CN108495636A - 通过预防过早肥胖反弹而对健康有益的人乳低聚糖 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含至少一种岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，其用于婴儿或幼儿，通过预防过早肥胖反弹来预防日后的健康障碍。本发明还涉及用于促进健康生长的营养组合物。

Description

通过预防过早肥胖反弹而对健康有益的人乳低聚糖
技术领域
本发明涉及用于婴儿或幼儿的营养组合物，其通过预防过早肥胖反弹来预防日后的健康障碍。
背景技术
过去30年间，在全世界范围内，成人、儿童和青少年的肥胖和超重的患病率迅速增加，并且继续上升。据WHO报告，自1980年以来，全世界的肥胖增加了一倍多。它已成为一个全球性的健康的问题，因为它与缩短的寿命、改变的生活质量相关联并且其与进一步的健康状况有关。与体重不足相比，超重和肥胖更有可能导致全球死亡率增加。实际上儿童期肥胖会使成年期的肥胖、早逝和残疾出现的几率更大。但是，除了增加未来风险外，肥胖儿童还会出现呼吸困难、骨折风险增大、高血压、心血管疾病的早期标记物、胰岛素抗性和心理效应。BMI升高是非传染性疾病的主要风险因素，诸如心血管疾病(主要是心脏病和中风)，这是2012年导致死亡的主要原因；糖尿病；肌肉骨骼障碍(尤其是骨关节炎，一种高度致残的关节退行性疾病)；甚至某些癌症(子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌)。
由于各种原因，建议所有婴儿采用母乳喂养。据报道，与配方食品喂养相比，母乳喂养尤其有利于预防肥胖(Owen等人，“Effect of Infant Feeding on the Risk ofObesity Across the Life Course:A Quantitative Review of Published Evidence”，2005年)。有证据表明，婴儿期可能是肥胖或未来代谢疾病出现和调控的关键时期。据广泛报道，母乳喂养的婴儿与用婴儿配方食品喂养的婴儿具有不同的生长模式。实际上，与用配方食品喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿在出生后头一年内具有较低的体重增长和较低的体脂量。另外，母乳喂养的婴儿与使用婴儿配方食品喂养的婴儿具有不同的肠道微生物群分布。总之，这些因素影响了婴儿的生理发育，包括代谢、免疫力和全面成长。
然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母亲的乳汁或婴儿配方食品的强化剂(fortifier)。已知婴儿的生长速度会影响后期脂肪量过度积聚与相关代谢和心血管疾病的风险。特别是，婴儿期更快的生长速度可能会导致婴儿日后患上肥胖。
因此，有助于婴儿和幼儿的健康生长并且可有助于防止脂肪量过度积聚的营养组合物将是有益的。
由于这些个体特别娇弱，不宜接受传统的药物干预，所以递送此类健康益处的方式应当是特别适合这些年幼个体(婴儿和幼儿)的非药物干预方式。
需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康益处：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
再者，递送这种益处的方式的价格对大多数人来说应当公道合理，而且大多数人都负担得起。
发明内容
因此，本发明的一方面涉及包含至少一种岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，其通过预防过早肥胖反弹，用于婴儿或幼儿以预防日后的健康障碍，诸如日后的脂肪量过度积聚；和/或用于与脂肪量过度积聚相关的健康障碍，诸如日后的超重、肥胖和/或与肥胖相关的并存病。
本发明的另一方面涉及根据本发明的营养组合物的用途，其用于通过预防过早肥胖反弹来降低婴儿或幼儿日后出现超重的风险。
附图说明
图1示出了6-12个月婴儿的多态性FUT3rs3894326的腹围性别特异性LMS条件z评分。
图2示出了2-3岁婴儿的多态性FUT3rs3894326的腹围性别特异性LMS条件z评分。
具体实施方式
定义
在进一步详细讨论本发明之前，首先定义下列术语、表述和惯例：
岩藻糖是一种化学式为C6H12O5的六糖脱氧糖。它对应于6-脱氧-L-半乳糖。
岩藻糖基转移酶(也称为糖基转移酶家族10)是将L-岩藻糖从GDP-岩藻糖(鸟苷酸二磷酸-岩藻糖)供体底物转移到受体底物的酶。
岩藻糖基转移酶3(本文缩写为FUT3)也称为半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶。其它同义词包括CD174；FT3B、FucT-III、LE；和Les。EC号为2.4.1.65，并且OMIM号为：111100。HomoloGene：55438，ChEMBL：3269，GeneCards：FUT3基因。
FUT3基因编码具有α(1,3)-岩藻糖基转移酶和α(1,4)-岩藻糖基转移酶活性的酶。
岩藻糖基转移酶2(本文缩写为FUT2)也称为半乳糖苷2-α-L-岩藻糖基转移酶2、EC2.4.1.69、SE 2、SEC2、岩藻糖基转移酶2(分泌型)、GDP-L-岩藻糖：β-D-半乳糖苷2-α-L-岩藻糖基转移酶2、半乳糖苷2-α-L-岩藻糖基转移酶2、分泌型血型α-2-岩藻糖基转移酶、分泌因子和跨膜蛋白2。FUT2基因在本领域中也被称为分泌基因(Se)。
SNP(单核苷酸多态性)是单核苷酸中的变异，其可能发生在基因组中的某个特定位置，其中每种变异在群体内以某种可测量的程度存在。功能性SNP，诸如本发明中描述的那些，影响蛋白质表达。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的人。
表述“幼儿”是指年龄为一岁至三岁的人，也称为学步儿童。
术语“儿童”是指年龄在三岁至12岁的人。
年龄在12岁至18岁的人被称为青少年，年龄在18岁以上的人被称为成年人。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常通过口服或静脉内摄入。其可包括脂质或脂肪源、碳水化合物源和/或蛋白质源。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是低变应原营养组合物。表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起***反应的营养组合物。
在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是“合成营养组合物”。表述“合成营养组合物”是指采用化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳中天然存在的混合物相同(即，合成营养组合物不是母乳)。
本文所用的表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给出生后前几个月的婴儿(诸如0至12个月、0至10个月、0至8个月、0至6个月或0至4个月)营养，而且本身可满足这类人群的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品(follow-on formula)的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。其也涉及旨在用于婴儿的营养组合物，如在食品法典委员会(法典STAN 72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食品)中所定义的那样。表述“婴儿配方食品”既涵盖“1段婴儿配方食品”，也涵盖“2段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品”。
“2段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始提供。婴儿配方食品构成了这类人群逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
“成长乳”(或GUM)通常为适合学步儿童或幼儿的特殊营养需求的基于乳的饮料。
表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给不满1岁婴儿或幼儿营养的食料。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给不满1岁婴儿或幼儿营养的食料。
术语“强化剂”是指适宜与母乳或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。
术语“补充剂”是指旨在提供营养物质否则营养物质摄入不足的营养组合物。除摄入其它营养物质/食物外，还摄入该营养组合物。补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂或液体形式。补充剂还可包含保护性亲水胶体(诸如胶类、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、***树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。术语“补充物”与补充剂意思相同，这两个术语在本文中可互换使用。
表述“脂肪量积聚”和“脂肪积聚”可互换使用。
表述“脂肪量过度积聚”是指异常脂肪量体量，例如，可能损害健康并且可导致健康障碍的量。超重或肥胖是脂肪过度积聚的示例。
体重指数(BMI)是通常用于对超重和肥胖进行分类的身高别体重的简单指数。BMI被定义人的体重(以千克为单位)除以其身高(以米为单位)的平方(kg/m2)。据WHO规定，BMI大于或等于25为超重；BMI大于或等于30为肥胖。
表述“减少(过多)脂肪量积聚”和“避免(过多)脂肪量积聚”是指减少或限制个体的身体脂肪量。
表述“健康障碍”涵盖影响个体生物体的任何健康状况和/或疾病和/或功能障碍，包括代谢障碍。
表述“预防日后的健康障碍”或“预防日后健康障碍”可互换使用。它们是指避免日后出现健康障碍(例如肥胖)和/或在日后降低健康障碍的发生率和/或严重性。预防“日后”出现，因此优选在干预或治疗结束后(即施用根据本发明的营养组合物之后)。
表述“日后与脂肪量过度积聚相关的健康障碍”是指日后由于脂肪过多(即，直接相关)或与脂肪过多相关联(即，间接相关)的健康障碍。它涵盖超重、肥胖和肥胖相关并存病。
表述“肥胖相关并存病”包括高血压、血脂异常、胰岛素抗性、2型糖尿病、睡眠呼吸中止症、关节炎、高尿酸血症、胆囊疾病、心血管疾病、代谢综合征和某些类型的癌症。
预防“日后”出现，例如在施用根据本发明的营养组合物之后，或者例如在干预或治疗结束之后。
表述“日后”和“后期”可互换使用。“日后”/“后期”发生的效应是指在施用根据本发明的营养组合物后在个体(婴儿或幼儿)中测量的效应，并且在出生至少8个月或数年之后，诸如在出生8个月之后，诸如在出生10个月之后，诸如在出生1年之后，诸如在2岁之后，优选地在4岁之后，更优选地在5岁之后，甚至更优选地在出生7年之后，甚至更久，并且与相同年龄个体的平均观察情况进行比较。优选地，其是指在至少1岁之后，或在至少2岁、5岁、7岁、10岁或15岁之后观察到的效应。因此表述“日后”可能指在婴儿期、在幼儿期、在童年期、在***或在成年期观察到的效应。优选地，它指在童年期、在***或在成年期观察到的效应。
表述“母乳”应理解为母亲的母乳或初乳。
表述“HMO”是指人乳低聚糖。这些碳水化合物对消化酶(例如胰腺和/或刷状缘)的酶促水解具有抗性，表明它们可能显示与它们的热值不直接相关的功能。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(诸如，免疫***成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种单独的低聚糖都基于葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种此类结构。几乎所有低聚糖的还原端都有乳糖部分，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果存在的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)，也可以呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
“岩藻糖基化低聚糖”是含岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些示例为2-FL(2'-岩藻糖基乳糖)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖(例如，乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II以及这些物质的任意组合。
“α1,3岩藻糖基化低聚糖”是具有通过α构型的岩藻糖的C1与单糖或低聚糖(2个或更多个单糖)的单糖单元的C3连接的岩藻糖的低聚糖。
“α1,4岩藻糖基化低聚糖”是具有通过α构型的岩藻糖的C1与单糖或低聚糖(2个或更多个单糖)的单糖单元的C4连接的岩藻糖的低聚糖。
表述“N-乙酰化低聚糖”涵盖“N-乙酰氨基乳糖苷”和“包含N-乙酰氨基乳糖苷的低聚糖”。这种低聚糖是具有N-乙酰氨基乳糖苷残基的中性低聚糖。合适的示例为：LNT(乳糖-N-四糖)、对-乳糖-N-新六糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)或它们的任意组合。其它示例为乳糖-N-六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖以及乳糖-N-十糖。
“HMO前体”是用于制备HMO的关键化合物，诸如唾液酸和/或岩藻糖。
“唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即含唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些示例为3-SL(3'-唾液酸乳糖)和6-SL(6'-唾液酸乳糖)。
本发明的营养组合物可为固体形式(例如，粉末)或液体形式。各种成分(例如，低聚糖)的量当组合物为固体形式(例如粉末)时可表示为以干重计g/100g组合物；或者当组合物是指液体形式时，表示为浓度g/L组合物(该后者也涵盖可通过将粉末用诸如乳、水等液体冲调而获得的液体组合物，例如冲调型婴儿配方食品或较大婴儿配方食品/2段婴儿配方食品、或婴儿谷类产品、或任何其它专为婴儿营养设计的制剂)。
术语“益生元”是指通过选择地刺激有益健康细菌(诸如，人体结肠中的双歧杆菌)生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的非消化性碳水化合物(Gibson GR,RoberfroidMB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the conceptof prebiotics.J Nutr.1995；第125卷，第1401-1412页)。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益影响的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人“Probiotics:how should theybe defined”，Trend Food Sci.Technol.，1999年，第10卷，第107-110页)。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述或者说视需求来定的任何其它或可选的成分、组分或限制。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或构成本领域普遍常识的一部分。
本发明的描述
发明基础
本发明基于对婴儿饮食中岩藻糖基化低聚糖对肥胖反弹的时间(下文定义)的重要性的认识。显示破坏FUT3(编码岩藻糖基转移酶3的基因)表达的单核苷酸多态性(SNP)的母亲也显示出母乳中α1,3和α1,4岩藻糖基化低聚糖的量降低。发明人已表明，令人惊讶的是，该特定SNP的存在与婴儿和幼儿的腹围测量结果显著相关(参见实施例和表3)。
这表明岩藻糖基化的人乳低聚糖，诸如α1,3岩藻糖基化低聚糖和α1,4岩藻糖基化低聚糖(诸如被FUT3岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖)，通过影响肥胖反弹的时间来影响婴儿生长。
在本发明的上下文中，肥胖反弹被定义为在个体发育中婴儿期后BMI开始上升的时间点。通常婴儿在生命的最早阶段会增重。随后是BMI下降的婴儿/幼儿发育期。BMI的下降通常是由于长度生长的增加，并且可能还导致脂肪积聚减少。在发育中的某一时间点，BMI将停止下降，并且再次开始上升。婴儿期后BMI开始上升的这一时间点被称为肥胖反弹(AR)。术语“肥胖反弹”是本领域中公认的术语，并且已描述于例如Rolland-Caher等人，AmJ Clin Nutr.，1984年1月，第39卷第1期，第129-135页。
过早肥胖反弹与日后脂肪过度积聚有关，例如***和/或成年期。显示过早肥胖反弹的幼儿(即，早于预期发生的肥胖反弹)，在日后会增加超重、肥胖和肥胖相关并存病的风险。
此前已对岩藻糖基化的人乳低聚糖和生长进行了研究。例如，Alderete等人研究了发育早期的人乳低聚糖(Alderete等人，Am J Clin Nutr.，2015年12月，第102卷第6期，第1381-1388页)。然而，可以从这项研究中得出的结论限于所研究的0至6个月大的婴儿，并且不能推断出人乳低聚糖对日后出现脂肪量过度积聚的风险的影响，也不能推断出肥胖反弹的时间。事实上，作者本人也总结了很多。
此外，Alderete等人记录的岩藻糖基化低聚糖的影响根据岩藻糖基化低聚糖的类型而变化。例如，α1,3岩藻糖基化低聚糖和α1,4岩藻糖基化低聚糖诸如LNFPII与6个月时的脂肪增加相关联。对于不具有这种类型键的岩藻糖基化低聚糖(例如LNFPI、LNnT)获得了相反的结果。因此，本领域的技术人员将不会受到煽动通过预防过早肥胖反弹来选择α1,3岩藻糖基化低聚糖和α1,4岩藻糖基化低聚糖(诸如被FUT3岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖)，以避免日后的健康障碍。然而，本发明的发明人表明，这些特定的低聚糖实际上能够避免过早肥胖反弹，并因此预防日后的脂肪过度积聚或其相关障碍。
针对过早肥胖反弹的作用代表了新的临床情况，可以以新的方式靶向预防日后的健康障碍。
供使用的营养组合物
因此，本发明第一方面涉及包含至少一种岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，其通过预防过早肥胖反弹，用于婴儿或幼儿以预防日后的健康障碍，诸如日后的脂肪量过度积聚；和/或用于与脂肪量过度积聚相关的健康障碍，诸如日后的肥胖和/或与肥胖相关的并存病。
根据本发明的营养组合物预防过早肥胖反弹，从而保护个体免于脂肪量过度积聚和/或与脂肪量过度积聚相关的日后的健康障碍，诸如日后的肥胖和相关并存病。
本发明的营养组合物通常施用于婴儿或幼儿；然而，预防日后的健康障碍的效果可能会在日后首先看到。
在本申请的上下文中，“日后”是指施用营养组合物的同一婴儿或幼儿的以后生活。因此，用于根据本发明的用途的营养组合物可施用于婴儿或幼儿，并且可有助于预防其它可能在婴儿或幼儿日后出现的健康障碍。本文上下文中的“日后”是指，例如，当婴儿或幼儿不再是幼儿的任何时候，例如婴儿或幼儿可能已经成为儿童、青少年或成人。关于表述“日后”的进一步讨论，另请参见定义。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物可用于通过预防过早肥胖反弹来减少和/或预防婴儿或幼儿的脂肪量过度积聚。这是指根据本发明的营养组合物被施用于婴儿或幼儿，并且通过预防过早肥胖反弹来预防所述婴儿或幼儿的脂肪量过度积聚。
在另一个实施方案中，根据本发明的营养组合物可用于婴儿或幼儿，以通过预防过早肥胖反弹来减少和/或预防日后的脂肪量过度积聚。这是指根据本发明的营养组合物被施用于婴儿或幼儿，并且通过预防过早肥胖反弹来预防所述婴儿或幼儿日后的脂肪量过度积聚。
在另一个实施方案中，根据本发明的营养组合物可用于婴儿或幼儿，用于通过预防过早肥胖反弹来预防日后的健康障碍，例如与脂肪量过度积聚相关的健康障碍。这是指根据本发明的营养组合物被施用于婴儿或幼儿，并且通过预防过早肥胖反弹来预防健康障碍，例如与脂肪量过度积聚相关的健康障碍、所述婴儿或幼儿日后出现的所述健康障碍。
岩藻糖基化低聚糖
如上所述，用于根据本发明的用途的营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖。
一个具体实施方案涉及其中所述岩藻糖基化低聚糖具有至少一个通过α2键、α1,2键、α1,3键、α1,4键或其组合连接的岩藻糖基团。
在一个具体实施方案中，所述岩藻糖基化低聚糖被FUT3和/或FUT2岩藻糖基化。因此，在一个具体实施方案中，本发明涉及用于根据本发明的用途的营养组合物，该营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖，该岩藻糖基化低聚糖被FUT3岩藻糖基化，用于婴儿或幼儿以通过预防过早肥胖反弹来减少和/或避免脂肪量过度积聚；和/或用于婴儿或幼儿以通过预防过早肥胖反弹来预防日后的健康障碍，诸如与脂肪量过度积聚相关的健康障碍，诸如日后的肥胖和相关并存病。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的营养组合物中的至少一种岩藻糖基化低聚糖是选自由3’岩藻糖基化乳糖(3FL)、DFL、LNFP II、LNFP III、LNFP V、LNDFH I、LNDFHII、F-LNH II、F-对-LNH I、F-对-LNH II、DF-LNH II、DF-LNH I、DF-LNnH、DF-对-LNH、DF-对-LNnH、TF-LNH、TF-对-LNH I、TF-对-LNH II、TF-对-LNnH、F-LNO、F-LNnO、F-异-LNO、DF-LNO I、BF-LNO II、DF-LNnO I、DF-LNnO II、DF-异-LNO I、DF-异-LNO II、TF-LNO、TF-LNnO、TF-异-LNO I、TF-异-LNO II、四-F-异-LNO、四-F-对-LNO、五-F-异-LNO、F-LND、F-SL、F-LSTa、F-LSTb、F-LSTd、FS-LNH I、FS-LNH II、FS-LNH III、FS-LNH IV、FS-LNnH I、FS-LNnHII、DFS-LNH I、DFS-LNH II、DFS-LNnH、FS-LNO、FS-异-LNO、DFS-异-LNO I、FS-异-LNO II、DFS-LNO、TFS-异-LNO、FDS-LNT I、FDS-LNH II、FDS-LNH III、FDS-LNnH、FS-新-LNP I、DF-对-LNH硫酸盐I、DF-对-LNH硫酸盐II、TF-对-LNH硫酸盐以及它们的组合组成的组的一种或多种(关于缩写的解释参见表1)。还参考了“Oligosaccharides:Sources,Properties andApplications”(Nova Science Publishers，2011年，编辑Nicole S Gordon)有关人乳低聚糖的第1章，特别是该章的表4，其详述了所提及的低聚糖的结构。
用于根据本发明的用途的营养组合物的具体实施方案涉及其中至少一种选自由3’岩藻糖基化乳糖(3’FL)、DFL、LNFP II、LNFP III、LNFP V组成的组的岩藻糖基化低聚糖。
在本发明的其它具体实施方案中，至少一种岩藻糖基化低聚糖选自由3’岩藻糖基化乳糖(3’FL)和DFL组成的组。
以下岩藻糖基化低聚糖在下文中将以其缩写提及。
表1：岩藻糖基化低聚糖的惯用名称和缩写
“是”表示存在，空白框表示不存在。
健康障碍和肥胖反弹
其它实施方案涉及用于根据本发明的用途的营养组合物，其中健康障碍是与脂肪量过度积聚相关的健康障碍。与脂肪量过度积聚相关的健康障碍可选自由下列项组成的组：超重、肥胖、2型糖尿病、胰岛素抗性、高血压、心血管疾病或代谢综合征。
肥胖相关并存病的示例包括胰岛素抗性、葡萄糖不耐症、糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠呼吸中止症、关节炎、高尿酸血症、胆囊疾病、以及某些类型的癌症、冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常、中风和***中的一种或多种。
肥胖反弹通常发生于6岁，例如6岁之后，或7岁之后，或例如7岁时；诸如6岁至9岁之间，诸如6岁至8岁之间，例如6岁至7岁之间。
相比之下，在本申请的上下文中，过早肥胖反弹被定义为早于正常情况发生的肥胖反弹。因此，例如肥胖反弹(即，婴儿期后BMI开始上升的时间)发生在6岁之前时，例如2岁至6岁之间，例如3岁至6岁之间，或例如4岁至6岁之间，或5岁至6岁，或例如2岁至5岁，3岁至5岁，4岁至5岁，可认为是肥胖反弹。
目标群体
根据本发明的营养组合物用于婴儿或幼儿。
在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物用于存在出现日后的健康障碍的风险的婴儿或幼儿，例如与脂肪量过度积聚相关的健康障碍。
婴儿或幼儿可为足月儿或早产儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿。早产婴儿日后出现胰岛素抗性、高血糖、营养物质利用不良、瘦体质生长受损、内脏区脂肪积聚和代谢疾病的风险增加。因此，本发明的该方面的一个实施方案涉及用于根据本发明的用途的营养组合物，其中婴儿或幼儿存在肥胖的风险，诸如选自由早产婴儿、超重出生的婴儿、肥胖母亲所生的婴儿和/或携带SNP rs3894326的母亲所生的婴儿组成的组的一种或多种。
本发明的营养组合物还可用于剖腹产或经***分娩的婴儿或幼儿。
肥胖反弹的时间可能在亚群中有所不同，或者例如在不同的目标群体中有所不同。因此，另选地，过早肥胖反弹可被定义为比亚群的平均肥胖反弹时间早发生至少6个月的肥胖反弹。例如，过早肥胖反弹可被定义为比亚群的平均时间点早发生8个月、12个月、18个月、24个月的肥胖反弹。在其它示例中，过早肥胖反弹可被定义为比亚群的平均时间点早发生6个月至36个月的肥胖反弹，诸如比亚群的平均时间点早发生6个月至30个月，7个月至24个月，7个月至20个月，7个月至18个月，7个月至16个月，8个月至12个月。
亚群可为例如选定的目标群体，诸如确定为存在日后出现超重和/或肥胖风险的婴儿的亚群。在一个实施方案中，亚群可为显示一种或多种SNP的母亲所生育的婴儿。在另一个实施方案中，亚群可以是超重和肥胖妇女所生育的婴儿或幼儿。实际上，科学证据继续表明，超重和肥胖的母亲生育的婴儿日后出现超重或肥胖的风险比不超重或者不肥胖的母亲所生育的婴儿风险更大。
营养组合物
本发明的该方面的其它实施方案涉及用于根据本发明的用途的营养组合物，其中至少一种岩藻糖基化低聚糖，例如具有α1,3键和/或α1,4键的至少一种岩藻糖基化低聚糖(或被FUT3岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖)以营养组合物的0.02重量％至10重量％，诸如0.1重量％至5重量％或0.2重量％至1.5重量％的量存在，所有百分比均以干重计。在一些实施方案中，至少一种岩藻糖基化低聚糖以组合物的0.05g/L至1.5g/L，例如0.1g/L或0.8g/L的总量存在。
在其它实施方案中，用于根据本发明的用途的营养组合物包含或优选还包含至少一种具有α2键和/或α1,2键的岩藻糖基化低聚糖；和/或被FUT2岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖。在一些实施方案中，该营养组合物包含一种或多种选自由α1,2’岩藻糖基化乳糖和α2’岩藻糖基化乳糖组成的组的岩藻糖基化低聚糖。在一个具体实施方案中，用于根据本发明的用途的营养组合物还包含2-FL(2’岩藻糖基化乳糖)。
经调整的营养组合物
根据本发明的营养组合物可适合于满足婴儿或幼儿的需要。例如，用于根据本发明的用途的营养组合物可为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、成长乳、强化剂或补充剂。
例如，使用的该营养组合物可以是粉末状婴儿配方食品，用水稀释该粉末状婴儿配方食品以便得到最终的液体产品。在其它示例中，用于根据本发明的用途的营养组合物也可以是浓缩液体，用水稀释该浓缩液体以便得到最终的液体产品。用于根据本发明的用途的营养组合物可以是直接按原样供婴儿食用的液体产品。根据本发明的营养组合物可以是添加到人乳中或用人乳稀释的人乳强化剂。在这种情况下，人乳(其中添加有人乳强化剂)中已存在的组分的浓度被认为是从公布的临床数据已知或预测的哺乳母亲的平均值。
用于根据本发明的用途的营养组合物可包含脂质源。脂质源可以是适合用于婴儿配方食品中的任何脂质或脂肪。优选的脂肪源包括棕榈油酸、高油酸葵花油和高油酸红花油。也可加入必需脂肪酸，即亚油酸和α-亚麻酸。在该组合物中，脂肪源(包括任选的LC-PUFA，诸如ARA和/或DHA)中的n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率比优选地为约1:2至约10:1，优选约5:1至约10:1，甚至更优选约7:1至约9:1。
根据本发明的营养组合物优选使得脂肪基本上由以下成分的混合物组成(相对于总脂肪)：0％至20％的乳脂肪；10％至30％的椰子油；10％至40％的低芥酸菜子油；10％至25％的葵花油；10％至30％的高油酸葵花油；2％至10％的主要呈甘油三酯形式的棕榈酸；以及1.5％至2.5％的多不饱和脂肪酸ARA和DHA的混合物(诸如，得自马泰克公司(Martek)、比例为1:1的和的混合物)，优选地ARA与DHA的比率为约1:1。
乳脂肪可由或由得自AAK/安赛科(Enzymotec)公司的有效替换。
这些脂肪源中的每一种是适于婴儿营养应用的精制油。
本领域技术人员已知的用于配制婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、成长乳、强化剂或补充剂的其它标准成分也存在于用于根据本发明的用途的营养组合物中。
因此，用于根据本发明的用途的营养组合物可含有可起到增强组分的技术效果的其它成分，具体根据2006年12月22日发布的关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的欧盟委员会指令2006/141/EC。
用于根据本发明的用途的营养组合物还可含有优选地作为益生元或除了益生元之外的碳水化合物源。可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉和它们的混合物，但优选的碳水化合物源是乳糖。
可根据本发明包含的益生元不受具体限制，包括所有促进肠道内的益生菌或有益健康微生物的生长的食物物质。优选的是，益生元可选自由以下项组成的组：低聚糖，任选地包含果糖、半乳糖和甘露糖；膳食纤维，特别是可溶性纤维、大豆纤维；菊粉；或它们的混合物。益生元的一些示例是低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚木糖(XOS)、低聚***木聚糖(AXOS)、低聚甘露糖(MOS)、菊粉、大豆聚右旋糖低聚糖、糖基蔗糖(GS)、乳蔗糖(LS)、乳果糖(LA)、低聚帕拉金糖(PAO)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶和/或其水解产物。在一个具体实施方案中，益生元可以是低聚果糖和/或菊粉。在一个具体实施方案中，益生元是FOS与菊粉的组合，诸如在由BENEO-Orafti公司以商标低聚果糖(以前为)出售的产品中，或在由BENEO-Orafti公司以商标菊粉(以前为)出售的产品中。另一个示例是70％短链低聚果糖与30％菊粉的组合，这是由雀巢公司(Nestle)以商标“Prebio 1”注册的。
益生元还可为BMO(牛乳低聚糖)和/或HMO(人乳低聚糖)，诸如N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、其它岩藻糖基化低聚糖以及它们的任意混合物。
具体实施方案涉及根据本发明的营养组合物，其还包含至少一种其它的低聚糖和/或纤维和/或人乳低聚糖的前体，其选自包括以下项的列表：GOS、FOS、XOS、菊粉、聚右旋糖、唾液酸化低聚糖、唾液酸、岩藻糖、N-乙酰化低聚糖以及它们的任意组合。
益生元的一个具体示例是低聚半乳糖、N-乙酰化低聚糖和唾液酸化低聚糖的混合物，其中N-乙酰化低聚糖占该低聚糖混合物的0.5％至4.0％，低聚半乳糖占该低聚糖混合物的92.0％至99.5％，并且唾液酸化低聚糖占该低聚糖混合物的1.0％至4.0％。该低聚糖混合物优选地为BMOS(牛乳低聚糖)的混合物。例如，用于根据本发明的用途的组合物可含有基于干物质计2.5重量％至15.0重量％的该BMOS混合物，前提条件是该组合物包含至少0.02重量％的N-乙酰化低聚糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.04重量％的唾液酸化低聚糖。WO2006087391和WO2012160080提供了制备这种BMO混合物的一些示例。
用于根据本发明的用途的营养组合物还可包含一种或多种益生菌。在具体实施方案中，一种或多种益生菌可出于此目的而选自由以下项组成的组：双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharoymces)、假丝酵母属(Candida)，特别是选自由以下项组成的组：长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双岐杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)或它们的混合物。益生菌的一些合适的示例选自由以下项组成的组：长双歧杆菌NCC3001(ATCC BAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCM I-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCM I-2170)、乳双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双岐杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768；NCIMB10415)，以及它们的混合物。
用于根据本发明的用途的营养组合物还可含有蛋白质源。只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。蛋白质可至少部分水解，以增强对变应原、尤其是食物变应原的口服耐受性。在这种情况下，该组合物是低变应原性组合物。
在一个优选的实施方案中，该组合物可以是基于牛乳乳清的婴儿配方食品。该配方食品还可以是低变应原性(HA)配方食品，其中牛乳蛋白是(部分或充分)水解的。该配方食品还可基于大豆乳或为非变应原性配方食品，例如为基于游离氨基酸的配方食品。
蛋白质的量可为1.5g/100kcal至3g/100kcal。一个具体实施方案涉及用于根据本发明的用途的营养组合物，其中蛋白质含量小于2g/100kcal，例如1g/100kcal至2g/100kcal；诸如小于1.8g/100kcal，例如1g/100kcal至1.8g/100kcal；例如，在1.5g/100kcal至1.8g蛋白质/100kcal的范围内。
用于根据本发明的用途的营养组合物还可含有被认为是日常饮食所必需的并且在营养上大量需求的所有维生素和矿物质以及其它微量营养素。已确定某些维生素和矿物质的最低需求量。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其它营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据适用人群而有所不同。
如有必要，用于根据本发明的用途的营养组合物可包含乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
用于根据本发明的用途的营养组合物还可含有可能具有有益效果的其它物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷、神经节苷脂、多胺等等。
现在将通过示例来描述用于根据本发明的用途的营养组合物的制备。
该配方食品可以任何合适的方式制备。例如，其可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以合适的比例共混在一起而制备。如果使用乳化剂，则可在此时加入。此时可加入维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候加入。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等物质溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选已经受反渗透的水)，形成液体混合物。合适的水温在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。
尤其是当最终产物为液体形式时，可在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段加入这些成分。
然后，例如分两个阶段均质化液体混合物。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热到约80℃至约150℃范围内的温度并持续约5秒至约5分钟的时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃。然后再次例如分两个阶段均质化液体混合物，其中第一阶段的压力为约10MPa至约30MPa，第二阶段的压力为约2MPa至约10MPa。然后可进一步冷却均质化的混合物，以便添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此刻便利地调节均质化混合物的pH和固体含量。
将均质化的混合物转移至合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并将其转化成粉末。该粉末的含水量应小于约5重量％。也可以或另选地在此阶段添加岩藻糖基化低聚糖，方法是将其与任选的益生菌菌株一起干混，或将其以晶体的糖浆形式与任选的益生菌菌株一起共混并且进行喷雾干燥(或冷冻干燥)。
如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行杀菌，然后在无菌条件下将其装入合适的容器中，或可以先将其装入容器中再进行灭菌。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以是含量足以在婴儿中实现期望效果的补充剂。这种施用形式通常更适合早产婴儿。
补充剂可以是例如粉末、片剂、胶囊、锭剂或液体的形式，只要其是用于婴儿的合适的营养组合物即可。补充剂还可包含保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、***树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
可将补充剂分别添加到消费者(其为婴儿)可接受的产品(例如，可摄入的载体或承载物)中。此类载体或承载物的示例是药物或食物组合物。此类组合物的示例是婴儿配方食品，包括早产儿配方食品。
此外，补充剂还可包含适于口服或肠胃外施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质微量元素和根据政府机构(诸如，2006年12月22日发布的关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的欧盟委员会指令2006/141/EC)推荐的其它微量营养素。
给药方案
用于根据本发明的用途的营养组合物可在婴儿期和幼儿期的任何时期提供。营养组合物的施用(或提供或喂养)年龄和持续时间可根据可能性和需要而确定。
在本发明的该方面的一个实施方案中，在婴儿或幼儿从出生至3岁期间施用用于根据本发明的用途的营养组合物，诸如6个月至3岁，7个月至3岁，8个月至3岁，9个月至3岁，10个月至3岁，12个月至3岁，或例如1岁至3岁或2岁至3岁。具体实施方案涉及其中8个月至3岁的婴儿或幼儿。
由于营养组合物主要用于预防目的(避免脂肪量过度积聚，从而预防日后与脂肪量过度积聚例如日后的肥胖相关的健康障碍)，它可以例如在婴儿出生后提供。本发明的组合物还可在婴儿出生后1周内、或出生后2周内、或出生后3周内、或出生后1个月内、或出生后2个月内、或出生后3个月内、或出生后4个月内、或出生后6个月内、或出生后8个月内、或出生后10个月内、或出生后1年内、或出生后2年内、或甚至更长时间内提供。在本发明的一些特别有利的实施方案中，营养组合物在婴儿出生后前4或6个月提供(或施用)给所述婴儿。
在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物在出生后几天(例如，1天、2天、3天、5天、10天、15天、20天…)、或几周(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周…)或几个月(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月…)提供。这可以尤其指婴儿是早产儿的情况，但这并不是必需的。
在一个实施方案中，将本发明的组合物用作母乳的补充组合物提供给婴儿或幼儿。在一些实施方案中，婴儿或幼儿在至少前2周、前1个月、2个月、4个月或6个月期间接收母乳。在一个实施方案中，本发明的营养组合物在用母乳提供营养的这段时间之后提供给婴儿或幼儿，或者在用母乳提供营养这段时间内与母乳一起提供给婴儿或幼儿。在另一个实施方案中，在至少一段时间内(例如，在至少1个月、2个月、或4个月后)，在至少1个月、2个月、4个月或6个月期间，将该组合物作为唯一或主要的营养组合物提供给婴儿或幼儿。
在超重方面的用途
本发明在另一个方面涉及如本文所定义的营养组合物的用途，在用于使用的营养组合物方面的上下文中，其用于通过预防过早肥胖反弹来降低婴儿或幼儿日后出现超重的风险。
用于促进健康生长的营养组合物
另一方面，本发明涉及包含至少一种岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，用于通过预防过早肥胖反弹来促进健康生长。
一个实施方案涉及根据本发明的营养组合物，该营养组合物包含一种或多种具有至少一个通过α1,3键、通过α1,4键和/或通过α1,2键或α2键连接的岩藻糖基团的岩藻糖基化低聚糖。
一个实施方案涉及根据本发明的营养组合物，该营养组合物具有至少一个通过α1,3键连接的岩藻糖基团，至少一个通过α1,4键连接的岩藻糖基团，或它们的组合连接的岩藻糖基团，用于促进婴儿或幼儿的健康生长。
表述“生长”是指婴儿或幼儿的体重、身高、头围和/或腹围的生长。在一个具体实施方案中，它是指体重。“生长”应理解为婴儿或幼儿的体重、身高、头围和/或腹围随着年龄的增长而发生的变化。因此，表述“生长率”和“生长速率”也可替代术语“生长”使用。这些参数在婴儿发育期间并不只是增加，实际上，由WHO公布的标准生长曲线显示，婴儿的体重可能在婴儿出生后头几天下降。因此，“生长”必须被理解为婴儿在出生后头几个月内的总体生长，诸如特别是从出生到8个月大，从出生到10个月大，从出生到12个月大，或从出生到24个月大，或从出生到36个月大。
表述“促进健康生长”和“促进最佳生长”可互换使用。它们涵盖了促进接近或近似于母乳喂养的婴儿的生长速率的生长速率。它们涵盖了促进儿科医生认为正常的生长，使得婴儿生长不出现健康问题。这些表述还涵盖了预防配方食品喂养的婴儿可能发生的过度生长或过度体重增加，尤其是在出生后头几个月内。表述“促进健康生长”还可涵盖控制体重管理和/或避免体重增加，尤其是过度体重增加，和/或促进瘦体重增加，尤其是在总重量或脂肪量增加方面。
本方面的一个实施方案涉及包含至少一种被FUT3岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，用于通过预防过早肥胖反弹来促进婴儿或幼儿的健康生长。
在具体实施方案中，根据本发明的营养组合物用于促进婴儿或幼儿的健康生长，其中婴儿或幼儿可以如上文标题下的目标群体所述。
在其它实施方案中，用于根据本方面的用途的营养组合物可如上文关于本发明的前述方面所述。
识别目标群体的方法
干扰FUT3表达的FUT3多态性的存在导致具有至少一个通过1,3键连接的岩藻糖基团和/或至少一个通过1,4键连接的岩藻糖基团的岩藻糖基化低聚糖的量减少。基于识别的腹围和这种FUT3多态性之间的关联性，这样的婴儿可能被识别为存在过早肥胖反弹和/或脂肪量过度积聚的风险。
因此，本发明的另一方面涉及一种识别婴儿或幼儿是否存在脂肪量过度积聚和/或一种或多种健康障碍的风险的方法，诸如与婴儿/幼儿或日后的脂肪过度积聚相关的健康障碍；所述方法包括确定婴儿母亲的FUT3基因中是否存在下列单核苷酸多态性：
a)rs3894326(SNP数据库的保藏号，MCBI)
其中所述多态性的存在与过早肥胖反弹、脂肪量过度积聚和一种或多种健康障碍的风险增加相关联，诸如与婴儿期和/或婴儿日后的脂肪过度积聚相关的健康障碍。
多态性的数字是指在NCBI的单核苷酸多态性数据库中的保藏号，并且可在线获得。
治疗方法
显示FUT3基因被破坏的母亲将产生较少的岩藻糖基化低聚糖，其具有通过α1,3和/或α1,4键连接的至少一种岩藻糖。为了补偿这种缺乏，有利的是识别在这方面有缺乏的母亲，并且用至少一种此类岩藻糖基化低聚糖来补充其后代的饮食。
因此，本发明的另一方面涉及一种预防婴儿或幼儿日后的过早肥胖反弹、脂肪过度积聚和/或与脂肪量过度积聚相关的健康障碍的方法，该方法包括以下步骤
i.确定母亲是否具有功能性FUT3酶，
以及
ii.向所述婴儿或幼儿施用如上定义的根据本发明的营养组合物的上下文中的营养组合物，例如包含至少一种岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖具有至少一个通过α1,3键连接的岩藻糖基团、至少一个通过α1,4键连接的岩藻糖基团或它们的组合，从而防止过早肥胖反弹。
如果FUT3酶导致其底物的α1,3和/或α1,4岩藻糖基化，则它是功能性的。确定母亲是否具有功能性FUT3酶的方法是本领域已知的。例如，可通过PCR检测基因，或通过基于免疫的方法诸如蛋白质印迹分析功能性蛋白。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防婴儿或幼儿日后过早肥胖反弹、脂肪过度积聚和/或与脂肪量过度积聚相关的健康障碍的方法，该方法包括以下步骤
i.确定母亲的FUT3基因中是否具有以下单核苷酸多态性：
a)rs3894326
以及
ii.向所述婴儿或幼儿施用如上定义的根据本发明的营养组合物的上下文中的营养组合物，例如包含至少一种岩藻糖基化低聚糖的营养组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖具有至少一个通过α1,3键连接的岩藻糖基团、至少一个通过α1,4键连接的岩藻糖基团或它们的组合，从而防止过早肥胖反弹。
在制备方面的用途
与用于根据本发明的用途的营养组合物相关的本发明的方面，可替代地描述为使用岩藻糖基化低聚糖来制备施用于婴儿或幼儿的营养组合物，以减少和/或避免日后的脂肪量过度积聚；和/或用于通过预防过早肥胖反弹，和/或通过调节肥胖反弹的时间来预防日后的健康障碍，诸如与脂肪积聚相关的健康障碍。
另一个实施方案涉及使用被FUT3岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖，来制备施用于婴儿或幼儿的营养组合物，以减少和/或避免日后的脂肪量过度积聚；和/或通过预防过早肥胖反弹来预防日后的健康障碍，诸如日后与脂肪积聚相关的健康障碍。
另一个实施方案涉及使用被FUT3岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖，来制备用于减少和/或预防婴儿或幼儿的脂肪量过度积聚的营养组合物；和/或通过预防过早肥胖反弹来预防日后与婴儿或幼儿的脂肪积聚相关的健康障碍。
其它实施方案涉及所述岩藻糖基化低聚糖的用途，其中营养组合物如上文关于用于根据本发明的用途的营养组合物所述来定义。
应当注意，在本发明的其中一个方面的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其它方面。
本申请所引用的所有专利和非专利参考文献均据此全文以引用方式并入。
现将在下面的非限制性实施例中进一步详细描述本发明。
实施例
实施例1
下表2给出了根据本发明的营养组合物(例如，婴儿配方食品)的组成的示例。该组成仅以举例的方式给出。
表2：根据本发明的营养组合物(例如，婴儿配方食品)的组成的示例
实施例2：SNP与生长的关系
人乳低聚糖分布型取决于遗传变异，例如涉及糖基化的酶的遗传变异。本发明人研究了低聚糖的变化是否影响儿童健康。进行了FUT3 SNP与儿童健康结果之间的关联性研究。对来自群体队列的母体样品进行SNP分析，并使用逻辑回归分析来确定FUT3 SNP与儿童健康结果之间的关联。发现了LMS生长评分与FUT3 SNP之间的显著关联。LMS生长评分方法是本领域已知的(参见Eur J Clin Nutr.，1990年1月，第44期第1卷，第45-60页，“The LMSmethod for constructing normalized growth standards”，Cole TJ)。虽然LMS通常被视为交叉/分段方法，但它可用于纵向数据。
已经研究了LMS生长评分与FUT3 SNP之间的关联，以确定一段时间内腹围的生长情况，结果示于下表3中。
在发现SNP与结果显著相关联的情况下，根据胎次、分娩方式和母乳喂养进一步调整回归模型(参见表3)。
6至12个月的LMS腹围生长评分与FUT3 SNP rs3894326(p＝0.043)之间存在关联。在调整母乳喂养、胎次和分娩方式时，这种关联仍然很显著；母乳喂养持续时间(0、<＝3个月、>3个月)也显示出与LMS AC生长的显著关联。
2至3年的腹围生长也与FUT3 SNP rs3894326(p＝0.018)显著相关联，当调整母乳喂养持续时间、胎次和分娩方式时，其关联仍然显著。结果表明，与FUT3基因(野生型)未受影响的SNP形式相比，破坏了FUT3基因(携带突变)的FUT3 SNP rs3894326形式的存在与6个月时腹围减少和2至3岁时腹围增加相关联。这意味着不存在功能性FUT3酶，因此在2至3年内没有产生α1,3岩藻糖基化HMO和α1,4岩藻糖基化HMO，这与较大的腹围(一种肥胖的测量方法)相关联。用α1,3和1,4岩藻糖基化HMO(非功能性FUT3酶)数量减少的人乳喂养的2至3岁的早期高肥胖反弹婴儿组，易患未来脂肪积聚相关障碍；因此得出结论，α1,3岩藻糖基化HMO和α1,4岩藻糖基化HMO是婴儿的最佳生长所必需的，并且它们的存在防止了过早肥胖反弹。
在图1中，显示了母亲携带完全功能性FUT3形式(SNP rs3894326:AA，野生型)的婴儿与携带改变的FUT3形式(SNP rs3894326:TA，携带突变)的婴儿在6至12个月时腹围的条件z评分。在图2中，显示了同一组婴儿在2至3岁时腹围的条件z评分。显然，如果生育婴儿的母亲具有非完全功能性FUT3并且因此母乳中α1,3岩藻糖基化HMO和α1,4岩藻糖基化HMO的量减少，可能会破坏正常的婴儿生长。
生长结果或尺寸(诸如腹部脂肪)的条件z评分如Keijzer-Veen等人(2005年)所述被定义为该尺寸在总身体尺寸上的回归。
在表3中，示出了未经调整和经过调整的模型的数据。
缩写和注释：
LMS生长评分是如上定义的腹围(AC)的量度。
SNP是指单核苷酸多态性，在这种情况下其为rs3894326。
N是本研究中参与者的数量。
β是本分析中使用的回归模型的β值系数。AC的β值为负，在6至12个月的婴儿组中表明，与母亲携带野生型SNP的婴儿组(AC的β值为正)相比，母亲携带突变型SNP的婴儿组与较低的AC相关联，在2至3岁的婴儿组中表明，与母亲携带野生型SNP的婴儿相比，母亲携带突变型SNP的婴儿组与更高的AC相关联，如图1和图2所示。
AC＝腹围；m＝月；yrs＝年。经调整的＝参见上文示例的描述。
表3

Claims (15)

1.营养组合物，所述营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖，用于通过预防过早肥胖反弹来预防婴儿或幼儿日后的健康障碍。
2.根据权利要求1用于所述用途的营养组合物，其中所述日后的健康障碍涉及脂肪量过度积聚，诸如日后的超重、肥胖和/或肥胖相关的并存症。
3.根据权利要求1或2用于所述用途的营养组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖具有至少一个通过α1,3键连接的岩藻糖基团、至少一个通过α1,4键连接的岩藻糖基团或它们的组合。
4.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖被FUT3岩藻糖基化。
5.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖选自由以下项组成的组：3’岩藻糖基化乳糖(3’FL)、DFL、LNFP II、LNFP III、LNFP V以及它们的组合。
6.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其包含或还包含α1,2岩藻糖基化乳糖和/或2岩藻糖基化乳糖。
7.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其包含或还包含至少一种被FUT2岩藻糖基化的岩藻糖基化低聚糖。
8.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述健康障碍选自由以下项组成的组：超重、肥胖、2型糖尿病、胰岛素抗性、高血压、心血管疾病或代谢综合征。
9.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖以所述营养组合物的0.02重量％至10重量％，诸如0.1重量％至5重量％或0.2重量％至1.5重量％的量存在。
10.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，所述组合物还包含至少一种另外的低聚糖和/或纤维和/或人乳低聚糖的前体的组合物选自包括以下项的列表：GOS、FOS、XOS、菊粉、聚右旋糖、唾液酸化低聚糖、唾液酸、岩藻糖、N-乙酰化低聚糖以及它们的任意组合。
11.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，所述组合物还包含至少一种益生菌，所述益生菌的量为103cfu/g所述组合物至1012cfu/g所述组合物(干重)。
12.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、成长乳、强化剂或补充剂。
13.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或幼儿存在肥胖的风险。
14.具有至少一个通过α1,3键连接的岩藻糖基团、至少一个通过α1,4键连接的岩藻糖基团或它们的组合的岩藻糖基化低聚糖用于预防过早肥胖反弹的用途。
15.根据前述权利要求1至13中任一项所定义的营养组合物的用途，其用于通过预防过早肥胖反弹来降低婴儿或幼儿日后出现超重的风险。
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