CN108465028B - 桄榔止痛提取物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

一种桄榔止痛提取物的制备方法，包括如下步骤：(1)将桄榔果实切片或粉粹，用乙醇溶液回流提取或浸渍提取，得到乙醇提取液；(2)将步骤(1)得到的乙醇提取液中的乙醇除去，得到浸膏，加水稀释后得到相对密度为1.02‑1.21浸膏稀释液；(3)将上述浸膏稀释液通过大孔吸附树脂提取，依次用水和/或乙醇溶液洗涤树脂后用60％‑95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，减压浓缩，得到桄榔止痛提取物，该终制备方法得到的桄榔止痛提取物具有良好的止痛效果和较高的产率。

Description

桄榔止痛提取物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及桄榔止痛提取物及其制备方法与用途。
背景技术
桄榔(学名：Arenga pinnata(Wurmb.)Merr.)，棕榈科乔木，荆较粗壮，高5米至10米，果实约在开花2-3年后成熟，果实近球形，长5-6cm，直径4-5cm，外表面黑褐色，有白色细绒毛，干瘪形成的凹凸明显，基部有宿存的花被3片下宽上狭。桄榔为南方常见植物，分布较广，果实量巨大，桄榔一般做成桄榔粉、桄榔油茶、桄榔酒或者桄榔糖等食用品，而其在医药领域的应用还没有得到合理开发。
其中，公开号为CN106008432A的中国发明专利公开了一种从桄榔果实中制备白屈菜酸盐的方法，包括如下步骤：1)将桄榔果实切片或粉碎后放入乙醇溶液中浸泡，回收醇浸液；2)将醇浸液中的乙醇除去，剩余液体中加入有机酸、放置，得到白色针状结晶，即得到白屈菜酸盐。该发明中将桄榔果实醇浸液和白屈菜酸盐的醇溶液分别于人体局部疼痛处透皮给药，结果显示上述两者都有一定的止痛效果，但是由于乙醇溶液(例如酒精)本身湿敷于局部疼痛部位本身就能够起到缓解疼痛的作用，因此将桄榔果实醇提物和白屈菜酸盐溶于乙醇中透皮给药会影响两者止痛效果的鉴定，进一步的药效学实验发现由于白屈菜酸盐和桄榔果实醇提物的止痛效果都相对较弱使得需要使用较大的剂量才能发挥药效，而且现有技术中从桄榔果实中提取白屈菜酸盐的产率较低，桄榔果实醇提物也富含许多其他没有止痛作用的成分，增大原料成本，不利于桄榔的进一步开发利用。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中桄榔提取物白屈菜酸盐止痛效果不佳和桄榔应用范围小的问题，从而提供一种桄榔止痛提取物及其制备方法与用途。
为此，本申请采取的技术方案为提供一种桄榔止痛提取物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将桄榔果实切片或粉粹，用乙醇溶液回流提取或浸渍提取，得到乙醇提取液；
(2)将步骤(1)得到的乙醇提取液中的乙醇除去，得到浸膏，加水稀释后得到相对密度为1.02-1.21浸膏稀释液；
(3)将上述浸膏稀释液通过大孔吸附树脂提取，依次用水和/或乙醇溶液洗涤树脂后用60％-95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，减压浓缩，得到桄榔止痛提取物。
进一步地优选，包括如下步骤：
(1)将桄榔果实粉粹至20-60目，然后用浓度为60％-95％乙醇溶液回流提取或浸渍提取，得到乙醇提取液；
(2)将步骤(1)得到的乙醇提取液中的乙醇除去，得到相对密度为1.20-1.45的浸膏，加水稀释后得到相对密度为1.02-1.21浸膏稀释液；
(3)将步骤(2)中得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量比为100:20-30(g/g)将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用水和浓度由低到高的乙醇溶液经多次洗涤去杂，然后用60％-95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，40-70℃下减压浓缩，得到桄榔止痛提取物。
进一步地优选，在步骤(2)中浸膏稀释之前增设醇沉淀过程，将得到的浸膏加入95％乙醇溶液，放置沉淀，放置时间24-48h。
进一步地优选，在步骤(2)中浸膏稀释之前增设超滤过程，用截留分子量为3KDa的超滤膜进行超滤，得到分子量小于3000的滤液，其中在超滤前首先将得到的浸膏加水稀释到相对密度为1.02-1.08。
进一步地优选，在步骤(1)中乙醇溶液提取之前增设石油醚萃取过程，将切片或者粉碎后的桄榔果实首先加入到石油醚中浸泡，浸泡时间为8-16h，浸泡次数为1-2次，然后弃去石油醚，用步骤(1)中的乙醇溶液提取桄榔果实中的止痛物质。
进一步地优选，在步骤(2)中浸膏稀释之前增设石油醚萃取过程，将步骤(2)中的浸膏加入到石油醚中萃取，取上清液，其中石油醚萃取前首先将浸膏加水稀释到相对密度为1.08-1.12。
进一步地优选，在所述石油醚萃取过程中，选用沸点为60-90℃的石油醚，桄榔果实重量与石油醚的体积之比为1kg：800-1200ml，石油醚萃取2-3次，每次的萃取时间为8-16小时。
进一步地优选，由权利要求1-7任一所述的方法制得。
进一步地优选，所述药物包括药学上有效量的桄榔止痛提取物和药学上可接受的载体。
进一步地优选，所述载体选自常用的药用辅料、或者生理盐水、或者蒸馏水，所述药物为桄榔止痛提取物按照常规工艺，加入所述载体制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供了一种桄榔止痛提取物的制备方法，具有制备方法简单、方便工业大生产的优点，通过使用乙醇溶液回流提取或者浸渍提取得到浸提液，除去乙醇后通过得到浸膏，将浸膏稀释后加入大孔树脂中用60％-95％的洗脱液洗脱，可以得到具有良好止痛治疗作用的桄榔提取物；本发明的桄榔止痛提取物对比于其他工艺条件下得到的桄榔提取物，例如桄榔乙醇提取物、通过聚氨酯层析柱洗脱所得的桄榔提取物以及利用水或者30％乙醇溶液洗脱时，均能够明显抑制小鼠扭体反应和小鼠舔足反应，以及明显提高坐骨神经痛小鼠同侧和对侧足痛阈值，说明通过本发明上述工艺制得的桄榔提取物具有更好的止痛作用，可以作为潜在的止痛药物；而且利用75％-95％浓度的乙醇溶液对比于通过大孔树脂用低浓度乙醇溶液洗脱所得的桄榔洗脱物物对小鼠的止痛作用有明显增强，从而扩大桄榔的使用范围，提高了其的药用价值。
2、本发明提供了一种桄榔止痛提取物的制备方法由于，通过将加入大孔树脂洗脱之前的浸膏加水稀释至相对密度为1.02-1.21，可以提高止痛提取物的产率、提高提取物的纯度；而且通过控制大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量比为100:20-30(g/g)，不仅能够有效避免大孔树脂过载同时，又可最大程度发挥大孔树脂分离能力，避免产能不足，效率降低。
3、本发明提供了一种桄榔止痛提取物的制备方法，通过在浸膏稀释之前加入醇沉淀过程或者增设超滤过程，能够有效除去浸膏中的大分子杂质，不仅提高制得的桄榔止痛提取物的纯净度，而且降低大孔树脂提取过程的负担，提高大孔树脂的吸附效力，通过将超滤过程之前的浸膏加水稀释到相对密度为1.02-1.08，不仅能够改善样品溶液的流动相，避免过早堵塞滤膜，同时也可缩减待分离样品量，提高超滤除杂效率。
4、本发明提供了一种桄榔止痛提取物的制备方法，通过在乙醇溶液提取之前或者在浸膏稀释之前增设石油醚萃取过程，能够有效除去提取物中的脂溶性小分子杂质，提高制得的桄榔止痛提取物的纯净度，从而提高止痛疗效，而且通过将石油醚萃取之前的浸膏稀释液加水稀释至相对密度为1.08-1.12，不仅能够改善萃取过程中由于样品浓度过高而引起的乳化不易分离现象，同时也兼顾了缩减待分离样品量，提高分离效率。
具体实施方式
实施例1(权利要求1)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹至60目，然后加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将上述提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏相对密度为1.25，然后在浸膏中加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.10的浸膏稀释液；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的水、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到65g的桄榔止痛提取物。
实施例2：(增加醇沉淀)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹至55目，然后加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，将得到的浸膏首先加入3L体积的95％乙醇溶液，静止24小时，去除沉淀取浸膏上清液，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.10的浸膏稀释液；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的10％的乙醇溶液、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到57g的桄榔止痛提取物。
实施例3：(增加超滤)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹至50目，然后加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.10的浸膏稀释液，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.04；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的水、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到55g的桄榔止痛提取物。
实施例4：(浸提前增加石油醚萃取过程)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，收集每次萃取后剩余的桄榔果实，将剩余桄榔果实干燥，干燥温度30-40℃，时间24-48h，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.10的浸膏稀释液，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.02；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的水、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到的桄榔止痛提取物48g。
实施例5：(浸提后增加石油醚萃取过程)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹至60目，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.13的浸膏稀释液，然后加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，弃去有机相，收集每次萃取后剩余的水相，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.06；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的水、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的95％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到54g的桄榔止痛提取物。
实施例6：(85％的乙醇溶液洗脱)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.10的浸膏稀释液，然后加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，弃去有机相，收集每次萃取后剩余的水相，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.02；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的10％的乙醇溶液、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的85％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到62g的桄榔止痛提取物。
实施例7：(75％的乙醇溶液洗脱)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.15的浸膏稀释液的浸膏稀释液，然后加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，弃去有机相，收集每次萃取后剩余的水相，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.04；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的水、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的75％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到73g的桄榔止痛提取物。
实施例8(60％的乙醇溶液洗脱)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.10的浸膏稀释液的浸膏稀释液，然后加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，弃去有机相，收集每次萃取后剩余的水相，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.03；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用5倍柱体积的水或者10％的乙醇溶液和6倍柱体积的35％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的60％的乙醇溶液，洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩2小时，得到78g的桄榔止痛提取物。
对比例1：(聚酰胺层析柱提取)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍14天，回收浸渍液，然后将浸渍液通过0.22μm的过滤膜进行过滤，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，将浸膏加入聚酰胺柱层析，按照浸膏体积与聚酰胺的质量为1L：30g进行装柱层析，依次用5倍柱体积的水、6倍柱体积的35％的乙醇溶液、10倍柱体积的50％的乙醇溶液进行洗涤去杂，然后用10倍柱体积的75％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，然后90℃水浴蒸发，得到35g的聚酰胺层析柱桄榔提取物。
对比例2：(乙醇提取)
将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为95％的乙醇溶液浸渍14天，回收浸渍液，60℃下减压浓缩2小时，得到165g的桄榔提取物。
对比例3(水洗脱)
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.15的浸膏稀释液的浸膏稀释液，然后加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，弃去有机相，收集每次萃取后剩余的水相，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.06；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，用10倍柱体积的水洗脱，收集洗脱液至无色，80℃下减压浓缩2小时，得到133g的桄榔止痛提取物。
对比例4
(1)将桄榔果实1kg置于粉粹机中粉粹，然后在其中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，回收浸渍液，再次向桄榔果实中加入1.5L浓度为65％的乙醇溶液浸渍一天，合并两次浸渍液，得到提取液；
(2)将提取液在60℃下减压浓缩2小时除去乙醇，得到浸膏，测定浸膏上清液的相对密度为1.25，然后在浸膏上清液中加水加水不断搅拌，同时用比重计测量，直到得到相对密度为1.13的浸膏稀释液的浸膏稀释液，然后加入1L石油醚中萃取，萃取2次，每次萃取8小时，弃去有机相，收集每次萃取后剩余的水相，然后上述浸膏稀释液通过截留分子量为3000的超滤管超滤，测定超滤后的浸膏稀释液的相对密度为1.02；
(3)采用型号为R8-18的大孔树脂将得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量为100:20(g/g)分别将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，用10倍柱体积的水洗涤除杂，然后用10倍柱体积的30％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，然后90℃水浴蒸发，得到82g的桄榔提取物。
实验例1：本发明桄榔止痛提取物对小鼠醋酸扭体的抑制实验
1、实验材料
洛索洛芬钠片购自第一三共制药有限公司(中国，上海)，
乙酸购自于国药集团化学试剂有限公司，生理盐水购自于哈尔滨三联药业股份有限公司，成年雄性ICR小鼠，体重18～23g，清洁级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，【许可证号：SCXK(京)2016-0011】，室温22℃，湿度50-60％，通风良好，人工昼夜(12h/12h)，自由摄食摄水。
2、实验方法
2.1实验分组
将140只小鼠随机平均分为14组，每组10只，分别为实施例1-8所得的桄榔果实提取物组、对比例1-4所得的桄榔果实提取物组、洛索洛芬钠对照组和空白对照组。
2.2药物的制备
空白对照组：蒸馏水；
洛索洛芬钠组：取60mg的洛索洛芬钠一片，粉粹后加蒸馏水定溶至25.6ml；
0.8％乙酸：取0.8ml乙酸，加生理盐水定容至10ml，即8％的乙酸溶液。取1ml8％的乙酸溶液加生理盐水定容至10ml，即0.8％乙酸溶液；
实施例1-8以及对比例1-4各组均按各自提取物相当于桄榔果实药材40g/kg小鼠的剂量，取提取物适量，加生理盐水定容至40ml，即得。
2.3动物模型制备和给药方法
分别按照上述给药剂量灌胃给予相应的药物30分钟后，腹腔注射0.8％的醋酸生理盐水溶液0.1ml/10g小鼠体重，观察30分钟内小鼠的扭体次数。
3、数据统计分析
根据下述公式计算小鼠扭体抑制率，并采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。
扭体抑制率＝(空白对照组扭体次数-给药组扭体次数)/空白对照组扭体次数×100％。
4、实验结果
0.8％的醋酸生理盐水溶液30分钟内各组分药物对小鼠扭体抑制的实验结果如表1所示。
由表1可知：(1)与空白对照组相比，实施例1-8所得的桄榔提取物均能够明显地抑制小鼠因注射醋酸后产生的扭体行为(p<0.01)，表明实施例1-8所得的桄榔提取对小鼠醋酸生理盐水产生的腹痛有良好的治疗作用；
(2)与空白对照组相比，对比例1和对比例2所得的桄榔提取物对小鼠因注射醋酸后的扭体行为的抑制作用有显著差异(p<0.05)或者有降低趋势，但是效果不显著，而且对比例1的提取工艺的产率明显低于实施例1-8的提取工艺，对比例3和对比例4所得的桄榔提取物对小鼠因注射醋酸后的扭体行为的抑制作用与空白对照组无显著差异，说明两者无明显止痛效果。
(3)本发明所得的桄榔提取物对注射醋酸生理盐水的小鼠的止痛效果显著优于对比例1-4中所得的桄榔提取物的止痛效果。
表1桄榔子醇提物对醋酸所致小鼠扭体反应的抑制作用
Figure BDA0001665801110000161
组别 剂量(g/kg) 扭体次数 抑制率(％)
空白对照组 – 35.94±9.22 –
洛索洛芬钠组 0.023 8.08±8.59<sup>**</sup> 77.52
实施例1 2.10 22.00±6.58** 38.79
实施例2(增加醇沉淀) 1.80 19.56±8.72** 45.58
实施例3(增加超滤) 1.95 18.54±9.33** 48.41
实施例4(浸提前增加石油醚萃取) 1.65 17.21±5.19** 52.11
实施例5(95％醇洗脱) 1.65 13.82±5.20<sup>**</sup> 61.55
实施例6(85％醇洗脱) 2.10 16.32±4.89<sup>**</sup> 54.59
实施例7(75％醇洗脱) 2.25 22.82±5.24<sup>**</sup> 36.51
实施例8(60％醇洗脱) 2.40 25.00±9.39* 30.44
对比例1(聚氨酯柱层析) 1.50 22.75±6.40<sup>*</sup> 36.70
对比例2(直接醇提取) 6.00 26.00±4.98<sup>*</sup> 27.66
对比例3(大孔树脂水洗脱) 5.20 33.80±6.21 5.95
对比例4(大孔树脂30％醇洗脱) 2.70 32.23±5.66 10.32
**表示和空白对照组相比P<0.01，*表示和空白对照组相比P<0.05
实验例2：本发明桄榔提取物对***所致小鼠舔足反应的抑制试验
1、实验材料
盐酸***注射液购自东北制药集团沈阳第一制药有限公司，甲醛溶液购自于天津天力化学试剂有限公司，生理盐水购自于哈尔滨三联药业股份有限公司，成年雄性ICR小鼠，体重18～23g，清洁级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，【许可证号：SCXK(京)2016-0011】，室温22℃，湿度50-60％，通风良好，人工昼夜(12h/12h)，自由摄食摄水。
2、实验方法
2.1实验分组
将140只小鼠随机平均分为14组，每组10只，分别为实施例1-8所得的桄榔果实提取物组、对比例1-4所得的桄榔果实提取物组、***对照组、和空白对照组。
2.2药物的制备
空白对照组：蒸馏水；
***组：1ml(10mg/ml)***注射液，加生理盐水定溶至40ml，即0.25mg/ml；
1％***：精确吸取0.25ml甲醛溶液，加生理盐水定容至10ml；
本实验例其他制备的药物同实验例1的制备的药物。
2.3动物模型制备和给药方法
分别按照上述给药剂量灌胃给予药物30分钟后，小鼠右足皮下注射20微升1％***，计时器记录0-5min和10-40min内小鼠舔爪或撕咬爪的时间。
3、数据统计分析
采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。
4、实验结果
注射20微升1％***的小鼠0-5min和10-40min内小鼠舔爪或撕咬爪的实验结果如表2所示。
由表2可知：(1)与空白对照组相比，实施例1-8所得的桄榔提取物均能够明显地抑制0-5min和10-40min内小鼠舔爪或撕咬爪时间(p<0.01)，表明实施例1-8所得的桄榔提取对***所致疼痛有良好的治疗作用；
(2)与空白对照组相比，对比例1和对比例2所得的桄榔提取物对小鼠0-5min和10-40min内小鼠舔爪或撕咬爪时间的抑制作用有显著差异(p<0.05)或者有降低趋势，但是效果不显著；对比例3和对比例4所得的桄榔提取物对小鼠0-5min和10-40min内小鼠舔爪或撕咬爪时间的抑制作用与空白对照组无显著差异，说明两者无明显止痛效果。
(3)本发明所得的桄榔提取物对20微升1％***致痛小鼠的止痛效果显著优于对比例1-4中所得的桄榔提取物的止痛效果。
表2各组小鼠给药后0-5min和10-40min内小鼠舔爪或撕咬爪时间
Figure BDA0001665801110000191
**表示和空白对照组相比P<0.01，*表示和空白对照组相比P<0.05
Figure BDA0001665801110000192
实验例3：本发明桄榔提取物对坐骨神经痛小鼠后足痛阈值的影响试验
1、实验材料
洛索洛芬钠片购自第一三共制药有限公司(中国，上海)，
PE-20聚乙烯管(0.38mm ID，1.09mm OD)购自于黑龙江久丰生物工程有限公司，成年雄性ICR小鼠，体重18～23g，清洁级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，【许可证号：SCXK(京)2016-0011】，室温22℃，湿度50-60％，通风良好，人工昼夜(12h/12h)，自由摄食摄水。
2、实验方法
2.1实验分组
将150只小鼠分为15组，每组10只，分别为实施例1-8所得的桄榔果实提取物组、对比例1-4所得的桄榔果实提取物组、洛索洛芬钠对照组、假手术组和空白对照组。
2.2药物的制备
空白对照组和假手术组：蒸馏水；
洛索洛芬钠组：取60mg的洛索洛芬钠一片，粉粹后加蒸馏水定溶至25.6ml；
本实验例其他制备的药物同实验例1的制备的药物。
2.3动物模型制备和给药方法
常规饲养动物3天后，用4％水合氯醛(0.1ml/10g)腹腔注射麻醉，剃须刀剃去右后肢大腿外侧至股骨区域的毛发，将动物以俯卧位固定四肢于手术板上，酒精棉对手术区皮肤进行消毒处理后切开左侧大腿皮肤约1.5cm。止血钳顺肌纹钝性分离股二头肌即可暴露坐骨神经，用无菌牙签在坐骨神经三叉分支前的主干部位游离神经4mm左右轻柔分离出坐骨神经，在距离三叉分支前2mm处，用2mm长PE-20聚乙烯管(0.38mm ID，1.09mm OD)套在小鼠坐骨神经上，止血钳微微夹紧后，手术区用生理盐水冲洗干净，依次缝合肌肉、皮下组织及皮肤，清洗伤口并用酒精消毒。对测大腿分离坐骨神经，但不套管。
先用0.4g的纤丝刺激小鼠的脚掌，如果有反应(小鼠的脚掌抬起)，间隔10秒钟，再用0.4g的纤丝刺激小鼠的脚掌，这样重复用0.4g纤丝刺激脚掌共5次，如果其中有3次有反应(或者4次，5次有反应)，那么0.4g就是小鼠的疼痛阈值。如果5次中，有2次或者1次有反应，或者都没反应，就要用大一个级别的纤丝(0.6g的纤丝)刺激小鼠的脚掌，也是重复刺激共5次，如果其中至少有3次有反应，那么0.6g就是小鼠的疼痛阈值。如果5次中，有2次或者1次有反应，或者都没反应，就要用大一个级别的纤丝(1.0g的纤丝)刺激小鼠的脚掌，以此类推。最终找到小鼠脚掌的疼痛阈值。
按照疼痛阈值随机分为14组，分别灌胃给予上述对应剂量的各组药物30分钟后，按照上述方案再次测定小鼠左右后足的疼痛阈值。
3、数据统计分析
采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。
4、实验结果
灌胃给予各剂量的药物30分钟前后小鼠的左右后足阈值的实验结果如表3所示。
由表3可知：(1)与空白对照组相比，实施例1-8所得的桄榔提取物即经75％-95％乙醇洗脱所得的提取物均能够明显地提高坐骨神经痛小鼠手术同侧和对侧足痛阈值(p<0.01)，其中95％乙醇洗脱所得的提取物效果最强，表明实施例1-8所得的桄榔提取对经坐骨神经痛手术后的小鼠的疼痛有良好的治疗作用；
(2)与空白对照组相比，对比例1和对比例2中所得的桄榔提取物能够明显提高坐骨神经痛小鼠手术同侧和对侧足痛阈值(p<0.05)或者有提高趋势，但是效果不显著；而且对比例1的提取工艺的产率明显低于实施例1-8的提取工艺，对比例3和对比例4所得的桄榔提取物对坐骨神经痛小鼠手术同侧和对侧足痛阈值在给药前后对比无显著差异，说明两者无明显止痛效果。
(3)本发明所得的桄榔提取物对坐骨神经痛小鼠的止痛效果显著优于对比例1-4中所得的桄榔提取物的止痛效果。
表3桄榔子醇提物对坐骨神经痛小鼠后足痛阈值的影响
Figure BDA0001665801110000231
Figure BDA0001665801110000232
**表示和空白对照组相比P<0.01、*表示和空白对照组相比P<0.05，#表示和给药前比较p<0.05、##表示和给药前比较p<0.01
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种桄榔止痛提取物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将桄榔果实粉粹至20-60目，然后用浓度为65%乙醇溶液浸渍提取，得到乙醇提取液；
（2）将步骤（1）得到的乙醇提取液中的乙醇除去，得到相对密度为1.20-1.45的浸膏；将浸膏加入到石油醚中萃取，收集水相，其中石油醚萃取前首先将浸膏加水稀释到相对密度为1.08-1.12；
（3）将步骤（2）中得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量比为100:20-30（g/g）将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用水和浓度由低到高的乙醇溶液经多次洗涤去杂，然后用85%-95%的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩，得到桄榔止痛提取物。
2.一种桄榔止痛提取物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将桄榔果实粉粹至20-60目，然后用浓度为65%乙醇溶液浸渍提取，得到乙醇提取液；
（2）将步骤（1）得到的乙醇提取液中的乙醇除去，得到相对密度为1.20-1.45的浸膏；将得到的浸膏加入95%乙醇溶液，放置沉淀，放置时间24-48h，将浸膏加水稀释到相对密度为1.02-1.21；
（3）将步骤（2）中得到的浸膏稀释液经大孔吸附树脂提取，按照大孔树脂用量与浸膏稀释液的用量比为100:20-30（g/g）将大孔树脂装柱，将浸膏稀释液上样，依次用水和浓度由低到高的乙醇溶液经多次洗涤去杂，然后用85%-95%的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液至无色，60℃下减压浓缩，得到桄榔止痛提取物。
3.根据权利要求1所述的桄榔止痛提取物的制备方法，其特征在于：将步骤（2）中石油醚萃取后得到的水相用截留分子量为3KDa的超滤膜进行超滤，得到分子量小于3000的滤液。
4.根据权利要求1或3所述的桄榔止痛提取物的制备方法，其特征在于：在所述石油醚萃取过程中，选用沸点为60-90℃的石油醚，桄榔果实重量与石油醚的体积之比为1kg：800-1200ml，石油醚萃取2-3次，每次的萃取时间为8-16小时。
5.一种桄榔止痛提取物，其特征在于，由权利要求1-4任一所述的方法制得。
6.一种如权利要求5所述的桄榔止痛提取物在制备止痛药物中的应用，其特征在于：所述药物包括药学上有效量的桄榔止痛提取物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述载体选自常用的药用辅料、或者生理盐水、或者蒸馏水，所述药物为桄榔止痛提取物按照常规工艺，加入所述载体制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
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