CN108430467A

CN108430467A - 治疗高血糖的方法

Info

Publication number: CN108430467A
Application number: CN201780003723.9A
Authority: CN
Inventors: 许瑞宝; 冼光祖; 李孟儒; 廖怡萍; 叶育滢
Original assignee: CENTER LABORATORIES Inc
Current assignee: CENTER LABORATORIES Inc
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2017-05-17
Publication date: 2018-08-21
Anticipated expiration: 2037-05-17
Also published as: HK1254471A1; CA3114057A1; CA3003319A1; CA3003319C; KR102200664B1; US9980935B2; RU2020140694A; JP7266327B2; KR102423967B1; IL262994B2; EP3413886A4; AU2017267006A1; AU2017267006B2; TW201740933A; RU2020140694A3; RU2018139578A3; JP2022050572A; IL262994A; KR20210121305A; CN113384571A

Abstract

在此公开用于治疗与高血糖相关失调和/或异常的方法。这类与高血糖相关的失调和/或异常包括，但不限于，第I、II型糖尿病，妊娠糖尿病，其它形式的糖尿病和相关异常。具体地，本发明是有关使用(R)‑(+)‑维拉帕米或其药学上可接受的盐类来治疗与高血糖相关失调和/或异常的方法。

Description

治疗高血糖的方法

技术领域

本发明内容是关于使用(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类，来治疗与高血糖相关的失调和/或异常(如，糖尿病)的方法。

背景技术

糖尿病是指个体身体无法产生足够的胰岛素或是无法恰当地响应胰岛素而产生的疾病。胰岛素是由胰腺体制造用来促使细胞将葡萄糖转变成能量以供个体身体使用的荷尔蒙。当胰岛素分必不足或是身体无法恰当地响应胰岛素时，将造成葡萄糖堆积在血液内而引发各式并发症。已知糖尿病有多种形式，但其中有3种最为人熟知：第I、II型糖尿病和妊娠糖尿病。此外，糖尿病前期(prediabetes)被认定是糖尿病之前的高血糖状态，其血糖值高于一般正常值，但尚不足以被诊断为糖尿病。

第I型糖尿病或是胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)是指因胰脏内可分泌胰岛素的贝塔细胞(beta cell)受到破坏而产生的代谢异常，造成胰岛素缺乏以及血浆中存在高量葡萄糖。一般来说，第I型糖尿病肇因于自体免疫，但是不明原因造成贝塔细胞被破坏也会引发第I型糖尿病。第I型糖尿病会影响儿童及成人，但一般将之归类为“青少年型糖尿病”，因为此型糖尿病患者大部分都是儿童。

第II型糖尿病或是非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetesmellitus,NIDDM)患者通常具有易受外界环境因子影响的遗传特质。第II型糖尿病的病因包括：分泌胰岛素的贝塔细胞数量不足，肌肉、脂肪和肝脏细胞对胰岛素的反应改变，摄入食物后负责控制碳水化合物及脂肪代谢的调控机制异常。环境因素与行为(主要是久坐不动的生活型态或是肥胖)都会影响身体对胰岛素的敏感程度。掌控肌肉与脂肪细胞对胰岛素敏感性与否的细胞机制相当复杂且目前尚不十分清楚。一般认为改变胰岛素的信号通路，提高细胞内脂肪量和自由脂肪酸量以及其它脂肪组织产物，都会影响身体对胰岛素的敏感度。

妊娠糖尿病一般出现在怀孕前从未被诊断有糖尿病但于妊娠期间出现高血糖的怀孕妇女身上。约4％的怀孕妇女会出现妊娠糖尿病且可能进展成第II型糖尿病。

如果未能恰当地控制高血糖状态或使其稳定将会引发后续各式合并症，包括心血管疾病、视力受损、各式神经病变和认知病变、中风、及周边血管疾病等。除了改变个人饮食习惯及活动形式外，一般治疗糖尿病的方法都是给予降血糖药物和胰岛素。由于糖尿病属于慢性进展的疾病，目前为止并没有任何一种治疗手段足以逆转疾病进程，因此，相关领域需要一种可治疗与高血糖相关的失调和/或异常的改良药物。

发明内容

发明内容旨在提供本申请内容的简化摘要，以使阅读者对本申请内容具备基本的理解。此发明内容并非本申请内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。

本发明与药物有关，其可单独使用或与任何一种降血糖药物并用，以有效地降低高血糖患者体内的血糖含量。本发明因而可用来治疗与高血糖相关的异常，其包括，但不限于，第I、II型糖尿病，妊娠糖尿病以及与高血糖相关的其它形式的糖尿病和/或异常。

因此，本发明第一方面在于提供(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类的新颖用途，其可用来制造一种可治疗第I、II型糖尿病，妊娠糖尿病以及与高血糖相关的其它形式的糖尿病和/或异常的药物。

依据本发明较佳实施方式，包含在本发明药物中的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类乃是以结晶形式存在。

依据本发明较佳实施方式，包含在本发明药物中的(R)-(+)-维拉帕米乃是其氯化氢盐类(即，(R)-(+)-维拉帕米氯化氢)。

依据本发明较佳实施方式，本发明药物可更包含一或多种降血糖药，其可选自由以下物质组成的群组中：第I型类升糖素肽(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受体激动剂、第IV型二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DDP-4)抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍(biquanide)、磺酰尿素(sulfonylurea)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)、第II型钠-葡萄糖共传送子(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂。

依据本发明实施方式，GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)或LY2189265。

依据本发明实施方式，DDP-4抑制剂是利汀(gliptin)、西他利汀(sitagliptin)、维拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奥格利汀(omarigliptin)、黄连素(berberine)和羽扇醇(lupeol)。

依据本发明实施方式，胰岛素类似物是甘精胰岛素(glargine)、德谷胰岛素(degludec)或地特胰岛素(detemir)。

依据本发明实施方式，双胍可以是二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。依据本发明较佳实施方式，所述药物包含(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类及二甲双胍。

依据本发明实施方式，磺酰尿素是乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。

依据本发明实施方式，TZD是吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特罗列酮(troglitazone)。

依据本发明实施方式，SGLT2抑制剂是达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、血凝素乙酸钙(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonat)或埃格列净(ertugliflozin)。

依据本发明实施方式，α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。

依据本发明实施方式，包含(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类的本发明药物乃是适于口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、脑内、皮下、黏膜或直肠内施用。在一较佳实施方式，本发明药物是经口服施用。适于口服的药物形式可以是药锭、药丸、颗粒、粉末、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。

依据本发明实施方式，本发明药物的施用剂量约是每天15-1,000毫克。较佳是，本发明药物的施用剂量约是每天25-800毫克。更佳是，本发明药物的施用剂量约是每天30-600毫克。

本发明另一方面在于提供一种治疗高血糖(如，第I、II型糖尿病，妊娠糖尿病以及与高血糖相关的其它形式的糖尿病和/或异常)的方法。本发明方法包括对患有糖尿病和/或异常的患者投予有效量的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类，以减轻或减缓与糖尿病和/或异常相关的病征。

依据本发明实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类乃是以结晶形式施用。

依据本发明实施方式，(R)-(+)-维拉帕米乃是以(R)-(+)-维拉帕米氯化氢形式施用。

依据本发明较佳实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类乃是以每天约15-1,000毫克的剂量施用。较佳是，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类乃是以每天约25-800毫克的剂量施用。更佳是，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类乃是以每天约30-600毫克的剂量施用。

依据本发明实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类乃是经由口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、脑内、皮下、黏膜或直肠内施用。在一较佳实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类是经口服施用。适于口服的药物形式可以是药锭、药丸、颗粒、粉末、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。

依据本发明实施方式，本发明方法更包含对患者投予一或多种降血糖药，其可选自由以下物质组成的群组中：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍、磺酰尿素、TZD、SGLT2抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂。

依据本发明实施方式，DDP-4抑制剂是利汀(gliptin)。所述利汀可选自由西他利汀(sitagliptin)、维拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奥格利汀(omarigliptin)、黄连素(berberine)和羽扇醇(lupeol)组成的群组中。

依据本发明实施方式，SGLT2抑制剂是达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、血凝素乙酸钙(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonat)或埃格列净(ertugliflozin)。依据本发明实施方式，α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。

在参阅下文实施方式后，本领域技术人员当可轻易了解本发明的基本精神及其它发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施方式。

附图说明

为让本发明的上述与其它目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说明如下：

图1为依据本发明实施例1.1结果所绘示的柱状图，显示维拉帕米氯化氢外消旋混合物、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或(S)-(-)-维拉帕米氯化氢对STZ诱发糖尿病小鼠血糖的影响；

图2为依据本发明实施例1.2结果所绘示的柱状图，显示维拉帕米氯化氢外消旋混合物、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或(S)-(-)-维拉帕米氯化氢对NIDDM小鼠血糖的影响；

图3为依据本发明实施例2.1结果所绘示的柱状图，显示投予维拉帕米氯化氢和/或二甲双胍对NIDDM小鼠血糖的影响，其中相较于非糖尿病对照组(db/m+)，代表具有显著差异；或是与载体对照组(db/db)比较时，*P<0.05即认定具有显著差异；或是与二甲双胍处理组(db/db)比较时，#P<0.05即认定具有显著差异；“二甲双胍”处理组与“载体对照组(db/db)”的比较分析是利用非成对的学生t-检验进行，实线代表有显著差异；和

图4为依据本发明实施例2.2结果所绘示的柱状图，显示投予(R)-(+)-维拉帕米氯化氢和/或二甲双胍对NIDDM小鼠糖化血色素(HbA1c)量的影响，其中相较于非糖尿病对照组(db/m+)，代表具有显著差异；或是与载体对照组(db/db)比较时，*P<0.05即认定具有显著差异；或是与二甲双胍处理组(db/db)比较时，#P<0.05即认定具有显著差异；“二甲双胍”处理组与“载体对照组(db/db)”的比较分析是利用非成对的学生t-检验进行，实线代表有显著差异。

具体实施方式

为了使本发明内容的叙述更加详尽与完备，下文针对本发明实施方式与具体实施例提出说明性的描述；但此并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成与所揭示具体实施例相同或均等的功能与步骤顺序。

1.名词定义

为方便说明起见，在此统一为说明书、实施例和附随权利要求中所使用的名词提供定义。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。

在不和上下文冲突的情况下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例或反射角)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。

“糖尿病(diabetes mellitus)”在此是指第I、II型糖尿病，妊娠糖尿病以及其它形式的糖尿病。其它形式的糖尿病可以是成人潜伏型自体免疫性糖尿病(latentautoimmune diabetes of adult,LADA)、先天性糖尿病(congenital diabetes)、类固醇型糖尿病(steroid diabetes)、胰脏缺损型糖尿病(pancreatic defects relateddiabetes)(如，慢性胰脏炎型糖尿病、囊肿纤维型糖尿病、胰脏瘤型糖尿病、血色素沉着型糖尿病、和纤维性胰腺型糖尿病)、内分泌病变型糖尿病(如，肢端肥大症型糖尿病、库欣症候群(Crusing syndrome)型糖尿病、甲状腺机能亢进行糖尿病、嗜铬细胞瘤型糖尿病、和青光眼型糖尿病)、感染型糖尿病(如，巨细胞病毒感染型糖尿病和柯萨奇病毒型糖尿病)、血管病变型糖尿病(如，视网膜病变型糖尿病和肾病变型糖尿病)、药物型糖尿病(如，糖皮质激素型糖尿病、甲状腺素型糖尿病、贝塔肾上腺素激动剂型糖尿病与史塔丁类型糖尿病)。常见与第II型糖尿病相关的疾病包括代谢症候群，肥胖，对胰岛素具抗性，血脂异常和糖耐力病变。糖尿病患者一般表现出程度不一的高血压、高胆固醇和/或三酸甘油酯、高尿酸、和高量的促血栓因子。因此，“与糖尿病相关的异常”一词在此是指高血压、高胆固醇、高尿酸、痛风和/或高血栓，亦即，易在血管内生成血栓的不正常现象。这些异常都是众所周知会造成血管动脉硬化以及微血管疾病的风险因子。血管动脉硬化疾病包括心肌梗塞，中风和截肢。微血管疾病合并症包括失明、肾病变和糖尿病型神经病变。

本文中“治疗”一词指达到欲求的药学和/或生理效果，亦即，降低高血糖患者体内的血糖含量。此种效果可以是预防性的(例如完全或部分防止疾病或病症)或是治疗性的(完全或部分治愈一疾病和/或由该疾病造成的不良效应。“治疗”一词在此包含，但不限于，对一哺乳动物(特别是人类)的疾病进行预防性的、治愈性的或是减轻症状的治疗手段，其包括(1)对一带有疾病因子但尚未发病的个体实施预防性、治愈性的或是减轻症状的治疗手段；(2)抑制该疾病生成(例如，促进可分泌胰岛素的贝塔细胞增生或抑制这些细胞的凋亡)；或(3)减轻该疾病病症(如，减少与疾病相关的病症出现)。

本文中“施用或投予(administered,administering,administeration)”在此可彼此交替使用，并指药物的递送模式，包括但不限于，口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、动脉内、颅内、穿黏膜(如，吸入或鼻腔内)或皮下投予本发明药物或组合物。在较佳实施方式中，本发明化合物((R)-(+)-维拉帕米)是以适当配方制成适合口服的药学组合物。

“有效量”(effective amount)在此处是指一药物的有效剂量足以在必要的时间内对因高血糖引发的疾病产生欲求的疗效反应。举例来说，对糖尿病的治疗而言，可降低、防止、压制或停止与糖尿病相关的任何症状的药剂都属有效。药剂的有效量不必然需要达到完全治愈的效果，但必须能对一疾病或异常提供治疗效果，包括延迟、阻碍或防止该疾病或异常生成，或是减轻该疾病或异常的症状。具体的有效量取决于多种因素，如欲治疗的特定状况、患者的生理条件(如，患者体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗持续时间、目前疗法(如果有的话)的本质以及所用的具体配方。可将有效量表示成药物的总重量(譬如每天所需的克数、毫克数或微克数)。也可将有效量分成一、二或多个剂量并在治疗期间分成一、二或多次给药。

“个体”(subject)或“患者”在本文中可交替使用，并是指适合以本发明化合物治疗的哺乳动物(包含人类)。“哺乳动物”一词在本文中指哺乳类动物全体成员，包括人类、灵长类、家畜和家禽(例如兔子、猪、羊、和牛)、以及动物园动物、竞赛动物或宠物，和啮齿类动物(如，小鼠和大鼠)。此外，除非特定指出，否则“个体”一词同时意指男性及女性，且可以是任何年龄，例如儿童或成人。因此，“个体”或“患者”包含任何一位可能受益于本发明内容的治疗方法的哺乳动物。“个体”或“患者”的实例，包括但不限于，人类、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟及鸡。依据一较佳实施方式，个体是人类。

“赋形剂(excipient)”在此处是指任何可作为活性药剂载体的惰性物质(可以是粉末或是液体)。一般来说，赋形剂必须是安全、无毒的物质，且包括药学领域中用来配制药学组合物的已知物质，例如充填剂、稀释剂、凝集剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、安定剂、着色剂、湿润剂、崩散剂等。

“外消旋(racemic)”一词在此指由维拉帕米的(R)-及(S)-映像异构物或立体异构物组成的混合物，其中各映像异构物或立体异构物尚未与另一者纯化分离。

II.治疗糖尿病及其相关异常

已知维拉帕米(2-(3,4-二甲氧苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基-甲基氨]-2-丙烷-2-基戊烷乙腈(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile))可作为药物并适用于多种适应症。传统上以维拉帕米来治疗冠状动脉疾病，例如，高血压。维拉帕米结构中具有一立体中心(stereogenic center)，因此，此化合物具有不同的光学异构物，其中已知(S)-异构物提供了主要的拮抗钙离子通道的活性；而(R)-异构物则为体抑素受体2(somatostatinreceptor 2)的激动剂(agonist)，同时也是食欲素受体1(orexin receptors 1)、食欲素受体2(orexin receptors 2)、多巴胺D_2L受体(dopamine D_2L receptor)、钠和钙离子通道(sodium and calcium channels)的拮抗剂(antagonist)(参见WO 2011/057471A1)。正因如此，(R)-异构物可作为治疗人类个体与上述受体相关的疾病或病症的医药品。

本发明大致是关于发现(R)-(+)-维拉帕米较(S)-(-)-维拉帕米或其外消旋混合物更能有效地降低糖尿病患者体内血糖值的新用途。因此，可将(R)-(+)-维拉帕米制成药物来治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的异常。

据此，本发明一特定方面是有关一种治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的异常的方法。所述方法包含：对亟需治疗的个体施用有效量的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类，(如，(R)-(+)-维拉帕米氯化氢)以便减轻或减缓糖尿病和/或与其相关的异常的疾病病症。

可利用高效液体色层分析(HPLC)方式自维拉帕米的外消旋混合物中分离出(R)-(+)-维拉帕米或是以任何适当的方法(例如，利用具有光学活性的分割剂)从维拉帕米的镜像异构物中分割出(R)-(+)-维拉帕米。或是，以任何公知具有立体专一性的合成方法来合成(R)-(+)-维拉帕米。当所得镜像异构物的纯度不足时，还可将所获得的产物进一步纯化，通过将(S)-(-)-维拉帕米与(R)-(+)-维拉帕米分离来提高产物纯度。自维拉帕米的外消旋混合物中分离出(R)-(+)-维拉帕米的方法，乃是本领域技术人员所孰悉的，因此不另赘述。

依据某些较佳实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以结晶型式施用。可利用任何公知的方式(例如，自饱和溶液析出)来制造(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的结晶。在一实例中，将(R)-(+)-维拉帕米氯化氢溶于适当溶剂内(其包含但不限于，乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环/庚烷(1:1))，直到获得饱和溶液为止，再将此饱和溶液冷却以析出(R)-(+)-维拉帕米氯化氢结晶。

依据某一较佳实施方式，适合用于本发明方法的(R)-(+)-维拉帕米乃是以氯化氢盐类型式存在，亦即，(R)-(+)-维拉帕米氯化氢。

依据某些实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类可与一或多种除(R)-(+)-维拉帕米以外的活性成分一起施用或投予至亟需治疗的个体身上，以减轻或减缓该个体的高血糖状况。依据某些实施方式，所述一或多种除(R)-(+)-维拉帕米以外的活性成分乃是降血糖剂。可使用任何已知的降血糖剂。降血糖剂较佳是选自由以下物质组成的群组中：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍、磺酰尿素、TZD、SGLT2抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂。

适用于本发明方法的GLP-1受体激动剂的实例包括，但不限于，利拉鲁肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)或LY2189265。

依据某些较佳实施方式，DDP-4抑制剂是利汀(gliptin)。利汀的实例包括，但不限于，西他利汀(sitagliptin)、维拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奥格利汀(omarigliptin)、黄连素(berberine)和羽扇醇(lupeol)。

“胰岛素”一词在本文中指纯化、合成和/或经由基因重组技术而产生的与天然胰岛素结构相同或类似，且可治疗糖尿病的产物。举例来说，可自哺乳动物的胰脏组织(如，猪的胰腺体)中分离出胰岛素。或者，可利用基因重组技术方式来制造胰岛素。

适用于本发明方法的胰岛素类似物的实例包括，但不限于，甘精胰岛素(glargine)、德谷胰岛素(degludec)或地特胰岛素(detemir)。

适用于本发明方法的双胍的实例包括，但不限于，二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。

适用于本发明方法的磺酰尿素的实例包括，但不限于，乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。

适用于本发明方法的TZD的实例包括，但不限于，吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特罗列酮(troglitazone)。

适用于本发明方法的SGLT2抑制剂的实例包括，但不限于，达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、血凝素乙酸钙(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonat)或埃格列净(ertugliflozin)。

适用于本发明方法的α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括，但不限于，阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。

依据本发明实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以每天约15-1,000毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上，例如每天约15,20,25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800,810,820,830,840,850,860,870,880,890,900,910,920,930,940,950,960,970,980,990,1,000毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上；较佳是，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以每天约25-800毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上，例如每天约25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上；更佳是，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以每天约30-600毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上，例如每天约30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上。

依据某些实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是与二甲双胍(metformin)一起被投予至亟需治疗的个体身上，此并用治疗可使个体体内血糖量与糖化血色素量(glycated haemolglobin,HbA1c)产生协同性的下降。

依据本发明某些实施方式，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是经由适当的施用途径被投予至个体体内，这些途径包括，但不限于，口服、静脉注射、肌肉内注射、腹膜内注射、动脉内注射、颅内注射、皮下注射等施用方式。依据一较佳实施方式，(R)-(+)-维拉帕米氯化氢是以口服方式投予至亟需治疗的个体身上。

依据某些实施方式，本发明治疗方法可用在对一般口服降血糖剂反应不佳的个体身上。

本发明的另一方面是关于提供一种用来治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的异常的药学组合物。所述药学组合物包含有效量的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类；以及药学上可接受的赋形剂。

为产生欲求的药学组合物，可将(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类(较佳是(R)-(+)-维拉帕米的结晶)与适当的赋形剂混合，并配方成适合口服、静脉注射、肌肉内注射、腹膜内注射、动脉内注射、颅内注射、穿黏膜(经由吸入、颊内或鼻腔内)或皮下注射的药学配方。适合的赋形剂实例可参见Handbook of Pharmaceutical Excipients(Kibbe(ed.),3^rd Edition(2000),American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.),和Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro(ed.),20^th edition(2000),MackPublishing Inc.,Easton,Pa)，其相关公开内容并入本文中作为参考。举例来说，适当的赋形剂包括，但不限于，淀粉、糖、纤维素微晶、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、黏合剂、崩散剂、加湿剂、乳化剂、着色剂、释出剂、镀膜剂、甜味剂、风味剂、防腐剂、塑化剂、成胶剂、增稠剂、硬化剂、固化剂、悬浮剂、界面活性剂、润湿剂、载体、安定剂、抗氧化剂及其组合。

本发明药学组合物一般是以任何一种适合施用至亟需治疗的个体的形式来提供，这些药学组合物形式都是相关技术领域中技术人员所熟悉的。最适合的施用途径将视所欲治疗的疾病及其严重程度来变化。举例来说，可将本发明药学组合物配制成适合口服、静脉注射、肌肉内注射、腹膜内注射、动脉内注射、颅内注射、穿黏膜(如，由吸入、颊内或鼻腔内)或皮下注射的药学配方。较佳是，将本发明药学组合物配制成适合口服的药学配方。

适合口服的药学组合物剂型可以是药锭(tablet)、药丸(pills)、颗粒(granules)、粉末(powders)、溶液(solutions)、悬浮液(suspensions)、糖浆(syrups)或胶囊(capsules)。于制备药锭、药丸、颗粒或粉末等固态剂型时，可以常规技术利用药学可接受载体(如，赋形剂、黏合剂或崩解剂等)进行制造。这些固态剂型还可额外包含剥半刻线或包含其它涂层或外壳于药锭外层(例如，肠衣涂层或是用来改善释出速率的涂层)。此外，也可将任何固体剂型包埋在软式或硬式胶囊中。

也可将(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类制备成适合口服的液体配方。这类配方包括溶液、悬浮液或糖浆等液态剂型时，可以常规技术利用甘油酯、醇、水或植物油等制造而成。此类液态配方也可额外包括佐剂(如，加湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、风味剂、和防腐剂等)。适合的液体包括任何可携带(R)-(+)-维拉帕米的溶液、悬浮液、乳化液、沉淀或适合的液态介质，并将之充填到软胶囊内。这些液体是可改善(R)-(+)-维拉帕米释出时的溶解度或是形成含药的乳化液或分散相。必要时，可在包含药物的软胶囊外面加上涂层，例如可延长释出速率的涂层。

此外，也可将(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类制备成适合于肠胃外途径施用的液体配方，例如，经由静脉、皮下或肌肉内等途径时可利用注射方式来施用这些液体剂型。于制备注射剂型时，可将本发明内容的化合物(即，(R)-(+)-维拉帕米、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或其结晶)溶于水溶性溶液(如，生理食盐水)或者是溶于由诸如，丙二醇、聚乙二醇等有机酯类或植物油(如，芝麻油)等组成的非水溶性溶液中进行制备。

在非肠道途径施用时，则可使用譬如软膏或乳霜等剂型。举例而言，将本发明内容的化合物(即，(R)-(+)-维拉帕米、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或其结晶)与脂类或油类等混合以制成软膏；或者是，将本发明内容的化合物(即，(R)-(+)-维拉帕米、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或其结晶)与乳化剂混合以制成乳霜。非肠道途径给药配方可以是液体或粉状配方。于液体配方中，以水、盐溶液、磷酸盐溶液、醋酸盐溶液等作为基质；所述液体配方亦可包含表面活性剂、抗氧化剂、安定剂、防腐剂或增黏剂。于粉末配方中，其可包含水吸收材料，例如，水溶性聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylates)、纤维素低烷基酯(celluloselow-alkyl esters)、聚乙二醇聚乙烯氢吡咯酮(polyethylene glycol polyvinylpyrrolidone)、淀粉酶等；以及非水可吸收材料，例如，纤维素、淀粉、树胶(gums)、植物油(vegetable oils)或交联聚合物(cross-linked polymers)。再者，所述粉末配方中可添加抗氧化剂、增色剂、防腐剂。所述液体或粉末配方可利用喷雾设备施用。

于直肠途径施用时，适当的剂型为利用明胶软胶囊所制成的栓剂。

在经由鼻子或口部吸入给药时，可利用一吸入气雾喷雾器(inhalant aerosolspray)将含有本发明内容化合物(即，(R)-(+)-维拉帕米、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或其结晶)的溶液或悬浮液和一药学可接受赋形剂施用至亟需治疗的个体。另外，可以利用吸入器来施用本发明内容化合物(即，(R)-(+)-维拉帕米、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或其结晶)的粉末剂型，使含本发明内容化合物(即，(R)-(+)-维拉帕米、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或其结晶)的粉末，能直接接触个体肺部。在上述剂型中，视实际使用状况，可添加适当的药学可接受载体，例如，等张剂(isotonic agents)、防腐剂、分散剂或稳定剂。再者，若有需要，这些剂型可经由过滤或通过热处理或放射线照射，使这些制剂无菌化。

适合用来治疗糖尿病和/或其相关异常的有效量的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类，会随施用途径或施用状况(如，亟需治疗个体的年龄、性别或体重等)而有所不同。一般来说，可以单一剂量对亟需治疗的个体施用(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类，或是将该剂量分成每天1、2、3、4或更多次来施用。在一较佳实施方式中，本发明药学组合物是以每天一次的方式使用。在其它实施方式中，本发明药学组合物是以每天二次的方式使用。在另一个实施方式中，本发明药学组合物是每2,3,4,5或更多天来施用一次。(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以每天约15-1,000毫克的有效量被投予至亟需治疗的个体身上，例如每天约15,20,25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800,810,820,830,840,850,860,870,880,890,900,910,920,930,940,950,960,970,980,990,1,000毫克的有效量被投予至亟需治疗的个体身上；较佳是，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以每天约25-800毫克的有效量被投予至亟需治疗的个体身上，例如每天约25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800毫克的量被投予至亟需治疗的个体身上；更佳是，(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以每天约30-600毫克的有效量被投予至亟需治疗的个体身上，例如每天约30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600毫克的有效量被投予至亟需治疗的个体身上。

任一种前述的药学组合物和剂型都可更包含一或多种除了(R)-(+)-维拉帕米外的活性化合物，以管控可被(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类治疗的病况。在某些实施方式中，所述药学组合物更包括降血糖剂。这些降血糖剂较佳是选自由以下物质组成的群组中：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍、磺酰尿素、TZD、SGLT2抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂。

适用于本发明的GLP-1受体激动剂的实例包括，但不限于，利拉鲁肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)或LY2189265。

适用于本发明内容的胰岛素类似物的实例包括，但不限于，甘精胰岛素(glargine)、德谷胰岛素(degludec)或地特胰岛素(detemir)。

适用于本发明内容的双胍的实例包括，但不限于，二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。

适用于本发明内容的磺酰尿素的实例包括，但不限于，乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。

适用于本发明内容的TZD的实例包括，但不限于，吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特罗列酮(troglitazone)。

适用于本发明内容的SGLT2抑制剂的实例包括，但不限于，达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、血凝素乙酸钙(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonat)或埃格列净(ertugliflozin)。

适用于本发明内容的α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括，但不限于，阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。

依据较佳实施方式，本发明药学组合物包含有效量的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受盐类，以及二甲双胍。

在可任选的实施方式中，可以各自单独的配方形式将一或多种除了(R)-(+)-维拉帕米外的活性化合物，与本发明药学组合物，一同提供给有需要的个体。这类单独存在的配方，可以在施用本发明药学组合物之前、之后或同时，提供给有需要的个体。

下文提出多个实验例来说明本发明的某些方式，以利本领域技术人员实施本发明，但不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。据信技术人员在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。

实施例

材料与方法

材料

(R)-(+)-维拉帕米氯化氢、(S)-(-)-维拉帕米氯化氢以及维拉帕米的外消旋混合物是由晟德大药厂提供(台北，台湾)。血糖仪购自Abbott(美国)，葡萄糖检测试剂盒购自Denka Seiken公司(东京，日本)，胰岛素和二甲双胍购自Sigma-Aldrich(美国)，HbA1c分析试剂盒则是购自Fujirebio(日本)。

动物

实验使用了野生型C57/BL/6小鼠(每只体重约20-25克)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)db/db雄性小鼠(CBLKSJ lar^-+Lepr^db/+Lepr^db,每只体重约45±10克)和db/m+(CBLKSJ lar^-m+/+Lepr^db)小鼠。

野生型C57/BL/6小鼠是由Charles River Laboratory授权台湾乐斯科公司提供。

NIDDM小鼠和db/m+小鼠(约10-12周龄)由日本再生动物中心(Institute ofAnimal Reproduction,IAR,Japan)提供。这些小鼠表现高胰岛素、高血糖和胰岛萎缩。试验期间，每只动物分别单独关在通风的IVC笼内(IVC Racks,36 Mini Isolator system)(Tecniplast,Italy)。

所有动物都维持在具有温度控制(20-24℃)、湿度控制(50-80％)和12小时光照/12小时黑夜(日照自早上7:00起)的动物房中，且可自由取用饮水和饲料。相关动物实验均在符合AAALAC-规范的动物设施(Eurofins Panlabs Taiwan,Ltd)中，依照第8版实验动物照护和使用准则(“Guide for the care and use of laboratory animals:EighthEdition,National Academies Press,Washington,D.C.,2011)规范的流程进行。

以STZ诱发糖尿病小鼠及其治疗

利用对C57BL/6小鼠腹膜注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)(剂量为每公斤体重40毫克，由第1天起，连续注射5天，至第5天止)的方式，来诱发小鼠产生糖尿病，第6天当小鼠表现出平均血糖高于160毫克/dL时，即将其选为实验动物。之后，从第6天起，以每天口服2次(bid)的方式给予小鼠载体或是指定剂量的测试化合物(即，维拉帕米氯化氢的外消旋混合物(VPM,bid)、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(R-VPM,bid)或是(S)-(-)-维拉帕米氯化氢(S-VPM,bid))，并连续施用44天，直到第49天为止。若动物是接受胰岛素治疗的话，则胰岛素是在测量血糖值之前90分钟经由皮下注射方式施用。分别在第6、15及25天测量非空腹血糖，至于空腹血糖(12小时禁食后)则是在第40和50天时测量。

NIDDM小鼠及其治疗

当NIDDM小鼠和db/m+小鼠(非糖尿病对照组)禁食6小时后的平均血糖值≥350毫克/dL时，先让其平静一周后再给予治疗。接着，从试验第1天起，以口服方式给予指定剂量的测试化合物(即，维拉帕米氯化氢的外消旋混合物(VPM,bid)、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(R-VPM,bid)、(S)-(-)-维拉帕米氯化氢(S-VPM,bid)、二甲双胍(Met,每天一次)或是R-VPM,bid+Met,每天一次)，并连续给予44天直到第45天止(实施例1.2)或是连续给予42天直到第43天止(实施例2)。并分别于指定日测量小鼠的血糖和糖化血色素量(glycatedhaemolglobin,HbA1c)，同时量测试验动物体重。

此外，发明人发现在本试验(即实施例1.2)的先期试验中发现，当每天2次给予50毫克/公斤的VPM或S-VPM会导致试验动物死亡，因此，本动物试验中VPM和S-VPM的每天剂量均控制在不超过50毫克/公斤,bid，至于R-VPM的剂量则没有特别限制。

统计

本文中结果数据均以平均值±标准偏差(SEM)的方式表示。试验化合物处理组数据与载体处理组数据间的统计分析，是用非成对的学生t-检验或单向ANOVA+Dunnett检验来进行分析。当以非成对的学生t-检验分析时，与db/m+(非糖尿病对照组)比较，即认定具有显著差异；或是与载体对照组(db/db或STZ诱发小鼠)比较时，*P<0.05即认定具有显著差异；或是与二甲双胍(db/db)比较时，#P<0.05即认定具有显著差异。

实施例1(R)-(+)-维拉帕米氯化氢对糖尿小鼠血糖值的影响

1.1 STZ诱发糖尿病小鼠

在此实施例中，依据材料方法中所述处理步骤，评估维拉帕米氯化氢的外消旋混合物(VPM)、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(R-VPM)或(S)-(-)-维拉帕米氯化氢(S-VPM)对STZ诱发糖尿病小鼠血糖值的影响，结果示于图1中。

如图1所示，胰岛素可降低STZ诱发糖尿病小鼠的未空腹血糖及空腹血糖；但任一者都不受VPM(25或30毫克/公斤，bid)影响。至于R-VPM和S-VPM的效果，则是R-VPM降低空腹血糖的效果优于S-VPM。

1.2非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)小鼠

在此实施例中，以天生具有胰岛素讯递缺陷致使其对胰岛素具有抗性且表现出糖尿病病症的NIDDM小鼠，依据材料方法中所述处理步骤，来评估维拉帕米氯化氢的外消旋混合物(VPM)、(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(R-VPM)或(S)-(-)-维拉帕米氯化氢(S-VPM)对血糖值的影响。同时，使用一群5只db/m+(CBLKSJ lar^-m+/+Lepr^db)小鼠作为非糖尿病对照组。分别在第0天(处理前)、15、30和45天测量禁食6小时后的动物血糖值，结果示于图2中。

如预期，二甲双胍(300毫克/公斤)可降低NIDDM小鼠的空腹血糖值，但是，无论是VPM(30毫克/公斤，bid)或是S-VPM都无法降低NIDDM小鼠的空腹血糖值。相反的，R-VPM(50或75毫克/公斤，bid)则可降低NIDDM小鼠的血糖。

实施例2合并施用(R)-(+)-维拉帕米氯化氢和二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的血糖值及糖化血色素量

依据以上实施例1.2的结果，本实施例进一步测试合并施用(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(R-VPM)和二甲双胍对NIDDM小鼠的禁食后血糖值及糖化血色素量(glycatedhaemolglobin,HbA1c)的影响。另外，以8只db/m+(CBLKSJ lar^-m+/+Lepr^db)小鼠作为非糖尿病对照组。分别在第0、15、29、和43天测量禁食6小时后的血糖值及糖化血色素量，结果示于图3、4，及表1至表6。

2.1血糖值

请参见图3，如预期，二甲双胍可降低NIDDM小鼠在第0、29和43天的血糖值，此外，高剂量的R-VPM(30或50毫克/公斤，bid)也有相同的功效。更令人意外的是，相较于单独给药来说，合并施用R-VMP和二甲双胍可协同性地降低血糖值，即便是低剂量(15毫克/公斤，bid)下没有功效的R-VMP，在与二甲双胍合并使用时，也会产生协同性降低血糖的效果。

参照表1，其总结了以R-VMP(15毫克/公斤，bid)、二甲双胍(300毫克/公斤)或两种药物同时处理NIDDM小鼠后，其血糖数值数据。表1中，每一处理组的数据都是以相对于其基准数据(即，各组本身第0天的血糖值)的百分比来表示，并以各组本身第0天的血糖值做为100％。相对于其基准数据而言，“载体”处理组第15、29和43天的血糖值分别为97.1％、116.4％和121.6％(表1，A栏)。相对于其基准数据而言，“二甲双胍”处理组第15、29和43天的血糖值分别为65.3％、103.6％和108.8％(表1，B栏)；将这些数据与“载体”处理组数据相比可知，二甲双胍可成功地降低第15、29和43天的血糖约31.8％、12.8％和12.8％(表1，C栏)。至于R-VPM的效果，R-VPM处理后的血糖值甚至高过载体对照组(表1，D栏和A栏相比)且无法降低血糖(表1，E栏)，此结果显示口服剂量为15毫克/公斤，bid的R-VPM没有治疗效果。相反的，当此一无效口服R-VPM剂量与二甲双胍并用时，却可产生协同性地降低血糖的效果，合并处理后第15、29和43天的血糖分别约为42.5％、35％和47.6％(表1，H栏)，远高于单独使用R-VPM或二甲双胍进行治疗时所降低的血糖值相加后的数值(表1，H栏和F栏相比)。总结来说，此数据显示，合并使用R-VPM与二甲双胍可协同性地降低糖尿病动物的血糖，且其降低第15、29和43天的血糖比例约为个别单独使用的加和的1.44、4.61和2.45倍(表1，I栏，即H栏和F栏相比)。

合并使用较高剂量R-VPM(30毫克/公斤，bid)和二甲双胍时，也可见到类似的协同性效果，相对于个别单独使用的加和而言，其降低血糖的比例约为1.11、1.49和1.52倍(表2，I栏，即H栏和F栏相比)；对合并使用50毫克/公斤R-VPM(bid)与二甲双胍而言，此一比例约为1.17、1.24和1.30倍(表3，I栏，即H栏和F栏相比)。

表1合并使用R-VPM(15毫克/公斤，bid)与二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的血糖值

表2合并使用R-VPM(30毫克/公斤，bid)与二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的血糖值

表3合并使用R-VPM(50毫克/公斤，bid)与二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的血糖值

2.2糖化血色素(HbA1c)量

在本试验中测量了另一种常见的血糖指标-糖化血色素，其可反映一段期间内平均的血糖量。HbA1c乃是指红细胞内运送氧气的血红素蛋白，在血液中与葡萄糖结合后而被糖化的蛋白。由于人体中的红血球可存活约8-12周，因此HbA1c的量也可用来代表这段期间的平均血糖值。

请参照图4，其绘示出二甲双胍、R-VPM或其两者并用对NIDDM小鼠的HbA1c量的影响。如图所示，二甲双胍可明显降低HbA1c量，而R-VPM在15毫克/公斤(bid)时并没有任何效果，当剂量升高至30毫克/公斤(bid)时，也只有轻微降低HbA1c的功效。但是，当合并使用二甲双胍与R-VPM(15毫克/公斤，bid)时，则可观察到与实施例2.1类似的协同性效果。如表4数据所示，相较于个别单独使用的效果加和(表4，F栏)，合并使用二甲双胍与R-VPM(15毫克/公斤，bid)可协同性地降低第15、29和43天的HbA1c量约1.56、11.94和3.84倍(表4，I栏，即H栏与F栏相比)。类似的结果也见于表5及6，相较于个别单独使用的效果加和，合并使用二甲双胍与30毫克/公斤R-VPM,bid后，HbA1c量下降的倍数约为1.45、6.71和1.13倍(表5，I栏，即H栏与F栏相比)；合并使用二甲双胍与50毫克/公斤R-VPM(bid)后，HbA1c量下降的倍数约为1.10、2.92和1.41倍(表6，I栏，即H栏与F栏相比)。

表4合并使用R-VPM(15毫克/公斤，bid)与二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的HbA1c量

表5合并使用R-VPM(30毫克/公斤，bid)与二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的HbA1c量

表6合并使用R-VPM(50毫克/公斤，bid)与二甲双胍可协同性地降低NIDDM小鼠的HbA1c量

总结来说，单独施用(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(≥25毫克/公斤，bid)可有效降低血糖值，因此可用来治疗糖尿病。但最令人意外的是，合并使用二甲双胍(300毫克/公斤)和(R)-(+)-维拉帕米氯化氢(≥15毫克/公斤，bid)剂量，却能产生协同性地降低血糖及糖化血色素的效果。因此，(R)-(+)-维拉帕米适合做为一种先导化合物，用来开发可治疗糖尿病及其相关异常的降血糖药物。

虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本领域技术人员在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随申请专利范围所界定者为准。

Claims

1.一种(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类用来制备一种药物的用途，该药物可用以治疗高血糖和/或与高血糖相关的异常。

2.如权利要求1所述的用途，其中(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以结晶形式存在。

3.如权利要求2所述的用途，其中(R)-(+)-维拉帕米是以氯化氢盐类形式存在。

4.如权利要求1所述的用途，其中该药物更包含一种降血糖药。

5.如权利要求4所述的用途，其中该降血糖药是GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍、磺酰尿素、TZD、SGLT2抑制剂或α-葡糖苷酶抑制剂。

6.如权利要求5所述的用途，其中该GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽，艾塞那肽、阿必鲁肽或LY2189265。

7.如权利要求5所述的用途，其中该DDP-4抑制剂是利汀。

8.如权利要求7所述的用途，其中该利汀是选自由以下物质组成的群组中：西他利汀、维拉利汀、沙格利汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉利汀、特力利汀、阿格利汀、曲格利汀、度格利汀、奥格利汀、黄连素和羽扇醇。

9.如权利要求5所述的用途，其中该胰岛素类似物是甘精胰岛素、德谷胰岛素或地特胰岛素。

10.如权利要求5所述的用途，其中该双胍是二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍。

11.如权利要求5所述的用途，其中该磺酰尿素是乙磺己脲、甲磺吡脲、格列美脲或格列吡嗪。

12.如权利要求5所述的用途，其中该TZD是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈妥列酮、利格列酮、或特罗列酮。

13.如权利要求5所述的用途，其中该SGLT2抑制剂是达格列净、恩格列净、卡格列净、依格列净、托格列净、血凝素乙酸钙、依碳酸瑞格列净或埃格列净。

14.如权利要求5所述的用途，其中该α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖、米格列糖或伏利波糖。

15.如权利要求1所述的用途，其中该药物适合经口、静脉内、肌肉内、皮下、穿黏膜或直肠内施用。

16.如权利要求15所述的用途，其中该药物是适合口服的药锭、药丸、颗粒、粉末、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。

17.如权利要求15所述的用途，其中该药物的施用量是每天15-1,000毫克。

18.如权利要求17所述的用途，其中该药物的施用量是每天25-800毫克。

19.一种用来治疗高血糖和/或与高血糖相关的异常的药学组合物，该药学组合物包含有效量的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类、以及药学上可接受的赋形剂。

20.如权利要求19所述的药学组合物，其中(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以结晶形式存在。

21.如权利要求20所述的药学组合物，其中(R)-(+)-维拉帕米是以氯化氢盐类形式存在。

22.如权利要求19所述的药学组合物，其中该药物更包含一种降血糖药。

23.如权利要求22所述的药学组合物，其中该降血糖药是GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍、磺酰尿素、TZD、SGLT2抑制剂或α-葡糖苷酶抑制剂。

24.如权利要求23所述的药学组合物，其中该GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽，艾塞那肽、阿必鲁肽或LY2189265。

25.如权利要求23所述的药学组合物，其中该DDP-4抑制剂是利汀。

26.如权利要求25所述的药学组合物，其中该利汀是选自由以下物质组成的群组中：西他利汀、维拉利汀、沙格利汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉利汀、特力利汀、阿格利汀、曲格利汀、度格利汀、奥格利汀、黄连素和羽扇醇。

27.如权利要求23所述的药学组合物，其中该胰岛素类似物是甘精胰岛素、德谷胰岛素或地特胰岛素。

28.如权利要求23所述的药学组合物，其中该双胍是二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍。

29.如权利要求23所述的药学组合物，其中该磺酰尿素是乙磺己脲、甲磺吡脲、格列美脲或格列吡嗪。

30.如权利要求23所述的药学组合物，其中该TZD是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈妥列酮、利格列酮、或特罗列酮。

31.如权利要求23所述的药学组合物，其中该SGLT2抑制剂是达格列净、恩格列净、卡格列净、依格列净、托格列净、血凝素乙酸钙、依碳酸瑞格列净或埃格列净。

32.如权利要求23所述的药学组合物，其中该α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖、米格列糖或伏利波糖。

33.如权利要求19所述的药学组合物，其中该药物适合经口、静脉内、肌肉内、皮下、穿黏膜或直肠内施用。

34.如权利要求33所述的药学组合物，其中该药物是适合口服的药锭、药丸、颗粒、粉末、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。

35.如权利要求19所述的药学组合物，其中(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以15-1,000毫克的量存在于该药学组合物中。

36.如权利要求35所述的药学组合物，其中(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以25-800毫克的量存在于该药学组合物中。

37.一种(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类用于高血糖和/或与高血糖相关的异常的治疗的用途。

38.如权利要求37所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类是以结晶形式存在。

39.如权利要求37所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中(R)-(+)-维拉帕米是以氯化氢盐类形式存在。

40.如权利要求37所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该治疗包含对一亟需治疗的个体投予每天15-1,000毫克的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类。

41.如权利要求40所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该治疗包含对一亟需治疗的个体投予每天25-800毫克的(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类。

42.如权利要求40所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该治疗包含对一亟需治疗的个体投予一降血糖药。

43.如权利要求42所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该降血糖药是GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、双胍、磺酰尿素、TZD、SGLT2抑制剂或α-葡糖苷酶抑制剂。

44.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽，艾塞那肽、阿必鲁肽或LY2189265。

45.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该DDP-4抑制剂是利汀。

46.如权利要求45所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该利汀是选自由以下物质组成的群组中：西他利汀、维拉利汀、沙格利汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉利汀、特力利汀、阿格利汀、曲格利汀、度格利汀、奥格利汀、黄连素和羽扇醇。

47.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该胰岛素类似物是甘精胰岛素、德谷胰岛素或地特胰岛素。

48.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该双胍是二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍。

49.如权利要求25所述的用途，其中该磺酰尿素是乙磺己脲、甲磺吡脲、格列美脲或格列吡嗪。

50.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该TZD是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈妥列酮、利格列酮、或特罗列酮。

51.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该SGLT2抑制剂是达格列净、恩格列净、卡格列净、依格列净、托格列净、血凝素乙酸钙、依碳酸瑞格列净或埃格列净。

52.如权利要求43所述(R)-(+)-维拉帕米或其药学上可接受的盐类的用途，其中该α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖、米格列糖或伏利波糖。