CN101375954B - 一种药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物，以及所述药物组合物的制备方法。本发明同时涉及一种高乌头提取物和白芍提取物在制备用于抗炎镇痛药物上的用途。该药物组合物以高乌头提取物和白芍提取物为活性成分，在抗炎镇痛方面具有显著的协同增效作用，其疗效明显优于单独使用高乌头总生物碱或白芍总苷，为临床提供了疗效更好，使用更方便的复方组合物及或其制剂。

Description

一种药物组合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及中药制剂领域。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，该组合物中的两种活性组分高乌头提取物和白芍提取物在抗炎镇痛方面具有协同增效作用。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法。本发明同时涉及一种高乌头提取物和白芍提取物在制备用于抗炎镇痛药物上的用途。

背景技术

类风湿性关节炎、癌症痛、慢性疼痛等疼痛性疾病，是严重威胁人类健康的疾病。其中类风湿性关节炎多见于青壮年，20～45岁占80％左右，女性较男性多见，男女之比为1：3。RA是一种常见的多发疾病，国外发病率1％左右，国内无精确统计，据1984年调查，发病率在0.24％-0.5％左右。癌症疼痛作为癌症的一个主要伴随症状，其所占整个癌症患者比例约为30％ 50％，晚期癌症患者约为60％ 90％。慢性疼痛，其本质就是一种严重的疾病，这已成为国际疼痛医学界的共识。根据最近统计资料在北美地区慢性疼痛是仅次于上呼吸道感染的第二大常见病。慢性疼痛作为一种病症，已引起全世界的高度重视，世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”。据世界卫生组织统计资料显示：全球风湿病患者约4亿人，在中国，风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者约有8000多万，而在某些高危人群中的发病率竟然高达70％。另据IMS统计，我国的关节炎患者人数超过1亿，其中骨关节炎患者约650万，每年治疗费用支出在135亿元以上。我国类风湿性关节炎患病率为0.34％～0.36％，以此推算，约有400～500万类风湿性关节炎患者。因而，治疗疼痛病症愈来愈被人们所重视和关注。虽然目前治疗疼痛药物种类较多，但研究开发高效安全的疼痛药物仍是当务之急。

在疼痛的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。在目前众多疼痛病症的中成药中，以有效部位为主要活性成分如高乌头总生物碱、白芍总苷、雷公藤甲素、延胡索乙素、青藤碱等中成药愈来愈受到人们的重视。治疗疼痛病症的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，因此，临床上存在联合用药的巨大需求。而且治疗疼痛病症的药物大多需要长期用药，化学药品和个别中药单体成分长期用药后会引起严重的肾毒性、生殖毒性等副作用。因此，提供更加方便有效、具有协同增效作用、减少服药量的中药有效部位复方制剂具有重要的临床意义和重大的社会价值。

高乌头总生物碱是中药高乌头中的有效成分，其中所含高乌甲素是其有效成分之一，药效试验表明其同时通过外周和中枢发挥镇痛作用，与脑内单胺递质水平有密切关系。同时中枢Ca2+水平变化与刺乌头碱(LA)镇痛作用的产生有密切关系。外源性Ca2+注入改变生理条件下细胞内外Ca2+浓度而拮抗LA镇痛作用。临床上高乌甲素为非成瘾性镇痛药，具有较强的镇痛作用。本品还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿的作用。本品与哌替啶相经，镇压痛效果相当，起效时间稍慢，而维持时间较长；镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。可用于癌痛、头痛、牙痛、肩臂痛、颈椎痛、腰痛、结石痛、骨折外伤痛、风湿痛、术后疼痛、神经性疼痛、坐骨神经痛等。然而，高乌头总生物碱具有较高的毒副作用，其在临床上的使用受到一定限制。

白芍总苷具有较好的抗炎、免疫调节、镇痛、镇静等作用，一直是临床上治疗关节炎的常用药物。

本发明人的高乌头总生物碱和白芍总苷联合用药时会产生协同增效作用，并且减小了高乌头总生物碱的毒副作用，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含高乌头提取物和白芍提取物两种活性组分的药物组合物，该两种活性组分在抗炎镇痛方面能产生协同作用，疗效显著提高，又可大大减少高乌头总生物碱的用量和毒副作用，从而减少临床上不良反应发生的可能性，同时又克服了单一中药有效成分难以满足临床上治疗类风湿性关节炎等疼痛病症联合用药的需求的不足，避免药物简单混合使用可能造成的副反应，提供一种临床上疗效更好、更加方便的中药有效部位复方组合物及其制剂。本发明的目的还在于提供一种所述药物组合物的制备方法。本发明的又一个目的在于提供一种药物成分的组合在制备用于抗炎镇痛药物上的应用。

针对上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含高乌头提取物和白芍提取物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。

优选的，所述药物组合物中，两种提取物的重量配比为，高乌头提取物：白芍提取物＝1：2-1：40，优选为1：4.5-1：30，更优选为1：4.5-1：20，最优选为1：5-1：10。

优选的，所述高乌头提取物的高乌头总生物碱的含量在50％以上，其中高乌甲素的含量在40％左右；和/或所述的白芍提取物中芍药苷的含量在50％以上，优选为80％以上。

进一步优选的，所述高乌头提取物的高乌头总生物碱的含量在80％以上，其中高乌甲素的含量在60％左右。

优选的，所述组合物是口服、注射和/或外用剂型的形式。

进一步优选的，所述口服剂型选自：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、缓释片、控释片和/或口腔速崩片；所述注射剂型选自：输液剂和/或粉针剂；所述外用剂型选自：软膏剂、橡胶膏剂和/或巴布剂。

进一步优选的，所述载体包括：赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂，和/或芳香剂。

另一方面，本发明提供一种所述药物组合物的制备方法，该方法包括，将所述高乌头提取物和白芍提取物混合后，加入药学上可接受的载体。

优选的，所述高乌头提取物采用醇提取方法，所述白芍总苷采用水提取方法。

进一步优选的，所述高乌头提取物采用的醇提取方法包括：将高乌头药材粉碎后，用提取溶剂浸泡，渗漉，收集一定体积的渗漉液，上树脂柱，静置24小时，先用水洗去杂质，再用一定浓度的乙醇洗脱，回收乙醇至干，即得。

更进一步优选的，所述的提取高乌头的提取溶剂是pH2.0的盐酸水、5％盐酸乙醇和/或5％盐酸甲醇；和/或所用的离子交换树脂是阳离子交换树脂、非极性或者弱极性大孔吸附树脂。

进一步优选的，所述白芍总苷采用的水提取方法包括：将白芍药材用水提取，提取液浓缩至适当体积；加入乙醇至一定浓度，醇沉一定时间，浓缩至适当体积；浓缩液用大孔树脂吸附，先用水洗至流出液无色，再用一定浓度乙醇解吸附，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，干燥，即得。

另一方面，本发明提供一种药物成分的组合在制备用于抗炎镇痛药物上的应用，所述药物成分组合选自如下组合中的一种或几种：高乌头提取物和白芍提取物，高乌头总生物碱和白芍总苷，以及高乌甲素和芍药苷。

优选的，本发明提供一种药物成分的组合在制备用于治疗疼痛病症药物上的应用，所述药物成分组合选自如下组合中的一种或几种：高乌头提取物和白芍提取物，高乌头总生物碱和白芍总苷，以及高乌甲素和芍药苷。

进一步优选的，所述的疼痛病症选自如下病症中的一种或几种：类风湿性关节炎、癌症疼痛、慢性疼痛和术后疼痛。

该组合物中的提取物之一白芍提取物用常规方法制备。例如，可采用下述方法制备：

所述的白芍总苷也可以按照下述方法制备：取白芍药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次2h，滤过，合并三次水提取液，回收溶剂，浓缩至约10L，加乙醇至含醇量达到约70％，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用15L湿的HPD-300大孔树脂吸附，先用90L水洗，再用30％浓度乙醇75L解吸附，收集30％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得白芍总苷。

上述白芍提取物中芍药苷的含量测定方法(高效液相色谱法)

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷链合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸(14：86)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算，应不低于5000。

对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品适量，用30％乙醇制成每ml含0.06mg的溶液。

供试品溶液的制备：精密称取本品约10mg，置100ml量瓶中，加30％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀即得。

测定法：分别精密吸取对照品及供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪进行测定，图谱见图1。

本发明组合物中的另一提取物高乌头提取物可以采用以下方法从高乌头中提取：将高乌头药材10Kg粉碎后，用12倍量提取溶剂浸泡，过夜，第二日渗漉，收集一定体积的渗漉液，上树脂柱，静置24小时，先用水洗去杂质，再用一定浓度的乙醇洗脱，回收乙醇至干，即得。

(1)上述高乌头提取物中高乌甲素的含量测定(高效液相色谱法)

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速：1.0ml/min；检测波长为252nm；柱温：35℃；流动相：0.2mol/L磷酸二氢钠-甲醇(55：45)

对照品溶液的制备：精密称取高乌甲素对照品适量，加甲醇分别制成每ml含0.15mg高乌甲素的溶液。

供试品溶液的制备：精密称取本品约10mg，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得，见图2。

(2)上述高乌头提取物总生物碱的测定方法(紫外-可见分光光度法)

对照品溶液的制备：精密称取高乌甲素对照品适量，用甲醇制成每ml含0.3mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密称取本品约10mg，置25ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别取对照品与供试品溶液，以甲醇为空白，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA))，在252nm波长处测定吸收度，计算，即得。

本发明药物组合物的制备可以采用制药领域的常规方法，使用常规的药用载体进行。例如采用一般方法将高乌头提取物和白芍提取物均匀混合后，与任何一种或一种以上药剂学上常用的载体或辅料混合，然后制成各种所需的剂型。所述的载体例如赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等。具体的，所述载体例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等。

根据需要，本发明的药物组合物可制成适于各种途径用药的制剂，特别是适于口服、外用及注射的剂型。所述适于口服的剂型可以是选自下述的任一剂型：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、缓释片、控释片或口腔速崩片。所述适于外用的剂型可以是软膏剂、橡胶膏剂或巴布剂。所述适于注射的剂型可以是注射液、输液或粉针制剂。

当本发明的药物组合物被制成适于注射的剂型如注射剂或粉针剂时，其中高乌头提取物中总生物碱含量在80％以上，白芍提取物中芍药苷含量在80％以上。

本发明的有益效果在于：

该药物组合物含有高乌头提取物和白芍提取物，能抗炎镇痛、两种活性组分的联合使用会产生协同作用，比单用同剂量高乌头提取物或单用同剂量白芍提取物或单用同剂量高乌甲素效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。又可大大减少高乌头提取物的用量，从而减少临床上不良反应发生的可能性。

此外，本发明中药组合物原料来源易得，易于产业化，可根据需要制成各种剂型，为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的利益，从而产生巨大的社会效益。

附图说明

图1为白芍总苷的HPLC含量测定图谱；

图2为高乌头总生物碱的HPLC含量测定图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1、原料准备：

(1)白芍提取物

取白芍药材10Kg，用10倍量水回流提取三次，每次2h，滤过，合并三次水提取液，回收溶剂，浓缩至约10L，加乙醇至含醇量约70％，静置12h，离心；上清液回收乙醇至无醇味，用15L湿的HPD-100大孔树脂吸附，先用水90L洗脱，再用30％浓度乙醇75L解吸附，收集30％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得白芍总苷。其中芍药苷含量为83.02％。

(2)高乌头提取物

将高乌头药材1000g，粉碎成粗粉，用12倍pH2.0的盐酸水浸泡，过夜，第二日渗漉，收集15倍量的渗漉液，上阳离子交换树脂柱，待渗漉液面下降到与柱表面相平时，停止，静置24小时，取出离子交换树脂，用氨水调pH至9.0 10.0，烘干，用95％乙醇回流2小时，回收乙醇至干，即得。所得的总生物碱的含量为85％，其中高乌甲素的含量在60％左右。

取高乌甲素药材1000g，粉碎成粗粉，加入85％乙醇(含5％的盐酸)浸泡3次，每次4小时，收集滤液，减压回收溶剂至无醇味，加水稀释至0.2g生药/ml，用HPD-300大孔树脂吸附，先使用3倍量树脂体积的水洗脱，弃去收集液，再用70％乙醇溶液洗脱5倍量的体积，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并干燥，即得。所得的总生物碱的含量为73.1％，高乌甲素的含量为49.7％。

实施例2、本发明药物组合物的粉针剂型

配方：

高乌头提取物1g，白芍提取物4.5g，甘露醇5g，和500ml注射用水。

制备：

将实施例1所述制得的高乌头提取物1g、实施例1制得的白芍提取物4.5g以及甘露醇5g混合并溶于500ml注射用水中，滤过，灭菌，喷雾干燥，无菌分装，制得含有1份高乌头提取物和4.5份白芍提取物的粉针剂型的药物组合物。

实施例3、本发明药物组合物的粉针剂型

配方：

高乌头提取物1g，白芍提取物20g，甘露醇5g，和1500ml注射用水。

制备：

将实施例1所述制得的高乌头提取物1g、实施例1制得的白芍提取物20g以及甘露醇5g混合并溶于1500ml注射用水中，滤过，灭菌，无菌分装，冷冻干燥，制得含有1份高乌头提取物和20份白芍提取物的粉针剂型的药物组合物。

实施例4、本发明药物组合物的粉针剂型

配方：

高乌头提取物2g，白芍提取物26g，甘露醇10g，和2000ml注射用水。

制备：

采用与实施例3相同的方法，按照上述配方制得含有1份高乌头提取物和13份白芍提取物的粉针剂型的药物组合物。

实施例5、本发明药物组合物的注射液或含输液剂型

配方：

高乌头提取物1g，白芍提取物2g，0.05g EDTA-Na，和200ml50％丙二醇。

制备：

采用常规的注射剂制备工艺，用实施例1所提供的原料，按照上述配方制得含有1份高乌头提取物和2份白芍提取物的注射液或含输液剂型的药物组合物。

实施例6、本发明药物组合物的注射液或含输液剂型

配方：

高乌头总生物碱0.1g，白芍总苷4g，0.05g EDTA-Na，和100ml50％丙二醇。

制备：

采用常规的注射剂制备工艺，用实施例1所提供的原料，按照上述配方制得含有1份高乌头提取物和40份白芍提取物的注射液或含输液剂型的药物组合物。

实施例7、本发明药物组合物的滴丸剂型

配方：

高乌头提取物1g，和白芍提取物30g。

制备：

采用常规制备滴丸的工艺，用实施例1所提供的原料，按照上述配方制得含有1份高乌头提取物和20份白芍提取物的滴丸。

实施例8、本发明药物组合物的软胶囊剂型

配方：

高乌头提取物1g，白芍提取物35g，和植物油25g。

制备：

采用常规制备软胶囊的工艺，用实施例1所提供的原料，取高乌头提取物1g，白芍提取物35g，植物油25g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得含有1份高乌头提取物和35份白芍提取物的软胶囊。

实施例9、本发明药物组合物的胶囊剂型

配方：

乌头提取物1g，白芍提取物5g，和淀粉100g。

制备：

采用常规制备胶囊剂的工艺，用实施例1所提供的原料，取高乌头提取物1g，白芍提取物5g，和淀粉100g混匀，装入胶囊壳，制成胶囊剂。制得含有1份高乌头提取物和5份白芍提取物的胶囊。

实施例10、本发明药物组合物的颗粒剂或片剂剂型

配方：

高乌头提取物1g，白芍提取物30g，和蔗糖80g。

制备：

采用常规制备颗粒剂的工艺，用实施例1所提供的原料，取高乌头提取物1g，白芍提取物30g，和蔗糖80g混匀，制粒，过筛，干燥，即制得合有1份高乌头提取物和30份白芍提取物的颗粒剂型的药物组合物。

将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得合有1份高乌头提取物和1份白芍提取物的片剂剂型的药物组合物。

实施例11、本发明药物组合物的缓释片剂剂型

配方：

高乌头提取物2g，白芍提取物20g，和聚乙烯吡咯烷酮(K30)70g

制备：

采用常规制备片剂的工艺，用实施例1所提供的原料，取高乌头提取物2g，白芍提取物20g，和聚乙烯70g混匀，制粒，过筛，压片，干燥，即制得含有1份高乌头提取物和10份白芍提取物的缓释片剂型的药物组合物。

实施例12、本发明药物组合物的分散片剂剂型

配方：

高乌头提取物2g，白芍提取物15g，微晶纤维素22g，羟丙纤维素8g，和微粉硅胶0.1g。

制备：

采用常规制备片剂的工艺，用实施例1所提供的原料，取高乌头提取物2g、白芍提取物15g、微晶纤维素22g、羟丙纤维素8g和微粉硅胶0.1g混合均匀，压片，即制得含有7.5份白芍提取物和1份高乌头提取物的分散片剂型的药物组合物。

配方：

高乌头提取物2g，白芍提取物16g，十二烷基磺酸钠1g，十八醇25g，白凡士林30g，对羟基苯甲酸乙酯0.04g，丙二醇12g，加纯化水至100g

制备：

取十八醇、白凡士林在水浴上熔化，加热至75℃(油相)。取羟苯乙酯、丙二醇、十二烷基硫酸钠加适量纯化水溶解并加热至75℃(水相)。将油相加入水相中，搅拌并加入用纯化水溶解的高乌头提取物和白芍提取物，搅拌至凝固，即得含有8份白芍提取物和1份高乌头提取物的乳膏剂型的药物组合物。

配方：

高乌头提取物1g，白芍提取物7g，卡波姆9402g，丙二醇15ml，亚硫酸氢钠0.4g，无水乙醇30ml，三乙醇胺3g，纯化水加至100g

制备：

将卡波姆均匀撒于适量纯化水中，静置，使充分溶胀。将高乌头提取物、白芍提取物、亚硫酸氢钠用适量纯化水溶解，加入至卡波姆基质中，再加丙二醇和无水乙醇混匀，搅拌，加三乙醇胺，调pH6.0～6.5，加纯化水至足量，分装即得即得含有7份白芍提取物和1份高乌头提取物的凝胶剂型的药物组合物。

实施例13、本发明药物组合物的药效试验

本发明药物的疗效由以下药效学试验证明：设计了高乌头提取物、白芍提取物及两者的不同配比样品，采用腹腔注射冰乙酸致小鼠扭体试验、热板试验及耳廓肿胀模型，观察高乌头提取物与白芍提取物不同配比的作用效果，确定最佳配比。

(一)实验材料

1、药品与试剂

(1)高乌头提取物：棕褐色粉末，批号060301，按照实施例1的方法制备；

(2)白芍提取物：浅黄色粉末，批号060811，购自云南植物药业有限公司，总皂苷含量82.7％；

(3)***马多片：石家庄制药集团有限公司生产，生产批号061003，规格50mg/片×10片，试验时用蒸馏水配成2％药液，备用。

(4)醋酸***：由浙江仙琚制药有限公司生产，生产批号060924，规格0.75mg/片×100片，试验时用蒸馏水配成0.015％药液，备用。

(5)冰乙酸：分析纯，天津市化学试剂三厂，批号20060518，试验时用蒸馏水配成0.6％溶液，备用。

(6)二甲苯：分析纯，天津市化学试剂三厂，批号20060315

2、仪器

RB-200型智能热板镇痛仪由成都泰盟科技有限公司生产

3、动物KM小鼠：雌雄兼有，体重20±2g或者27±2g，由天津药物院动物室提供。

(二)实验方法与结果

1、不同配比的高乌头提取物与白芍提取物对冰乙酸致痛小鼠的影响

取130只小鼠(雌雄各半)随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、高乌头提取物组(N＝10)、1：5配伍组(高乌头提取物与白芍提取物的比例)(N＝10)、1：10配伍组(N＝10)、1：25配伍组(N＝10)、1：35配伍组(N＝10)、白芍提取物组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、2％曲马多药液、1％的高乌头提取物药液、含高乌头提取物1％的1：5配伍液、含高乌头提取物1％的1：10配伍液、含高乌头提取物1％的1：25配伍液、含高乌头提取物1％的1：35配伍液、1％的白芍提取物药液10ml/kg。给药后1h，各鼠腹腔注射0.6％冰乙酸10ml/kg，观察15min内各鼠出现扭体反应的潜伏期及扭体次数。实验数据资料用SPSS统计软件包进行统计学处理。结果见表1。

表1 高乌头提取物白芍提取物配伍对冰乙酸致痛小鼠的影响(X±SD)

组别	动物(只)	剂量(g/kg)	潜伏期(秒)	扭体次数(次/15min)
					模型组	10	蒸馏水	245.90±125.41	26.70±11.55
阳性组	10	0.2	847.20±166.97**	1.00±3.16**
					高乌头提取物组	10	0.6	420.00±86.59	9.10±6.45**
乌药1：5配伍组	10	0.6	509.60±218.84	4.20±6.27**
					乌药1：10配伍组	10	0.6	520.80±229.93	4.80±6.78**
乌药1：25配伍组	10	0.6	529.90±145.48	5.20±9.64**
					乌药1：35配伍组	10	0.6	404.40±56.63	11.20±4.08**
白芍提取物组	10	0.6	465.40±108.25	10.10±5.45**

注：与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01

表1 的结果显示与模型对照组比较，各给药组小鼠疼痛阈值均有所提高，表现为潜伏期延长和扭体次数减少。其中，配比为1：5(高乌头提取物：白芍提取物)作用最强，配比为1：10(高乌头提取物：白芍提取物)作用强度与之相近。

2、不同配比高乌头提取物与白芍提取物对热板致痛小鼠的影响

用RB-200型智能热板镇痛仪筛选基础痛闭值(以小鼠舔后足的时间作为痛阂)在5-30秒的雌性小鼠130只，按基础痛闻值的高低随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、高乌头提取物(N＝10)、(高乌头提取物与白芍提取物的比例)1:5配伍组(N＝10)、1:10配伍组(N＝10)、1:25配伍组(N＝10)、1:35配伍组(N＝10)、白芍组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、2％曲马多药液、1％的高乌头提取物药液、含高乌头提取物1％的1:5配伍液、含高乌头提取物1％的1:10配伍液、含高乌头提取物1％的1:25配伍液、含高乌头提取物1％的1:35配伍液、1％的白芍药液10ml/kg.d-1，连续4d。第4d，测定末次给药后0.5h，1h，1.5h和2h的痛阈值。实验数据资料用SPSS统计软件包进行统计学处理。

表2 高乌头提取物与白芍提取物配伍对热板致痛小鼠的影响(X±SD)

组别	动物(只)	剂量(g/kg)	基础痛阈(s)	30min(s)	60min(s)
						模型组	10	蒸馏水	21.71±1.99	15.88±4.91	10.03±2.02
阳性组	10	0.2	21.49±4.42	35.29±12.98**	31.97±11.55**
						高乌头提取物组	10	0.6	21.07±5.46	21.93±5.67	21.24±7.08
乌药1：5配伍组	10	0.6	21.37±2.88	29.22±6.06	20.37±4.35
						乌药1：10配伍组	10	0.6	21.31±1.75	31.93±5.24*	30.35±2.60**
乌药1：25配伍组	10	0.6	21.58±4.61	23.86±3.66*	27.02±4.07**
						乌药1：35配伍组	10	0.6	20.71±4.23	16.61±2.32	15.62±3.01
白芍提取物组	10	0.6	21.25±5.69	19.71±7.27	25.69±7.30**

注：与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01

表2结果显示各组小鼠基础痛阈值均无显著性差异，给药30min后，阳性组痛阈值与模型组比较显著升高，配伍组中以高乌头提取物与白芍提取物比例为1:5和1:10组痛阈值升高最显著，与阳性组无显著性差异，其他各组也均有升高。给药60min后，阳性组、1:5配伍组、1:10配伍组、1:25配伍组和白芍提取物组痛阈值升高比较明显，有明显差异；给药120min后，白芍提取物组和1:10，1:20配伍组痛阈值仍然保持较高水平。

3、不同配比高乌头提取物与白芍提取物对二甲苯致炎小鼠耳廓肿胀的影响

取雄性小鼠130只，随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、高乌头提取物(N＝10)、(高乌头提取物与白芍提取物的比例)1:5配伍组(N＝10)、1:10配伍组(N＝10)、1:25配伍组(N＝10)、1:35配伍组(N＝10)、白芍提取物组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、0.015％***药液、1％的高乌头提取物药液、含高乌头提取物1％的1:5配伍液、含高乌头提取物1％的1:10配伍液、含高乌头提取物1％的1:25配伍液、含高乌头提取物6％的1:35配伍液、6％的白芍提取物药液10ml/kg.d-1，连续4d。末次给药0.5h后，每只小鼠右耳廓滴注0.04ml二甲苯，造模后1.5h脱颈椎处死，用6mm打孔器分别在同一部位摘取小鼠双耳片，称重，求两耳片之差值，即为耳肿胀度。实验数据用SPSS统计软件处理。

表3高乌头提取物与白芍提取物配伍对二甲苯致炎小鼠耳廓肿胀的影响(X±SD)

组别	动物(只)	剂量(g/kg)	肿胀度(mg)
				模型组	10	蒸馏水	12.80±2.94
阳性组	10	0.0015	5.60±3.95**
				高乌头提取物组	10	0.6	9.10±2.95**
乌药1：5配伍组	10	0.6	6.40±2.72**
				乌药1：10配伍组	10	0.6	7.10±1.43**
乌药1：25配伍组	10	0.6	8.60±2.64
				乌药1：35配伍组	10	0.6	9.90±3.00*
白芍提取物组	10	0.6	8.60±3.02**

注：与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01

表3的结果表明各给药小鼠耳廓重量较模型组均有所减轻，其中阳性组、高乌头提取物与白芍提取物1:5配伍组、1:10配伍组耳廓重量与模型组比较减轻显著，有非常显著性差异。

(三)实验结论

以上实验结果表明，不同配比的高乌头提取物、白芍提取物均具有显著的抗炎镇痛作用，其效果已接近对照药品的疗效。其中，(高乌头提取物：白芍提取物)1:5或者1:10配伍组效果最佳，作用强于等剂量的高乌头提取物或白芍提取物，表明有一定的协同作用。

现在已经详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很明显可以做很多改进和变化而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都认为是本发明的范围之内，其特征由上述说明书确定。

Claims (13)

1.一种用于抗炎镇痛或治疗疼痛病症的药物组合物，其特征在于，所述组合物由高乌头提取物和白芍提取物作为活性成分，以及药学上可接受的载体组成，其中所述高乌头提取物的高乌头总生物碱的含量在50％以上，其中高乌甲素的含量在40％；所述的白芍提取物中芍药苷的含量在50％以上，并且

所述两种提取物的重量配比为1∶5-1∶10。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的白芍提取物中芍药苷的含量在80％以上。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述高乌头提取物的高乌头总生物碱的含量在80％以上，其中高乌甲素的含量在60％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，该组合物是口服、注射或外用剂型的形式。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述口服剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂或滴丸；所述注射剂型选自：输液剂或粉针剂；所述外用剂型选自：软膏剂、橡胶膏剂或巴布剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述胶囊剂选自：软胶囊剂；所述片剂选自：分散片、缓释片、控释片或口腔速崩片。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述载体选自：赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂，和/或芳香剂。

8.权利要求1-7任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将所述高乌头提取物和白芍提取物混合后，加入药学上可接受的载体。

9.权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述高乌头提取物采用醇提取方法，所述白芍提取物采用水提取方法。

10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其中所述高乌头提取物采用的醇提取方法包括：将高乌头药材粉碎后，用提取溶剂浸泡，渗漉，收集一定体积的渗漉液，上树脂柱，静置24小时，先用水洗去杂质，再用一定浓度的乙醇洗脱，回收乙醇至干，即得。

11.根据权利要求10所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的提取高乌头的提取溶剂是pH2.0的盐酸水、5％盐酸乙醇、和/或5％盐酸甲醇；和/或所用的离子交换树脂是阳离子交换树脂、非极性或者弱极性大孔吸附树脂。

12.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其中所述白芍提取物采用的水提取方法包括：将白芍药材用水提取，提取液浓缩至适当体积；加入乙醇至一定浓度，醇沉一定时间，浓缩至适当体积；浓缩液用大孔树脂吸附，先用水洗至流出液无色，再用一定浓度乙醇解吸附，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，干燥，即得。

13.一种根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物在制备用于抗炎镇痛药物或治疗疼痛病症药物上的应用。

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