CN103420921A

CN103420921A - 手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法

Info

Publication number: CN103420921A
Application number: CN2013103427146A
Authority: CN
Inventors: 黄丹; 徐方曦; 李炉航; 王彦广; 林旭锋
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2013-08-07
Filing date: 2013-08-07
Publication date: 2013-12-04

Abstract

本发明公开了一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法。它是以邻氨基苯甲酰胺和醛为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，以氯仿为反应溶剂，在分子筛粉末存在下，在室温反应24小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体使用。

Description

手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法。

背景技术

2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及其类似物(DHQZs)是重要的含氮杂环化合物，也是许多药物活性分子的重要骨架，存在抗肿瘤、解热、镇痛、利尿、抗组胺剂、抗抑郁药、抗高血压以及抗血管扩张等生物活性和药理活性，例如Aquamox和Thiabutazide，参见【J.Med.Chem.,1968,11,1136；J.Med.Chem.,1968,11,348；J.Am.Chem.Soc.,1959,81,5508；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1141；Ann.Pharm.,2006,40,1040】。从DHQZs的结构来看，其拥有一个环状缩醛胺的手性中心。科消旋体与单一构型往往会表现出不同甚至完全相反的生物活性。最近科学家发现DHQZs具有抗有丝***作用，可作为微管蛋白抑制剂进入人体细胞，具有发展成为抗癌药物的可能，同时研究发现，部分S构型与其消旋体相比具有更高的活性，参见【J.Med.Chem.,2008,51,4620；J.Pharm.Sci.1995,84,937】。

通过不对称催化方法合成光学活性2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物是最直接的方法之一,最近一些文献报道了各种手性催化剂能催化制备光学活性2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物，参见【(a)Cheng.X;Vellalath.S;Goddard,R;List,B.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,15786.(b)Rueping,M.;Antonchick,A.P.;Sugiono,E.;Grenader,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,908.(c)Cheng,D.J.;Tian,Y.;Tian,S.K.Adv.Synth.Catal.,2012,354,995.(d)Prakash,M.;Kesavan,V.Org.Lett.,2012,14,1896.】。其中，List课题组和Rueping课题组发展的手性联萘磷酸催化的方法，对于邻位含有取代基的苯甲醛类底物没有良好的对映选择性；Tian课题组发展的手性联萘磷酸催化邻氨基苯甲酰胺和亚胺合成2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的方法，尽管底物适用范围广，对应选择性好，但是反应产率低，而且需要提前制备亚胺底物，反应含有胺类副产物，缺乏原子经济性。Prakash课题组发展了金属催化的方法，产物不容易除尽金属离子，反应温度低。因此进一步开发光学活性四氢-β-咔啉衍生物的高效的制备方法，特别是采用手性有机小分子直接催化邻氨基苯甲酰胺和邻位含有取代基的苯甲醛获得相应的高光学活性的2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物，对新药筛选等有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法。

本发明的手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法，是以邻氨基苯甲酰胺类化合物和醛类化合物为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，以氯仿为反应溶剂，在分子筛粉末存在下，在室温反应24小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物，所述的邻氨基苯甲酰胺类化合物和醛类化合物的摩尔比为1：1～1.1，所述的手性螺环磷酸催化剂和邻氨基苯甲酰胺类化合物的摩尔比为1～10：100，反应式为：

式中：R¹、R³选自氢、卤素和C₁～C₄的烃基或烃氧基，R²选自C₁～C₄的烃基或烃氧基、卤素和硝基；

所述的手性螺环磷酸催化剂为具有结构式（1）的左旋或右旋的光学活性化合物：

式（1）

本发明中所述的邻氨基苯甲酰胺类化合物可以是邻氨基苯甲酰胺、卤代的邻氨基苯甲酰胺、烷基取代的邻氨基苯甲酰胺或烷氧基取代的邻氨基苯甲酰胺；所述的醛类化合物可以是邻烷基苯甲醛及其衍生物、邻烷氧基苯甲醛及其衍生物、邻卤素苯甲醛及其衍生物或邻硝基苯甲醛及其衍生物。

本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：

1）反应条件温和，无需金属催化；

2）邻位含有取代基的苯甲醛能直接作为反应底物，获得相应的高光学活性的2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物。

具体实施方法

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1

反应瓶中加入邻氨基苯甲酰胺类化合物(0.05mmol)、邻位含有取代基苯甲醛(0.055mmol)、结构式（1）的（S）-螺环磷酸(0.005mmol)、

分子筛(75mg)，注入1mL氯仿，室温反应24小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚=1:2，得相应的光学活性2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物；并进行产物表征。本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是邻溴苯甲醛。(S)-2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

White solid;m.p.176-178℃;99%yield;98%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AD-H,n-hexane/i-propanol=80/20,1.0mL/min,λ=254nm,t(major)=15.479min,t(minor)=23.275min].[α]_D ²⁰=+151.2°(c=1.0,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.11(s,1H),6.71-6.79(m,2H),6.99(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.65-7.70(m,3H),8.20(s,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ66.9,115.1,115.2,118.0,122.7,127.8,128.5,129.6,131.2,133.3,133.9,139.6,148.2,164.1;IR(KBr,cm^-1)3365,3190,3062,2923,1651,1613,1503,1394,1253,1182,1120,746,545;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₄H₁₁BrN₂O302.0055,found302.0062.

实施例2

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是邻硝苯甲醛。

(S)-2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

Yellow solid;m.p.192-193℃;99%yield;95%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AS-H,n-hexane/i-propanol=50/50,0.7mL/min,λ=254nm,t(minor)=26.489min,t(major)=40.962min].[α]_D ²⁰=+195.2°(c=0.75,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.34(s,1H),6.72(t,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),7.01(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.61-7.67(m,2H),7.77-7.81(m,1H),7.86(dd,J₁=8.0Hz,J₂=1.2Hz,1H),8.07(dd,J₁=8.4Hz,J₂=1.2Hz,1H),8.22(s,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ62.6,115.0,115.4,118.1,125.2,127.8,129.4,130.3,134.0,134.4,136.4,147.6,148.1,163.8;IR(KBr,cm^-1)3422,3188,3061,2934,1670,1612,1514,1342,1152,855,742,697;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₄H₁₁N₃O₃269.0800,found269.0802.

实施例3

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是邻氯苯甲醛。

(S)-2-(2-氯苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

White solid;m.p.208-210℃;99%yield;98%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-propanol=80/20,1.0mL/min,λ=254nm,t(major)=13.066min,t(minor)=16.992min].[α]_D ²⁰=+172.6°(c=0.82,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.15(s,1H),6.70-6.78(m,2H),7.02(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.66-7.69(m,2H),8.22(s,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ64.2,115.0,115.2,117.9,127.8,127.9,129.2,130.1,130.8,132.3,133.9,138.4,148.1,164.1;IR(KBr,cm^-1)3361,3197,3065,1647,1614,1502,1390,1256,1188,1051,739,539;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₄H₁₁ClN₂O258.0560,found258.0567.

实施例4

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是2,4-二氯苯甲醛。

(S)-2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

White solid;m.p.162-164℃;98%yield;96%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-propanol=80/20,1.0mL/min,λ=254nm,t(major)=12.169min,t(minor)=18.463min].[α]_D ²⁰=+157.1°(c=0.68,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.12(s,1H),6.71-6.77(m,2H),7.03(s,1H),7.25-7.29(m,1H),7.50(dd,J₁=8.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.64-7.67(m,3H),8.23(s,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ63.8,115.07,115.12,118.1,127.9,128.1,129.4,130.6,133.4,134.0,134.4,137.4,148.0,164.0;IR(KBr,cm^-1)3339,3189,1660,1611,1484,1377,1292,1099,1051,776,758;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₄H₁₀Cl₂N₂O292.0170,found292.0163.

实施例5

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是邻甲氧基苯甲醛。

(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

White solid;m.p.152-154℃;99%yield;94%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AS-H,n-hexane/i-propanol=50/50,0.7mL/min,λ=254nm,t(minor)=17.423min,t(major)=35.927min].[α]_D ²⁰=+127.9°(c=0.72,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.83(s,3H),6.02(s,1H),6.64-6.68(m,1H),6.75-6.78(m,2H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.40(dd,J₁=7.6Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.62(dd,J₁=8.0Hz,J₂=2.0Hz,1H),8.00(s,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ56.0,61.4,111.6,114.9,115.2,117.5,120.6,127.3,127.8,129.4,130.1,133.7,148.4,156.8,164.3;IR(KBr,cm^-1)3389,3317,3191,3050,2933,1662,1610,1487,1387,1240,1111,1026,752,649;HRMS(EI-TOF):calcd forC₁₅H₁₄N₂O₂254.1055,found254.1051.

实施例6

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是1-萘甲醛。

(S)-2-(1-萘基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

White solid;m.p.169-171℃;99%yield;97%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AS-H,n-hexane/i-propanol=60/40,0.7mL/min,λ=254nm,t(minor)=26.200min,t(major)=35.487min].[α]_D ²⁰=+198.8°(c=0.52,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.51(s,1H),6.72-6.79(m,2H),7.10(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.52-7.61(m,3H),7.71-7.74(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.29(s,1H),8.56-8.58(m,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ66.4,115.0,115.5,117.7,125.0,125.7,126.3,126.5,128.0,129.1,129.8,131.0,133.7,134.2,135.7,148.9,164.5;IR(KBr,cm^-1)3384,3310,3060,1655,1611,1501,1484,1374,1158,779,757,640;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₈H₁₄N₂O274.1106,found274.1110.

实施例7

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是2-氨基-5-碘苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是1-萘甲醛。

(S)-6-iodo-2-(naphthalen-1-yl)-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one

White solid;m.p.203-206℃;93%yield;93%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AD-H,n-hexane/i-propanol=70/30,0.8mL/min,λ=254nm,t(minor)=9.232min,t(major)=13.246min].[α]_D ²⁰=+87.9°(c=1.5,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.53(s,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.52-7.59(m,4H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.93-8.01(m,3H),8.42(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ66.1,78.5,117.6,117.7,124.9,125.7,126.4,126.5,126.6,129.1,130.0,130.9,134.2,135.4,136.0,141.6,148.2,163.1;IR(KBr,cm^-1)3421,3172,3047,1673,1598,1509,1435,1307,1158,777;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₈H₁₃IN₂O400.0073,found400.0073.

实施例8

步骤同实施例1，本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是2-氨基-5-碘苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是邻氯苯甲醛。

(S)-2-(2-chlorophenyl)-6-iodo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one

White solid;m.p.164-166℃;78%yield;94%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralcel OD-H,n-hexane/i-propanol=70/30,0.8mL/min,λ=254nm,t(major)=8.705min,t(minor)=11.937min].[α]_D ²⁰=+150.0°(c=1.5,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.16(s,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.61-7.63(m,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H);¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ64.2,78.9,117.3,117.9,128.2,129.2,130.4,131.1,132.4,136.0,138.3,142.1,147.5,163.0;IR(KBr,cm^-1)3277,3039,2920,1652,1604,1474,1313,1164,1051,813,748;HRMS(EI-TOF):calcd for C₁₄H₁₀ClIN₂O383.9526,found383.9513.

实施例9

反应瓶中加入邻氨基苯甲酰胺类化合物(0.05mmol)、邻位含有取代基苯甲醛(0.051mmol)、结构式（1）的（R）-螺环磷酸(0.004mmol)、分子筛(50mg)，注入1mL氯仿，室温反应24小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚=1:2，得相应的光学活性2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物；进行产物表征。本例中，“邻氨基苯甲酰胺类化合物”是邻氨基苯甲酰胺，“邻位含有取代基苯甲醛”是邻甲氧基苯甲醛。

(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

95%yield;94%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AS-H,n-hexane/i-propanol=50/50,0.7mL/min,λ=254nm,t(major)=17.433min,t(minor)=35.929min].[α]_D ²⁰=-125.9°(c=0.70,THF);¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.83(s,3H),6.02(s,1H),6.64-6.68(m,1H),6.75-6.78(m,2H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.40(dd,J₁=7.6Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.62(dd,J₁=8.0Hz,J₂=2.0Hz,1H),8.00(s,1H);

比较实施例

反应瓶中加入邻氨基苯甲酰胺(0.05mmol)、邻溴苯甲醛(0.055mmol)、结构式（2）的（R）-联萘磷酸4a(0.005mmol)、

分子筛(50mg)，注入1mL氯仿，室温反应24小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚=1:2，得相应的光学活性(S)-2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；

式（2）；

产物表征如下：

(S)-2-(2-溴苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮

70%yield;48%ee,determined by HPLC[Daicel Chiralpak AD-H,n-hexane/i-propanol=80/20,1.0mL/min,λ=254nm,t(major)=15.471min,t(minor)=23.272min].¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.11(s,1H),6.71-6.79(m,2H),6.99(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.65-7.70(m,3H),8.20(s,1H).

比较实施例表明，对于催化不对称邻氨基苯甲酰胺和邻位含有取代基的苯甲醛之间的反应，使用手性螺环磷酸催化剂比手性联萘磷酸催化剂，明显具有更好的产率和更好的对映选择性。

Claims

1.一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物的方法，其特征是以邻氨基苯甲酰胺类化合物和醛类化合物为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，以氯仿为反应溶剂，在分子筛粉末存在下，在室温反应24小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性2,3-二氢喹唑啉酮衍生物，所述的邻氨基苯甲酰胺类化合物和醛类化合物的摩尔比为1：1～1.1，所述的手性螺环磷酸催化剂和邻氨基苯甲酰胺类化合物的摩尔比为1～10：100，反应式为：

式（1）