,136.9,135.6,134.9,134.1,133.1,132.4,127.3,126.5,116.2,115.9,114.5,112.4,105.3,61.3,58.6,48.3,47.8,39.2,28.3,12.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):526(M++H).
实施例71
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为2-甲氧基-4-(2,6-二甲基吗啉基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000601
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.59(s,1H),9.96(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(m,3H),7.00(m,2H),6.46(m,1H),6.21(m,3H),6.11(m,1H),3.90(s,3H),3.55(m,6H),3.14(m,4H),1.11(d,J＝6.4Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.0,148.8,148.3,147.2,145.6,140.9,136.9,135.6,134.7,133.6,132.2,126.6,122.2,118.8,115.9,114.1,104.5,98.5,73.3,68.9,55.1,48.3,39.2,19.7.
其质谱为：MS(EI,m/z):550(M++H).
实施例72
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为2-甲氧基-4-(2,6-二甲基吗啉基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000611
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.45(s,1H),9.94(s,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.39(m,3H),7.06(m,2H),6.46(m,1H),6.21(m,3H),6.11(m,1H),3.86(s,3H),3.55(m,2H),3.30(m,4H),3.14(m,4H),1.86(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.2,163.3,148.5,148.2,147.7,145.6,140.9,136.5,135.6,134.3,133.4,132.2,126.0,122.1,118.3,115.4,114.1,104.5,98.5,73.3,68.9,55.0,42.3,41.3,28.4,19.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):590(M++H).
实施例73
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(3-羟基吡咯-1-基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(3-羟基吡咯-1-基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000612
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.43(s,1H),9.89(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.45(m,3H),7.01(m,2H),6.65(m,2H),6.49(m,3H),6.05(s,1H),5.39(s,1H),3.69(m,1H),3.42(m,5H),3.15(m,3H),1.75(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.4,163.3,148.5,147.3,145.6,139.9,136.4,135.4,134.2,133.3,132.7,127.6,126.1,118.4,116.4,114.6,113.3,71.8,65.0,49.4,48.1,41.3,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):492(M++H).
实施例74
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(3-羟基吡咯-1-基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(3-羟基吡咯-1-基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000621
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),9.99(s,1H),8.46(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(m,3H),7.11(m,2H),6.65(m,2H),6.54(m,3H),6.15(s,1H),5.39(s,1H),3.69(m,1H),3.39(m,3H),3.15(m,5H),1.75(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.4,163.3,148.9,147.3,145.6,138.9,136.4,135.4,134.5,133.1,130.7,127.6,125.1,116.4,115.4,113.6,111.3,71.8,65.0,49.4,43.1,41.3,38.2,28.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):506(M++H).
实施例75
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(吗啉-1-基磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000622
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),6.08(s,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,4H),3.48(m,4H),2.99(t,J＝7.2Hz,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,148.3,147.9,146.3,141.2,136.5,134.8,134.0,133.3,132.6,131.2,129.3,126.8,115.2,114.5,112.9,65.7,48.9,47.1,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):556(M++H).
实施例76
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((吗啉-1-基磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000631
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.62(s,1H),8.31(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),6.08(s,1H),3.69(t,J＝7.2Hz,4H),3.33(m,4H),2.99(t,J＝7.2Hz,4H),1.80(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.9,162.5,149.3,147.9,144.3,140.2,136.5,134.8,134.0,133.3,132.6,131.2,128.3,126.8,115.2,114.5,111.9,65.7,46.9,43.1,41.3,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):570(M++H).
实施例77
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((4-(甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000632
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.83(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),6.08(s,1H),3.54(m,4H),3.08(m,4H),2.39(m,4H),2.09(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,148.3,147.9,146.3,141.2,136.5,134.8,134.0,133.3,132.6,131.2,129.3,126.8,115.2,114.5,112.9,57.7,49.9,48.8,48.1,46.7,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):569(M++H).
实施例78
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((4-(甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000641
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.83(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(s,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),6.08(s,1H),3.34(m,2H),3.08(m,6H),2.39(m,4H),2.09(s,3H),1.88(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,148.3,147.9,146.3,141.2,136.5,134.8,134.0,133.3,132.6,131.2,129.3,126.8,115.2,114.5,112.9,56.7,48.9,46.8,43.1,42.7,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):583(M++H).
实施例79
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-叔丁基氨磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000642
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.10(s,1H),9.77(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(m,4H),7.20(m,2H),6.97(m,1H),6.85(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),3.44(m,4H),1.29(s,9H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,164.5,148.3,147.9,145.3,142.2,136.5,134.8,134.0,133.3,132.6,130.2,129.3,126.8,115.2,114.5,112.9,48.7,46.3,39.9,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):542(M++H).
实施例80
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-叔丁基氨磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-叔丁基氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000651
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.10(s,1H),9.77(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(m,4H),7.20(m,2H),7.07(m,1H),6.80(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),3.25(m,4H),1.88(m,2H),1.29(s,9H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,164.5,148.3,147.9,145.3,142.2,136.5,134.8,134.0,133.3,132.6,130.2,129.3,126.8,115.2,114.5,112.9,47.7,42.9,41.3,29.7.
其质谱为：MS(EI,m/z):556(M++H).
实施例81
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000652
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.97(s,1H),9.67(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.47(m,5H),7.08(m,1H),6.76(m,3H),6.55(m,2H),6.08(s,1H),3.54(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,160.2,154.3,148.3,147.9,145.3,141.2,136.5,135.6,134.3,133.5,132.6,131.2,130.3,129.4,126.8,119.2,115.7,114.5,112.9,111.3,105.8,48.9,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):598(M++H).
实施例82
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000661
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.97(s,1H),9.63(s,1H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(m,5H),7.01(m,1H),6.76(m,3H),6.45(m,2H),6.08(s,1H),3.34(m,4H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,164.5,160.2,154.3,149.3,147.9,146.3,142.2,136.5,135.6,134.3,133.5,132.6,131.2,130.3,129.4,126.8,119.2,115.7,114.5,112.9,111.3,105.8,43.9,41.4,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):612(M++H).
实施例83
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-(3-甲氧基对二氮杂苯-2-基)氨磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-(N-(4-(3-甲氧基对二氮杂苯-2-基)氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000662
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,2H),9.97(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),8.03(m,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(m,6H),7.08(m,1H),6.79(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),4.04(s,3H),3.36(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,149.3,148.9,148.1,147.5,145.3,141.2,136.5,135.4,134.5,133.3,132.6,131.9,131.3,130.5,129.3,126.8,115.8,114.5,112.2,55.7,48.9,39.0.
其质谱为：MS(EI,m/z):594(M++H).
实施例84
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-(3-甲氧基对二氮杂苯-2-基)氨磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-N’-羟基-(N-(4-(3-甲氧基对二氮杂苯-2-基)氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000671
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,2H),9.97(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),8.03(m,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(m,6H),7.08(m,1H),6.79(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),4.04(s,3H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,164.5,150.3,148.9,148.1,146.5,145.3,142.2,136.5,135.4,134.5,133.3,132.6,131.9,131.3,130.5,129.3,127.8,115.8,114.5,113.2,55.7,43.9,42.1,29.0.
其质谱为：MS(EI,m/z):608(M++H).
实施例85
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-(2-羟乙基)氨磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000672
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(m,3H),7.32(m,3H),6.99(m,1H),6.85(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),4.85(s,1H),3.48(m,8H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.5,148.3,147.9,146.1,140.2,136.5,135.4,134.7,134.1,133.3,132.6,130.2,126.9,115.2,114.5,112.9,60.7,48.9,45.1,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):530(M++H).
实施例86
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-(2-羟乙基)氨磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000681
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.97(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.54(m,3H),7.32(m,3H),6.99(m,1H),6.85(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),4.65(s,1H),3.40(m,6H),3.13(m,2H),1.70(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,164.5,149.3,147.9,146.1,140.2,137.5,136.4,135.4,134.1,133.3,132.6,130.2,126.9,115.2,114.5,112.9,60.1,45.9,43.1,41.8,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):544(M++H).
实施例87
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-乙基-N-丙基)氨磺酰基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(N-乙基-N-丙基氨磺酰基)苯基)-N’-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000682
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.87(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(m,5H),6.99(m,1H),6.75(m,2H),6.45(m,1H),6.08(s,1H),3.45(m,4H),3.18(m,4H),1.58(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,164.5,149.3,147.9,146.1,141.2,136.5,135.4,134.7,133.7,132.6,130.2,128.6,126.9,115.2,114.5,112.9,52.7,48.9,41.1,39.2,21.1,12.9,11.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):556(M++H).
实施例88
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((N-乙基-N-丙基)氨磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(N-乙基-N-丙基氨磺酰基)苯基)-N’-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000691
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.97(s,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.51(m,5H),6.99(m,1H),6.75(m,2H),6.45(m,1H),6.18(s,1H),3.25(m,6H),3.08(m,2H),1.58(m,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ168.8,165.5,149.3,147.9,146.1,142.2,136.5,135.4,134.7,133.7,132.6,130.2,128.0,126.9,115.2,114.5,110.9,52.7,43.9,41.1,39.2,28.4,21.1,13.9,12.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):570(M++H).
实施例89
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(4-甲基磺酰)哌嗪-1-基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000692
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.44(s,1H),9.87(s,1H),8.67(s,1H),8.63(s,1H),7.73(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(m,2H),6.69(m,2H),6.50(m,2H),6.08(s,1H),3.45(m,4H),3.28(m,4H),3.19(m,4H),2.87(s,3H),2.58(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,164.5,152.3,147.9,146.1,141.2,136.5,134.7,133.7,130.2,128.6,117.2,114.5,113.9,52.7,48.9,41.1,39.2
其质谱为：MS(EI,m/z):569(M++H).
实施例90
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-((4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(4-甲基磺酰)哌嗪-1-基)苯基)甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000701
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.44(s,1H),9.87(s,1H),8.67(s,1H),8.63(s,1H),7.73(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(m,1H),7.48(m,2H),6.69(m,2H),6.50(m,2H),6.08(s,1H),3.35(m,2H),3.18-3.15(m,6H),2.87(s,3H),2.48(m,4H),1.78(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,163.2,152.5 147.9,145.1,139.5,138.7,134.8,133.7,130.2,127.6,118.2,114.5,113.7,52.7,47.9,41.8,37.2,28.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):583(M++H).
实施例91
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(甲基磺酰氨基)苯胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000702
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),10.04(s,1H),9.87(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(m,3H),7.05(m,1H),6.65(d,J＝4.8Hz,2H),6.48(m,3H),6.08(s,1H),3.42(m,4H),3.25(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,163.2,148.9,147.4,145.3,136.4,135.2,134.4,133.5,132.0,128.8,127.3,125.1,118.8,117.5,115.6,114.3,48.3,42.6,38.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):500(M++H).
实施例92
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(甲基磺酰氨基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000711
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),10.04(s,1H),9.87(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.52(m,3H),7.05(m,1H),6.65(d,J＝4.8Hz,2H),6.54(m,3H),6.08(s,1H),3.38(m,2H),3.25(s,3H),3.13(m,1H),1.88(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.5,164.2,149.9,147.4,145.3,136.4,135.2,134.2,133.5,132.0,127.8,126.3,125.1,118.8,117.5,115.6,114.3,43.3,42.6,41.9,29.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):514(M++H).
实施例93
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氰基-3,5-二甲基苯胺，制得的(Z)-N-(3-((4-(N-(4-(氰基-3,5-二甲基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000712
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(m,3H),7.04(m,1H),6.94(s,2H),6.45(d,J＝4.8Hz,2H),6.08(s,1H),3.47(m,4H),2.25(s,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,164.2,148.9,148.2,147.2,145.3,142.4,136.6,135.2,134.4,133.5,132.0,126.8,117.8,115.6,114.3,113.4,107.5,48.3,39.6,21.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):460(M++H).
实施例94
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氰基-3,5-二甲基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的(Z)-N-(3-((4-(N-(4-(氰基-3,5-二甲基苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000721
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(m,3H),7.01(m,1H),6.94(s,2H),6.35(d,J＝4.8Hz,2H),6.08(s,1H),3.37(m,2H),3.17(m,2H),2.35(s,6H),1.87(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.5,164.2,149.7,148.2,147.2,145.8,142.4,136.6,135.2,134.4,133.5,132.0,126.8,117.3,115.1,114.3,113.4,108.5,42.3,41.4,29.6,21.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):474(M++H).
实施例95
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基苯乙酸酯，制得的乙基(Z)-4-(N’-羟基-4-((2-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪)苯甲酸酯的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000722
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.48(m,5H),7.03(m,1H),6.67(d,J＝4.8Hz,2H),6.44(m,1H),6.08(s,1H),4.42(q,J＝9.6Hz,2H),3.35(m,4H),1.32(t,J＝9.6Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.5,165.4,163.2,148.9,147.4,145.4,142.3,136.4,135.2,134.5,133.4,132.5,130.0,126.8,120.5,117.3,115.1,114.8,60.6,48.3,39.6,15.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):479(M++H).
实施例96
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基苯乙酸酯，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，制得的乙基(Z)-4-(N’-羟基-4-((2-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪)苯甲酸酯的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000731
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.43(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J＝3.6Hz,1H),7.48(m,5H),7.03(m,1H),6.69(d,J＝4.8Hz,2H),6.54(m,1H),6.08(s,1H),4.42(q,J＝9.6Hz,2H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),1.83(m,4H),1.32(t,J＝9.6Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ168.5,166.4,163.1,148.9,147.4,145.4,141.3,136.4,135.2,134.5,133.4,132.5,131.0,127.8,120.5,117.3,115.1,114.8,60.6,43.3,42.6,29.4,15.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):493(M++H).
实施例97
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000732
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.23(s,1H),9.86(s,1H),8.84(s,1H),8.63(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.89(m,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.35(m,1H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),6.76(m,1H),6.46(m,1H),6.05(s,1H),3.59-3.43(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.2,154.3,148.7,147.2,146.3,141.2,135.5,133.2,131.3,29.6,126.2,123.8,118.7,117.5,114.2,108.6,48.3,35.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):490(M++1).
实施例98
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000741
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.86(s,1H),8.83(s,1H),8.23(dd,J＝3.5,2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.90(m,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.25(m,1H),6.76(m,1H),6.78(m,1H),6.76(m,1H),6.34(m,1H),6.05(s,1H),3.35(m,2H),3.05(m,2H),1.93(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,164.5,153.3,148.7,147.2,145.2,143.2,133.4,131.2,129.3,128.6,124.2,121.8,116.7,115.2,113.2,107.6,42.1,41.2,27.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):504(M++1).
实施例99
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氟苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(4-氟苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000742
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.84(s,1H),8.63(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.89(m,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.35(m,1H),6.86(m,1H),6.87(m,1H),6.53(m,1H),6.36(m,1H),6.08(s,1H),3.56-3.42(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.5,153.3,148.9,147.3,146.2,140.9,136.5,133.2,131.3,129.6,125.2,120.8,117.6,115.2,112.5,107.6,46.3,37.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):412(M++1).
实施例100
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氟苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(4-氟苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000751
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.78(s,1H),8.53(dd,J＝3.0,2.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.79(m,1H),7.51(d,J＝3.5Hz,1H),7.25(m,1H),6.75(m,1H),6.87(m,1H),6.54(m,1H),6.37(m,1H),6.05(s,1H),3.54-3.43(m,4H),2.35(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,164.5,152.3,147.6,145.2,144.3,140.9,138.2,135.2,133.3,128.0,125.2,122.7,118.3,114.2,112.5,110.6,46.3,45.2,29.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):426(M++1).
实施例101
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基乙氧基苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000752
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.65(s,1H),8.78(s,1H),8.63(dd,J＝3.2,2.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.88(m,1H),7.77(m,2H),7.61(d,J＝3.5Hz,1H),7.47(t,J＝3.3Hz,1H),6.45(m,2H),6.32(m,1H),6.05(s,1H),4.34(m,2H),3.72(m,2H),3.45(s,3H),3.35-3.23(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,163.5,149.3,148.1,146.2,136.6,134.8,131.3,129.6,125.7,123.9,117.3,115.2,76.3,62.1,59.8,48.6,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):468(M++1).
实施例102
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基乙氧基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000761
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.88(s,1H),8.87(s,1H),8.63(dd,J＝3.2,2.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.98(m,1H),7.87(m,2H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.43(t,J＝3.4Hz,1H),6.65(m,2H),6.42(m,1H),6.05(s,1H),4.31(m,2H),3.73(m,2H),3.45(s,3H),3.35(m,2H),3.18(m,2H),1.78(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ168.8,164.5,148.2,147.8,145.3,136.6,133.8,130.3,128.6,124.7,120.9,116.3,114.8,76.3,62.1,59.8,42.6,29.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):482(M++1).
实施例103
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-异丙基苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(4-异丙基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000762
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.87(s,1H),8.84(s,1H),8.63(dd,J＝3.2,2.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.89(m,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.55(t,J＝4.5Hz,1H),6.95(m,2H),6.67(m,2H),6.41(d,J＝3.5Hz,1H),6.05(s,1H),3.52-3.47(m,4H),2.75(m,1H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.5,149.6,148.2,146.1,136.2,134.3,132.5,129.6,126.2,123.8,116.3,48.3,39.8,33.2,23.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):436(M++1).
实施例104
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-异丙基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为成反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(4-异丙基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000771
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.16(s,1H),9.88(s,1H),8.89(s,1H),8.66(dd,J＝3.5,2.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.89(m,1H),7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.53(t,J＝5.0Hz,1H),6.98(m,2H),6.63(m,2H),6.41(d,J＝3.5Hz,1H),6.05(s,1H),3.50(m,2H),3.25(m,2H),2.75(m,1H),1.87(m,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.9,163.5,149.6,148.2,147.1,136.2,134.3,132.5,129.6,126.2,123.8,116.0,42.3,33.2,28.5,23.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):436(M++1).
实施例105
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1H-吡唑-1-基)苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000781
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.83(s,1H),8.63(dd,J＝3.6,2.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.98(m,1H),7.87(m,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),7.53-7.46(m,4H),6.80(s,2H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),6.05(s,1H),3.55-3.47(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,163.1,149.6,148.1,147.3,141.5,136.6,134.3,132.5,129.6,126.8,123.8,120.7,116.3,108.6,48.3,39.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):460(M++1).
实施例106
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(1H-吡唑-1-基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换成N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换成反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-3-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000782
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.26(s,1H),9.89(s,1H),8.93(s,1H),8.74(dd,J＝3.7,2.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.98(m,1H),7.87(m,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),7.53-7.46(m,4H),6.68(s,2H),6.42(d,J＝3.6Hz,1H),6.15(s,1H),3.45(m,2H),3.27(m,2H),1.89(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,164.1,150.6,149.5,148.3,147.0,142.5,136.2,134.3,132.5,128.6,126.7,123.2,118.3,116.6,109.0,42.9,26.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):474(M++1).
实施例107
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的N-(呋喃-2-基甲基)-4-((Z)-N’-羟基-((2-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)乙基)氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪)苯甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000791
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.88(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.63(dd,J＝3.6,2.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.98(m,1H),7.87(m,1H),7.71(d,J＝3.7Hz,1H),7.55-7.58(m,4H),6.97(m,2H),6.46(d,J＝3.4Hz,1H),6.38-6.34(m,2H),6.05(s,1H),4.85(s,1H),3.50-3.48(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,166.3,163.1,149.6,148.1,147.3,145.2,143.5,142.1,141.0,136.6,134.8,132.3,129.6,126.2,122.9,118.6,116.3,110.5,48.3,39.6,35.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):517(M++1).
实施例108
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的N-(呋喃-2-基甲基)-4-((Z)-N’-羟基-((2-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丙基)氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪)苯甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000792
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.08(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,1H),8.76(s,1H),8.69(dd,J＝3.5,2.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.98(m,1H),7.88(m,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.56-7.52(m,4H),6.93(m,2H),6.41(d,J＝3.5Hz,1H),6.37-6.35(m,2H),6.08(s,1H),4.79(s,1H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),1.75(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,165.6,163.1,149.1,148.1,147.1,145.3,143.6,142.9,141.4,136.8,133.8,131.3,129.2,126.2,123.9,117.6,114.1,112.9,112.0,42.3,37.6,25.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):531(M++1).
实施例109
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-丁基苯甲酰胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的N-丁基-4-((Z)-N’-羟基-((2-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)乙基)氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪)苯甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000801
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.08(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,1H),8.76(s,1H),8.69(dd,J＝3.5,2.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.98(m,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.55-7.52(m,3H),6.97(m,2H),6.46(d,J＝3.5Hz,1H),6.08(s,1H),3.50-3.46(m,4H),3.32(m,2H),1.57(m,2H),1.32(m,2H),0.78(m,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.8,167.6,163.1,149.5,148.1,147.0,142.3,136.7,133.9,132.3,129.2,126.2,124.9,119.6,115.1,48.3,38.7,20.1,15.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):493(M++1).
实施例110
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氨基-N-丁基苯甲酰胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸，制得的N-丁基-4-((Z)-N’-羟基-((2-((E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)丙基)氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪)苯甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000802
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.86(s,1H),8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.52(dd,J＝3.5,2.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.88(m,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.55-7.52(m,3H),6.77(m,2H),6.36(d,J＝3.5Hz,1H),6.05(s,1H),3.35-3.32(m,4H),3.18(m,2H),1.85(m,2H),1.58(m,2H),1.45(m,2H),0.88(m,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.8,165.6,164.2,149.5,148.2,147.1,143.4,137.7,134.9,131.3,128.2,126.2,123.2,118.6,114.1,42.3,39.3,32.2,28.7,19.1,13.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):507(M++1).
实施例111
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-4-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000811
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,2H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(m,1H),6.84(s,3H),6.08(s,1H),3.47(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,164.2,155.9,149.2,147.2,144.3,142.4,141.6,134.2,126.4,123.5,119.0,118.8,117.8,110.6,48.3,39.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):490(M++H).
实施例112
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000812
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,2H),8.48(s,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,2H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(m,1H),6.84(s,3H),6.08(s,1H),3.35(m,2H),3.18(m,2H),1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.5,164.2,156.9,149.2,147.2,144.3,142.4,141.6,134.2,126.4,123.5,119.1,118.8,117.8,110.6,42.3,41.6,29.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):504(M++H).
实施例113
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3-三氟甲基苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(3-三氟甲基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-4-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000821
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,2H),8.43(s,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,2H),7.32(m,3H),6.99(m,1H),6.74(m,2H),6.04(s,1H),3.47(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.5,164.2,149.2,147.4,145.2,144.3,141.4,134.6,131.2,129.4,126.5,124.0,123.8,120.8,119.6,115.8,48.8,39.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):462(M++H).
实施例114
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为3-三氟甲基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换成反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(3-三氟甲基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000822
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,2H),8.43(s,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,2H),7.30(m,3H),6.99(m,1H),6.74(m,2H),6.04(s,1H),3.37(m,2H),3.17(m,2H),1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.1,164.2,149.2,147.4,145.1,144.3,141.0,134.6,131.2,129.4,127.5,124.1,123.8,120.2,119.6,115.8,42.8,40.7,29.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):476(M++H).
实施例115
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基乙氧基苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-4-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000831
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.81(d,J＝4.8Hz,2H),7.53(d,J＝3.2Hz,2H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),6.54(d,J＝4.8Hz,2H),6.04(s,1H),4.31(t,J＝8.4Hz,2H),3.74(t,J＝8.4Hz,2H),3.54(m,4H),3.36(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.9,164.1,149.9,149.2,147.2,144.3,141.4,134.6,129.2,126.4,123.5,116.0,115.8,72.8,69.6,59.6,48.3,39.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):468(M++H).
实施例116
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基乙氧基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸，制得的(E)-N-(2-((4-((Z)-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N’-羟甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-3-(吡啶-4-基)甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000832
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,2H),7.54(d,J＝3.2Hz,2H),7.31(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),6.54(d,J＝4.8Hz,2H),6.04(s,1H),4.31(t,J＝8.4Hz,2H),3.74(t,J＝8.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.29(m,2H),3.13(m,2H),1.89(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.9,164.1,149.9,149.2,147.2,144.3,141.4,134.6,129.2,126.4,123.5,116.0,115.8,73.8,69.2,58.6,42.3,40.6,28.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):482(M++H).
实施例117
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000841
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),9.49(m,2H),8.70(s,1H),8.43(m,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(m,3H),6.64(m,1H),6.02(s,1H),3.48(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,163.2,155.8,148.6,147.9,147.2,142.6,134.1,129.3,125.1,122.6,119.8,118.2,117.4,114.3,110.4,108.7,48.6,39.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):503(M++H).
实施例118
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000842
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),9.49(m,2H),8.34(m,2H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(m,3H),6.64(m,1H),6.02(s,1H),3.48(m,2H),3.13(m,2H),1.79(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,163.2,155.8,148.6,147.9,147.2,142.6,134.1,129.3,125.1,122.6,119.8,118.2,117.4,114.3,110.4,108.7,41.6,39.6,28.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):517(M++H).
实施例119
与实施例1唯一区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-异丙基苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-异丙基苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000851
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),9.49(m,2H),8.76(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(d,J＝5.6Hz,2H),6.84(m,1H),6.67(d,J＝5.6Hz,2H),6.02(s,1H),3.45(m,4H),2.84(m,1H),1.23(d,J＝9.6Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,163.2,148.6,147.9,147.2,138.6,134.9,134.1,129.3,126.1,125.6,122.8,116.2,114.4,108.7,48.6,39.6,33.2,23.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):449(M++H).
实施例120
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-异丙基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第三步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-异丙基苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000852
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),9.49(m,2H),8.76(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(d,J＝5.6Hz,2H),6.84(m,1H),6.67(d,J＝5.6Hz,2H),6.02(s,1H),3.35(m,2H),3.12(m,2H),2.84(m,1H),1.75(m,2H),1.23(d,J＝9.6Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,163.2,148.6,147.9,147.2,138.6,134.4,133.5,129.3,126.4,125.6,122.8,116.2,114.4,108.7,41.6,39.2,33.2,28.5,23.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):463(M++H).
实施例121
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氟苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-N-(4-氟苯基)-N’羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000861
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),9.45(s,1H),8.64(s,1H),8.43(m,1H),7.46(m,1H),6.87(m,3H),6.75(m,2H),6.08(s,1H),3.44(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,163.2,158.3,148.9,148.1,147.4,134.5,133.4,129.7,125.7,122.6,120.2,116.6,114.9,108.9,48.9,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):425(M++H).
实施例122
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-氟苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-氟苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000862
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.10(s,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),9.43(s,1H),8.64(s,1H),8.42(m,1H),7.36(m,1H),6.87(m,3H),6.75(m,2H),6.12(s,1H),3.28(m,4H),188(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.9,163.2,158.9,148.9,148.3,147.4,135.2,133.4,129.7,125.7,122.4,120.2,116.6,114.2,108.9,41.9,39.5,28.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):439(M++H).
实施例123
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基乙氧基苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000871
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),9.45(s,1H),8.64(s,1H),8.43(m,1H),7.76(m,2H),7.46(m,1H),6.87(m,1H),6.65(m,2H),6.08(s,1H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.48(m,4H),3.35(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.2,163.2,149.5,148.9,148.1,147.4,134.5,130.4,129.3,125.7,122.6,116.6,114.9,113.9,108,72.4,69.6,58.2,48.9,39.5.
其质谱为：MS(EI,m/z):481(M++H).
实施例124
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-甲氧基乙氧基苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000872
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),9.45(s,1H),8.64(s,1H),8.43(m,1H),7.76(m,2H),7.46(m,1H),6.87(m,1H),6.65(m,2H),6.08(s,1H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.39(s,3H),3.21(m,4H),1.81(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,163.2,149.5,148.4,148.1,147.4,134.0,130.2,129.3,125.7,122.6,116.6,114.9,113.9,108,72.4,69.6,58.2,41.9,39.5,28.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):494(M++H).
实施例125
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(吗啉-1-基磺酰基)苯胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉-1-基磺酰基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000881
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),9.45(s,1H),8.44(s,1H),8.35(m,1H),7.56(m,3H),6.80(m,3H),6.04(s,1H),4.63(t,J＝7.2Hz,4H),3.44(m,4H),2.93(t,J＝7.2Hz,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.0,163.2,148.5,147.8,147.4,140.5,134.4,130.6,129.7,129.0,125.7,122.6,114.2,112.6,108.9,65.4,48.9,47.3,39.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):456(M++H).
实施例126
与实施例1的区别在于：将合成方法步骤第(1)步中的3-溴-4-氟苯胺替换为4-(吗啉-1-基磺酰基)苯胺，将第(2)步中的N-Boc-2-氯乙胺替换为N-Boc-3-氯丙胺，将第(3)步中的咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸替换为1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-羧酸，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉氨磺酰基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-3-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000882
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.10(s,1H),9.87(s,1H),9.62(s,1H),9.41(s,1H),8.44(s,1H),8.31(m,1H),7.56(m,3H),6.80(m,3H),6.04(s,1H),4.63(t,J＝7.2Hz,4H),3.24(m,4H),2.95(t,J＝7.2Hz,4H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.2,163.2,148.8,147.9,147.0,140.5,134.4,130.3,129.7,129.1,125.7,122.3,114.2,112.6,108.9,65.4,47.9,41.3,39.2,27.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):570(M++H).
通式I所示化合物的合成路线(B系列化合物的合成路线)
Figure BDA0001691645820000891
实施例127
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪制备方法如下：
Figure BDA0001691645820000892
三光气(148mg,0.5mmol)溶于无水甲苯中，在0℃，氮气保护下，将3-氨甲基吡啶(108mg,1mmol)的甲苯溶液滴加到上述溶液中，然后三乙胺(0.27ml,2mmol)的甲苯溶液滴加到上述溶液中；升温至室温，反应2h；然后升温到70℃反应1h，得到化合物VII-1粗产品，浓缩，直接投入下一步反应。0℃，氮气保护下，将3-(异氰酸酯甲基)-吡啶的四氢呋喃溶液(5mL)慢慢滴加到化合物II-1(315mg,1mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，升温至室温反应16h，浓缩，加入水(10mL)，再加入乙酸乙酯(20mL)，分层，水相用乙酸乙酯(2*10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得目标物(246mg,50％)。其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,1H),6.90(m,2H),6.74(m,1H),6.44(s,1H),6.02(s,2H),4.48(s,2H),3.43(m,4H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,155.9,149.2,148.1,147.2,143.3,136.4,135.6,134.2,123.4,119.5,118.8,117.8,110.6,48.3,45.9,41.6.其质谱为：MS(EI,m/z):493(M++H).
实施例128
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-((2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000901
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.63(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,1H),6.90(m,2H),6.74(m,1H),6.45(s,1H),6.02(s,2H),4.48(s,2H),3.35(m,4H),1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.7,155.9,149.2,148.1,146.2,143.3,136.4,135.6,134.2,123.4,119.5,118.8,117.8,110.6,50.3,45.3,41.9,28.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):507(M++H).
实施例129
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(3,5-二甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(3,5-二甲基苯基)-N’-羟基-4-((2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000902
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,1H),6.80(s,2H),6.54(s,1H),6.43(s,1H),6.02(s,2H),4.48(s,2H),3.40(m,4H),2.26(s,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,148.2,147.7,147.2,144.3,139.4,136.6,135.7,134.2,123.4,119.9,117.8,49.0,45.3,41.9,21.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):425(M++H).
实施例130
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(3,5-二甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(3,5-二甲基苯基)-N’-羟基-4-((2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000911
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,1H),6.80(s,2H),6.54(s,1H),6.43(s,1H),6.02(s,2H),4.48(s,2H),3.36(m,4H),2.26(s,6H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,148.2,147.7,147.2,144.3,139.4,136.6,135.7,134.2,123.4,119.9,117.8,49.9,45.3,41.2,28.6,21.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):439(M++H).
实施例131
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-4-((2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲)乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000912
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,3H),6.60(d,J＝6.4Hz,2H),6.44(s,1H),6.02(s,2H),4.48(s,2H),3.53(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,148.9,147.8,147.3,141.3,135.6,134.9,134.3,126.4,125.5,124.8,123.8,116.6,48.3,45.9,41.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):465(M++H).
实施例132
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-4-((2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲)乙基)氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000921
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.89(m,1H),7.37(m,3H),6.60(d,J＝6.4Hz,2H),6.44(s,1H),6.00(s,2H),4.46(s,2H),3.38(m,4H),1.85(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,148.9,147.8,146.3,142.3,135.6,134.9,134.3,126.4,125.5,124.8,123.4,116.6,50.3,45.9,41.6,28.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):479(M++H).
实施例133
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000922
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,2H),7.30(m,1H),6.83(d,J＝5.6Hz,2H),6.44(s,1H),6.02(s,2H),4.43(s,2H),3.43(m,8H),2.93(t,J＝8.8Hz,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,148.7,147.4,146.9,140.3,136.4,135.6,134.2,130.4,129.5,123.8,112.8,65.6,48.3,47.9,45.3,41.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):546(M++H).
实施例134
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-(吗啉-1-基磺酰基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000931
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.87(m,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,2H),7.30(m,1H),6.83(d,J＝5.6Hz,2H),6.44(s,1H),6.02(s,2H),4.43(s,2H),3.69(t,J＝8.8Hz,4H),3.33(m,4H),2.93(t,J＝8.8Hz,4H),1.83(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,148.7,147.4,146.9,140.3,136.4,135.6,134.2,130.4,129.5,123.8,112.8,65.6,50.3,47.9,45.3,41.6,29.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):560(M++H).
实施例135
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-(2-羟基乙基)磺酰氨基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(2-羟基乙基)磺酰氨基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000932
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.33(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,2H),7.17(d,J＝5.6Hz,2H),6.77(d,J＝5.6Hz,2H),6.44(s,1H),6.02(s,2H),4.68(s,1H),4.48(s,2H),3.43(m,8H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,149.2,148.1,147.6,140.3,136.1,135.6,134.8,134.2,130.4,123.5,112.8,61.8,48.6,45.8,45.2,41.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):520(M++H).
实施例136
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-(2-羟基乙基)磺酰氨基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(2-羟基乙基)磺酰氨基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000941
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.59(s,1H),8.33(m,1H),7.87(m,1H),7.37(m,2H),7.17(d,J＝5.6Hz,2H),6.77(d,J＝5.6Hz,2H),6.44(s,1H),6.02(s,2H),4.68(s,1H),4.48(s,2H),3.40(m,8H),1.80(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.6,157.2,149.2,148.1,147.6,140.3,136.1,135.6,134.8,134.0,130.1,123.5,112.8,61.1,50.6,45.8,45.2,41.6,29.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):534(M++H).
实施例137
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)硫脲基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000942
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,2H),8.59(s,1H),8.32(m,1H),7.87(m,1H),7.30(m,2H),6.64(d,J＝5.6Hz,2H),6.44(d,J＝5.6Hz,2H),6.04(s,2H),4.78(s,2H),3.89(m,2H),3.44(m,6H),2.34(t,J＝9.6Hz,4H),2.29(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ183.5,162.2,148.9,147.2,146.5,139.6,136.2,135.3,134.4,128.6,123.2,117.4,114.5,57.8,52.8,50.6,48.3,46.9,46.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):511(M++H).
实施例138
与实施例127的区别在于：中将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)硫脲基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000951
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,2H),8.59(s,1H),8.32(m,1H),7.87(m,1H),7.30(m,2H),6.64(d,J＝5.6Hz,2H),6.44(d,J＝5.6Hz,2H),6.04(s,2H),4.72(s,2H),3.69(m,2H),3.35(m,6H),2.34(t,J＝9.6Hz,4H),2.21(s,3H),1.91(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ183.2,162.2,148.9,147.2,146.5,139.6,136.2,135.3,134.4,128.6,123.2,117.4,114.5,57.8,52.8,50.6,46.3,44.9,42.3,29.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):525(M++H).
实施例139
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-甲氧基乙氧基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)硫脲基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000952
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.85(s,2H),8.59(s,1H),8.37(m,1H),7.82(m,3H),7.31(m,2H),6.57(d,J＝5.6Hz,2H),6.04(s,1H),4.78(s,2H),4.36(t,J＝9.2Hz,2H),3.78(m,4H),3.49(m,2H),3.35(s,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ183.5,163.5,149.2,148.9,147.8,146.5,136.2,135.4,134.4,129.6,123.2,116.8,115.8,72.6,68.3,59.9,50.3,48.6,46.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):487(M++H).
实施例140
与实施例127的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-甲氧基乙氧基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-((2-(3-吡啶-3-基甲基)硫脲基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000961
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.85(s,2H),8.54(s,1H),8.37(m,1H),7.82(m,3H),7.31(m,2H),6.57(d,J＝5.6Hz,2H),6.04(s,1H),4.66(s,2H),4.31(t,J＝9.2Hz,2H),3.65(m,4H),3.35(s,3H),3.30(m,2H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ183.5,163.5,149.2,148.9,147.8,146.5,136.2,135.4,134.4,129.6,123.2,116.8,115.8,72.4,68.1,59.4,50.3,44.6,42.6,30.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):501(M++H).
通式I所示化合物的合成路线(C系列化合物的合成路线)
Figure BDA0001691645820000962
实施例141
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)乙基)氨基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的制备，其具体步骤如下：
Figure BDA0001691645820000963
0℃下，将钠氢(1.53g,63.83mmol)加到DMF中，将4-氨基吡啶(5g,53.2mmol)和化合物X(9.32g,63.83mmol)依次加入到上述混悬液中，转至室温反应24h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入NaHCO3溶液调节Ph至8，CH2Cl2萃取(50×3mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析分离得到化合物IX(9g,90％)。将化合物IX(100mg,0.52mmol)和化合物II-1(186mg,0.52mmol)溶于吡啶中，加入DMAP(6mg,0.052mmol)，加热到50℃反应24h。反应结束后，旋干除掉溶剂，柱层析得到目标化合物(104mg,40％)。其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,2H),7.35(d,J＝5.2Hz,2H),6.90(m,2H),6.72(m,1H),6.02(s,1H),3.78(m,2H),3.43(m,2H),2.47(s,1H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.2,155.9,154.8,149.2,147.1,142.2,134.2,119.5,118.8,117.8,116.6,110.7,109.3,48.3,35.9.其质谱为：MS(EI,m/z):503(M++H).
实施例142
与实施例141的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)丙基)氨基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000971
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.00(s,1H),9.86(s,1H),8.82(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,2H),7.35(d,J＝5.2Hz,2H),6.90(m,2H),6.72(m,1H),6.06(s,1H),3.58(m,2H),3.33(m,2H),2.47(s,1H),1.80(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,157.2,155.9,154.1,149.2,146.1,140.2,134.2,119.5,118.8,117.8,116.6,110.7,109.3,41.3,33.9,28.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):517(M++H).
实施例143
与实施例141的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)乙基)氨基)-N’-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000972
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.47(m,1H),7.37(m,4H),6.60(d,J＝5.2Hz,2H),6.04(s,1H),3.78(s,2H),3.43(m,2H),2.48(s,1H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.5,155.2,150.8,147.2,141.3,134.4,126.6,125.2,124.4,117.5,116.8,110.6,48.3,35.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):475(M++H).
实施例144
与实施例141的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)丙基)氨基)-N’-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000981
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.45(m,1H),7.37(m,4H),6.62(d,J＝5.2Hz,2H),6.04(s,1H),3.58(s,2H),3.23(m,2H),2.48(s,1H),1.83(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.4,157.5,154.2,150.8,147.2,142.3,134.4,126.6,125.2,124.4,117.5,116.8,110.6,41.3,34.9,30.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):489(M++H).
实施例145
与实施例141的区别在于：将4-氨基吡啶替换为3-氨基吡啶，制得的(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)乙基)氨基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000982
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.53(m,1H),8.13(m,1H),7.43(m,1H),7.17(m,1H),6.87(m,2H),6.64(m,1H),6.02(s,1H),3.82(m,2H),3.48(m,2H),2.49(s,1H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.2,155.8,148.2,146.9,142.1,137.6,135.6,134.3,132.1,127.6,119.8,118.2,117.4,116.5,110.8,48.6,37.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):503(M++H).
实施例146
与实施例141的区别在于：将4-氨基吡啶替换为3-氨基吡啶，将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)乙基)氨基)-N’-羟基-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000991
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.53(m,1H),8.13(m,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.87(m,2H),6.64(m,1H),6.02(s,1H),3.52(m,2H),3.28(m,2H),2.49(s,1H),1.82(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,158.2,155.2,148.1,146.3,142.7,137.2,135.6,134.3,132.1,127.6,119.8,118.2,117.4,116.5,110.8,41.6,34.6,30.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):517(M++H).
实施例147
与实施例141的区别在于：将4-氨基吡啶替换为3-氨基吡啶，将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)乙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820000992
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.50(m,1H),8.13(m,1H),7.33(m,1H),7.17(m,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,2H),6.74(d,J＝5.2Hz,2H),6.02(s,1H),3.82(m,2H),3.48(m,2H),2.49(s,1H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.2,157.8,148.2,146.9,138.6,135.6,134.1,133.3,132.1,127.6,119.8,117.2,116.4,48.6,37.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):425(M++H).
实施例148
与实施例141的区别在于：将4-氨基吡啶替换为3-氨基吡啶，将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-4-((2-((E)-2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)丙基)氨基)-N-(4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001001
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.02(s,1H),9.84(s,1H),8.79(s,1H),8.52(m,1H),8.13(m,1H),7.33(m,1H),7.17(m,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,2H),6.74(d,J＝5.2Hz,2H),6.02(s,1H),3.56(m,2H),3.38(m,2H),2.49(s,1H),1.88(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.2,157.8,148.2,146.9,138.6,135.6,134.5,133.3,132.1,127.6,119.8,117.2,116.4,41.6,34.6,29.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):439(M++H).
通式I所示化合物的合成路线(D系列化合物的合成方法)
Figure BDA0001691645820001002
实施例149
(Z)-N-(2-((4-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的制备，具体步骤如下：
Figure BDA0001691645820001011
氮气保护下，3-溴吡啶(157g,0.994mol)，丙烯酸正丁酯(192g,1.50mmol)，Pd(OAc)2(2.3g,10.2mmol,)、PPh3(5.2g,19.8mmol)、K2CO3(276g,2.00mol)加入到DMF(200ml)中，加热至130℃反应20h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到化合物8(160g)。将化合物8(70g，0.34mol)溶于乙醇(150ml)中，将氢氧化钾(40g,0.71mol)溶于水(150ml)中，加入到上述溶液中，加热回流3h。反应结束后，用12M HCl调节Ph至6.0，沉淀析出，过滤，收集滤饼，得到化合物9(50g,98％)。将化合物9(50g,0.34mol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(65g,0.67mol)溶于二氯甲烷(1L)中，然后依次加入EDCI(127g,0.66mol)和DMAP(80g,0.65mol)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入水200ml，二氯甲烷萃取(1L×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(500ml×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物10粗品70g。三甲基硫氧碘(145g,0.67mol)溶于DMSO(500ml)中，0℃下，将钠氢(26g,1.1mol)加入到上述溶液中。转至室温，搅拌1h，然后将化合物10(66g,0.34mol)加入到前面所述的溶液中，室温下继续反应1h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(400mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×1L)，合并有机相，水洗(3×500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色油状化合物11(56g,80％)。将化合物11(50g,0.24mol)溶于乙醇中，将氢氧化钾(40g,0.71mol)溶于水(100mL)中，加入到上述溶液中，加热回流3h，反应结束后，加入水(300mL)，二氯甲烷(3×100mL)萃取，水相用12M HCl调节Ph至6.0，然后将水相浓缩得到固体，向固体中加入甲醇，过滤出去不溶物，滤液浓缩，得到34g淡黄色粗品化合物12。将化合物12(1.0g,6.13mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入氯化亚砜(10mL,138mmol)，1滴DMF，加热至40℃，反应5h。冷却至室温，浓缩得到粗品化合物13(1.34g)。化合物II-1溶于无水DMF中，加入三乙胺(1.0g,10mmol)，将制备的酰氯化合物13(0.18g,0.99mmol)溶于无水DMF中，滴加到II-1(461.82mg,1.29mmol)，室温下反应4h。反应液浓缩，柱层析得到目标化合物(149mg,30％)。
合成方法如实施例1。其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.37(m,2H),8.01(s,1H),7.58(m,1H),7.12(m,1H),6.74(m,3H),6.08(s,1H),3.47(m,4H),3.17(m,1H),2.83(m,1H),1.83(m,2H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ174.5,163.2,155.9,151.2,148.2,147.3,143.4,142.6,135.2,134.5,123.4,119.0,118.8,117.8,110.6,48.3,39.6,27.8,25.2,16.4.其质谱为：MS(EI,m/z):504(M++H).
实施例150
与实施例149的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001021
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.37(m,2H),8.01(s,1H),7.52(m,1H),7.11(m,1H),6.75(m,3H),6.04(s,1H),3.37(m,2H),3.17(m,3H),2.83(m,1H),1.83(m,4Hppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ174.5,163.2,155.9,151.2,148.2,147.3,143.4,142.6,135.2,134.5,123.4,119.0,118.8,117.8,110.6,41.3,38.6,29.4,27.8,25.2,17.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):518(M++H).
实施例151
与实施例149的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-甲氧基乙氧基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001022
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.38(m,2H),8.08(s,1H),7.73(m,3H),7.22(m,1H),6.54(d,J＝4.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.32(t,J＝8.4Hz,2H),3.74(t,J＝8.4Hz,2H),3.54(m,4H),3.36(s,3H),3.13(m,1H),2.86(m,1H),1.89(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ174.5,164.1,150.9,149.7,149.2,148.5,147.2,143.3,135.4,134.6,129.2,123.4,116.8,114.8,72.6,69.3,58.5,48.3,39.6,26.7,24.5,17.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):482(M++H).
实施例152
与实施例149的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-甲氧基乙氧基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001031
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.87(s,1H),8.38(m,2H),8.08(s,1H),7.70(m,3H),7.22(m,1H),6.54(d,J＝4.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.30(t,J＝8.4Hz,2H),3.72(t,J＝8.4Hz,2H),3.42(s,3H),3.34(m,2H),3.18(m,3H),2.79(m,1H),1.84(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ174.5,164.1,150.9,149.7,149.2,148.5,147.2,143.3,135.4,134.6,129.2,123.4,116.8,114.8,72.6,69.3,58.5,48.3,39.6,26.7,24.5,17.8.
其质谱为：MS(EI,m/z):496(M++H).
通式I所示化合物的合成路线(E系列化合物的合成方法)
Figure BDA0001691645820001032
实施例153
(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的制备，具体步骤如下：
Figure BDA0001691645820001041
化合物II-1(1g,2.79mmol)溶于无水甲苯中，将化合物14(1.1g,5.58mmol)加入到上述溶液中，氮气保护下，升温至120℃，反应30min。冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得到化合物VIII-1(1.3g,90％)。将化合物15(114mg,0.96mmol)和化合物VIII-1(500mg,0.96mmol)溶于乙醇中，升温至90℃，反应2h后，停止反应。冷却至室温，浓缩，柱层析得到目标化合物(193mg,40％)。其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.87(m,2H),6.65(m,1H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.36(m,4H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.2,155.3,150.9,148.1,147.4,146.6,142.5,134.5,133.4,124.7,119.7,118.6,117.2,110.6,58.4,57.3,48.9,41.2.其质谱为：MS(EI,m/z):505(M++H).
实施例154
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001042
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.89(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.87(m,2H),6.65(m,1H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.34(m,4H),1.84(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,158.2,154.3,150.9,148.1,147.2,146.6,142.5,134.2,133.4,124.7,119.7,118.6,117.2,110.6,58.9,57.3,49.9,41.0,28.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):519(M++H).
实施例155
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-甲氧基乙氧基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001051
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.89(s,1H),8.60(s,1H),8.11(m,1H),7.79(m,2H),7.19(m,1H),6.57(m,2H),6.05(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.48(m,4H),3.35(s,3H)ppm
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,150.9,149.7,148.1,147.4,146.7,134.5,133.4,129.7,124.7,116.6,115.2,72.4,69.5,59.4,58.1,57.3,48.7,41.2
其质谱为：MS(EI,m/z):482(M++H).
实施例156
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-甲氧基乙氧基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001052
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.89(s,1H),8.60(s,1H),8.11(m,1H),7.79(m,2H),7.19(m,1H),6.57(m,2H),6.05(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.32(m,4H),1.82(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,157.2,150.9,149.3,148.1,147.4,146.7,134.5,133.0,128.7,124.7,116.6,115.2,72.4,69.5,59.4,58.1,57.3,50.4,41.7,28.7.
其质谱为：MS(EI,m/z):497(M++H).
实施例157
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-三氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001061
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.24(s,1H),9.84(s,1H),8.65(s,1H),8.10(m,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(m,1H),6.67(d,J＝4.8Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.56(m,4H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.2,151.3,147.9,147.1,146.4,141.5,134.5,133.4,126.4,125.3,124.7,124.1,116.7,58.4,57.3,48.9,41.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):477(M++H).
实施例158
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-三氟苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001062
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.84(s,1H),8.65(s,1H),8.12(m,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(m,1H),6.67(d,J＝4.8Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.33(m,4H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,158.3,151.3,145.3,147.1,146.4,140.5,134.5,133.4,127.4,125.3,124.7,123.1,116.7,58.4,57.3,50.9,41.2,29.5.
其质谱为：MS(EI,m/z):491(M++H).
实施例159
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-(乙基氨甲酰基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(乙基氨甲酰基)苯基-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的制备丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001071
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),8.11(m,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.46(m,4H),3.28(q,J＝8.0Hz,2H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.5,163.5,158.2,150.3,147.9,147.2,146.1,141.4,134.6,133.5,125.5,124.4,118.7,116.7,58.3,57.1,48.9,41.2,34.9,15.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):480(M++H).
实施例160
与实施例153的区别在于：中将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-(乙基氨甲酰基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(4-(乙基氨甲酰基)苯基-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的制备丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001072
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),8.11(m,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.45(m,4H),3.18(q,J＝8.0Hz,2H),1.85(m,2H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.1,163.5,158.2,150.0,147.9,147.2,145.1,141.4,134.6,133.5,125.5,123.4,118.7,116.7,58.3,57.1,50.9,41.2,34.9,28.0,15.6.
其质谱为：MS(EI,m/z):494(M++H).
实施例161
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-吗啉乙基)氨甲酰)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-吗啉乙基)氨甲酰)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001081
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.97(s,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.56(m,6H),2.46(m,12H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.4,163.5,157.2,150.9,148.4,147.7,147.2,146.6,137.5,134.5,133.4,127.6,124.7,113.7,66.9,58.4,57.3,55.6,54.7,48.9,41.2,37.2,18.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):593(M++H).
实施例162
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-吗啉乙基)氨甲酰)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N-(3,5-二甲基-4-((2-吗啉乙基)氨甲酰)苯基)-N’-羟基甲咪)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001082
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.77(s,1H),8.83(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.97(s,2H),6.08(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.56(m,6H),3.36(m,4H),2.46(m,12H),1.86(m,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ167.4,163.5,157.2,150.9,148.4,147.7,147.2,146.6,137.5,134.5,133.4,127.6,124.7,113.7,66.9,58.4,57.3,55.4,54.3,50.7,41.9,37.2,28.9,18.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):607(M++H).
实施例163
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-(3-(二乙基氨基)丙酰氨基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(3-(二乙基氨基)丙酰氨基)苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001091
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),9.89(s,1H),9.80(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,2H),7.19(m,1H),6.77(d,J＝4.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.76(t,J＝8.4Hz,2H),3.55(m,4H),3.06(q,J＝8.8Hz,4H),2.55(t,J＝8.4Hz,2H),1.16(t,J＝8.8Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ173.4,163.5,157.2,150.9,148.4,147.2,146.6,135.5,134.5,133.4,128.6,124.7,122.6,116.7,58.4,57.3,56.6,49.7,48.9,41.2,33.2,13.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):551(M++H).
实施例164
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-(3-(二乙基氨基)丙酰氨基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(3-(二乙基氨基)丙酰氨基)苯基)-N’-羟基甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001092
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.89(s,1H),9.40(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,2H),7.19(m,1H),6.77(d,J＝4.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.76(t,J＝8.4Hz,2H),3.35(m,4H),3.06(q,J＝8.8Hz,4H),2.55(t,J＝8.4Hz,2H),1.88(m,2H),1.16(t,J＝8.8Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ173.4,163.5,157.2,150.9,148.4,147.2,146.6,135.5,134.5,133.4,128.6,124.7,122.6,116.7,58.4,57.3,56.6,51.2,49.7,41.2,33.2,13.3.
其质谱为：MS(EI,m/z):565(M++H).
实施例165
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-丙酰氨基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-丙酰氨基苯基)甲咪基-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下:
Figure BDA0001691645820001101
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),10.20(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,2H),7.19(m,1H),6.75(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.56(m,4H),2.36(q,J＝8.4Hz,2H),1.36(t,J＝8.4Hz,3H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ172.4,163.5,157.2,150.9,147.7,147.2,146.6,134.5,133.4,132.6,128.6,124.7,122.5,116.7,58.4,57.3,48.9,41.2,30.2,11.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):480(M++H).
实施例166
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-丙酰氨基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-丙酰胺基苯基)甲咪基-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001102
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.00(s,1H),10.20(s,1H),9.67(s,1H),8.62(s,1H),8.11(m,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,2H),7.19(m,1H),6.73(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.36(m,4H),2.34(q,J＝8.4Hz,2H),186(m,2H),1.16(t,J＝8.4Hz,3H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ173.4,162.5,158.2,151.9,147.7,147.2,146.6,134.5,133.4,131.6,128.6,123.7,122.5,115.7,58.4,57.3,50.9,41.2,30.2,28.9,11.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):494(M++H).
实施例167
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-吗啉-1-基磺酰基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉-1-基磺酰基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001111
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,2H),7.13(m,1H),6.65(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.36(m,8H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,150.9,147.7,147.2,146.6,140.5,134.5,133.4,130.6,129.6,124.7,112.5,65.5,58.4,57.3,48.9,47.3,41.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):558(M++H).
实施例168
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-吗啉-1-基磺酰基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉氨磺酰基)苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001121
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.10(m,1H),7.45(d,J＝6.4Hz,2H),7.23(m,1H),6.65(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.66(t,J＝8.4Hz,4H)3.36(m,4H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),1.84(m,2H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ164.5,157.2,150.3,148.3,147.2,146.2,140.5,134.5,133.4,131.6,129.6,123.7,111.5,65.5,58.4,57.3,50.9,47.3,41.2,28.5.
其质谱为：MS(EI,m/z):572(M++H).
实施例169
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-吗啉-1-基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉-1-基苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001122
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.64(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.65(d,J＝6.4Hz,2H),6.45(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.76(t,J＝8.4Hz,4H),3.45(m,4H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,150.9,147.7,147.2,146.6,139.4,134.5,133.4,128.6,124.7,117.5,113.7,66.5,58.4,57.3,53.3,48.9,41.2.
其质谱为：MS(EI,m/z):494(M++H).
实施例170
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-吗啉-1-基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-吗啉-1-基苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001131
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.63(d,J＝6.4Hz,2H),6.40(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.76(t,J＝8.4Hz,4H),3.35(m,4H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H),1.88(m,2H)ppm.其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,150.9,147.7,147.2,146.6,139.4,134.5,133.4,128.6,124.7,117.5,113.7,66.5,58.4,57.3,53.3,50.9,41.2,28.4.
其质谱为：MS(EI,m/z):508(M++H).
实施例171
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-异丙基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-异丙基苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001132
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.11(m,1H),7.19(m,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,2H),6.75(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.45(s,2H),3.50(m,4H),2.88(m,1H),1.30(d,J＝8.4Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.5,157.2,150.9,147.9,147.2,146.6,138.4,134.9,133.9,133.2,126.6,124.7,116.7,58.4,57.3,48.9,41.2,33.2,23.9.
其质谱为：MS(EI,m/z):451(M++H).
实施例172
与实施例153的区别在于：将(Z)-4-((2-氨乙基)氨基)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪(II-1)替换为(Z)-4-((2-氨丙基)氨基)-N-(4-吗啉-1-基)苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲咪，制得的(Z)-N-(2-((4-(N’-羟基-N-(4-异丙基苯基)甲咪基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-丙烯酰胺的结构式如下：
Figure BDA0001691645820001141
其核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.14(s,1H),9.87(s,1H),8.65(s,1H),8.21(m,1H),7.13(m,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,2H),6.65(d,J＝6.4Hz,2H),6.04(s,2H),5.20(s,2H),4.55(s,2H),3.35(m,4H),2.88(m,1H),1.82(m,2H),1.20(d,J＝8.4Hz,6H)ppm.
其碳谱为：13C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,156.2,151.9,147.6,147.0,145.6,138.4,134.9,133.9,133.2,126.6,124.7,116.7,58.4,57.3,50.2,41.5,33.5,28.4,23.1.
其质谱为：MS(EI,m/z):465(M++H).
对比试验
体外酶抑制活性的测定
IDO1酶活性的测定方法
首先在微孔板孔内加入15μl磷酸氢钠的缓冲液(PH:7-8)，加入5μl含有适量IDO-1酶的反应缓冲液和本发明制备的杂环脲类化合物，混匀，室温反应3小时后，用PE公司的Envision MultilabelReader多功能酶标仪进行检测320nm波长光吸收值，根据吸收比值计算杂环脲类化合物对酶反应的抑制率，用GraphPad软件进行分析计算出杂环脲类化合物的IC50值。
NAMPT酶活性的测试方法
(1)配制缓冲液1，包括:10X NAMPT缓冲液10μL，10X Nicotinamide 10μL，10XPRPP 10μL，10X ATP10μL，NMNAT1酶2μL，加重水48μL使体积达到90μL。
(2)配制缓冲液2，包括:50X WST-1 2μL，50X ADH 2μL，50X Diaphorase 2μL，10XEtOH 10μL，加重水4μL使体积达到20μL。
(3)在微孔板中每孔加入90μL缓冲液1，接着加入2μL 50X的化合物，空白对照组加入2μL DMSO，阳性药对照组加入2μL FK866(1mM)。每孔加入2μL recombinant NAMPT起始酶反应，充分混匀后在30℃孵育60min。反应完成后加入20μL的缓冲液2显色，动态检测反应5-35min的450nm处吸收值。
各个呋咱类化合物的IDO1和NAMPT酶抑制活性测定结果如表1所示。
A:IC50<1nM；B:IC50＝100nM-1μM；C:IC50>1μM
Figure BDA0001691645820001142
Figure BDA0001691645820001151
Figure BDA0001691645820001161
Figure BDA0001691645820001171
Figure BDA0001691645820001181
Figure BDA0001691645820001191
Figure BDA0001691645820001201
从表1中结果可以看出：本发明所制备的呋咱类化合物与阳性对照(INCB24360)相比，具有显著的抑制所列IDO1酶的活性；同时与阳性对照(FK866)相比，具有显著的NAMPT酶抑制活性。
以上对本发明实施例所提供的杂环脲类化合物及其药用组合物和应用，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (6)

1.一种NAMPT和IDO双重抑制剂，其特征在于：其具有通式I所示的呋咱类化合物及其药学上可接受的盐；通式I为：
Figure FDA0003112562440000011
通式I中的R1为可独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-(CH2)q-、杂芳基-O-(CH2)q-、杂芳基烷氧基、芳基、氰基、-(CH2)q(C＝O)NRaRb、-(CH2)q-NRc(C＝O)Rd、芳基-S-(CH2)q-、-(CH2)qNRaRb、杂环烷基、-(CH2)q-S(＝O)2-杂环烷基、-(CH2)q-S(＝O)2NRaRb、-(CH2)q-(C＝O)-(C1-C6烷基)、杂环烷基(C1-C6烷基)中的1个、2个、3个、4个或5个；
其中q为0-4，Ra和Rb同时或不同时为氢、C1-C6烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)2-N-(C1-C6烷基)-、芳基、芳基-NH-、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、杂芳基，或Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基含有一个或多个额外且独立选自N、O或S的杂原子，Rc和Rd同时或不同时为氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
所述的芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基未取代或任选地被单个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立地选自：卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、-(CH2)q’NRa’Rb’、-(CH2)q’-S(＝O)2NRa’Rb’、-(CH2)q’(C＝O)NRa’Rb’，其中q’为0-4，Ra’和Rb’同时或不同时为氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基和杂环烷基中的一个或几个，或者Ra’和Rb’可与它们相连的氮原子一起形成5元或6元杂环烷基，其中，所述的杂环烷基含有一个或多个额外且独立选自N、O或S的杂原子；
通式I中的L为C3-C8烷基；
通式I中的E为O、S或N-C≡N；
通式I中的X为C0-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基或(CH2)nNH，其中n为0-4；
通式I中的R2为
Figure FDA0003112562440000021
所述的烷基指具有1-6个碳原子数的直链或支链饱和烃基；
所述的杂芳基代表环中有5-6个原子的稳定的单环或每个环中含有5-6个原子的双环碳环，其中至少一个环为芳香环且至少含有一个且独立选自O，N和S的杂原子。
2.一种NAMPT和IDO双重抑制剂，其特征在于：所述抑制剂选自：
Figure FDA0003112562440000022
Figure FDA0003112562440000031
Figure FDA0003112562440000041
Figure FDA0003112562440000051
Figure FDA0003112562440000061
Figure FDA0003112562440000071
Figure FDA0003112562440000081
Figure FDA0003112562440000091
或其药用盐。
3.一种权利要求1所述的NAMPT和IDO双重抑制剂及其药学上可接受的盐在制备吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶和烟酰胺磷酸核糖转移酶双重抑制剂产品中的应用。
4.一种权利要求1所述的NAMPT和IDO双重抑制剂及其药学上可接受的盐在制备治疗人类以及其他哺乳动物的肿瘤过度增殖性疾病药物中的应用。
5.一种权利要求1所述的NAMPT和IDO双重抑制剂及其药学上可接受的盐在制备预防或***药物中的应用；所述的预防或***药物为癌症免疫治疗药物、癌症化疗药物或癌症靶向治疗药物。
6.一种权利要求1所述的NAMPT和IDO双重抑制剂及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部细胞癌、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、大肠癌、肾癌、胆管癌、胃癌、食管鳞癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、上皮细胞癌、白血病和***药物中的应用。
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