CN108424410A - 一种利扎曲普坦的制备方法 - Google Patents
一种利扎曲普坦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108424410A CN108424410A CN201710226907.3A CN201710226907A CN108424410A CN 108424410 A CN108424410 A CN 108424410A CN 201710226907 A CN201710226907 A CN 201710226907A CN 108424410 A CN108424410 A CN 108424410A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- boc
- rizatriptan
- nigerine
- reaction
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YSFLCGCCNDRVEL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC([n]1c2ccc(CBr)cc2c(CCN(C)C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC([n]1c2ccc(CBr)cc2c(CCN(C)C)c1)=O YSFLCGCCNDRVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种利扎曲普坦的制备方法。包括以下步骤:以5‑甲基色胺为原料,经过氨基甲基化、溴代、Boc氨基保护、三氮唑取代、Boc脱保护五个步骤得到利扎曲普坦。本发明从5‑甲基色胺作为起始原料,避免了现有的吲哚合成方法,所用试剂绿色环保,制备方法简便,条件温和,后处理简单,适合于工业化推广,是一种全新的利扎曲普坦制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种利扎曲普坦的制备方法,属于医药制备领域。
背景技术
利扎曲普坦化学名为:N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺,其结构式如下:
该类药物是一种新型的5-HT1B受体激动剂,调节大脑的血管收缩、抑制神经肽的释放等起到治疗偏头痛的作用。现今对于利扎曲普坦的合成,大多牵涉到吲哚环的合成。
例如Merck公司以4-((1H-1,2,4-***-1-基)甲基)苯胺为原料,经过重氮反应,缩合反应等步骤合成,其中吲哚环的构建尤为复杂,如其路线如下:
EP497512中以对硝基苄溴和1,2,4三氮唑钠为起始原料,通过Fisher吲哚换合成方法构建吲哚结构,通过甲醛/氰基硼氢化钠甲基化得到利扎曲普坦,其制备过程如下:
此方法同样无法避免吲哚环的构建,且用到甲醛等环境不友好的物质,氰基硼氢钠价格昂贵,成本高,不适合工业化和推广。
综上所述,现有的利扎曲普坦工艺路线存在一定的问题,都无法避免复杂的吲哚环合成,所以产率较低,选择性较差,副产物多,纯化困难,这制约了工业上的应用。
发明内容
本发明从现有利扎曲普坦制备方法所存在的问题出发,设计了全新的工艺路线。
本发明采用以下技术方案实现:
一种利扎曲普坦的制备方法,包括以下步骤:以5-甲基色胺为原料,经过氨基甲基化、溴代、Boc氨基保护、三氮唑取代、Boc脱保护五个步骤得到了利扎曲普坦,制备过程如下:
具体为步骤(1):以5-甲基色胺为原料,和甲基化试剂,在碱性试剂催化下,TLC监测反应进程,生成5-甲基-N,N-二甲基色胺,即式1。
步骤(2):以步骤(1)得到的5-甲基-N,N-二甲基色胺与溴代试剂和引发剂反应,得到5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,即式2。
步骤(3):以步骤(2)得到的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺与Boc酸酐在碱催化下反应,进行吲哚环上N保护,生成Boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,即式3。
步骤(4):以步骤(3)得到的Boc保护5-溴甲基-N,N-二甲基色胺在碱催化下与1,2,4三氮唑反应,得到式4。
步骤(5):将步骤(4)得到的在氯化氢催化下脱保护,生成利扎曲普坦,即式5。
进一步地,所述步骤(1)中甲基化反应的溶剂选择于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯乙烷、丙酮、甲苯的一种或几种的混合溶剂,步骤(2)中溴代反应的溶剂选自于二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合,步骤(3)中Boc保护反应溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、丙酮、水的一种或几种的混合溶剂,步骤(4)中溶剂选自于丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、四氢呋喃、甲苯的一种或几种混合,步骤(5)中Boc脱保护的溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、丙酮的一种或几种混合。
进一步地,所述步骤(1)中所用的碱选自于三乙胺,吡啶,氢化钠,氢氧化钠,氢氧化钾中的一种,所用的甲基化试剂选择硫酸二甲酯、碘甲烷中的一种,步骤(2)中的溴代试剂选自于NBS、溴水中的一种,步骤(3)中碱催化试剂选自于三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种,步骤(4)中碱试剂选择三乙胺,吡啶中的一种。
进一步地,所述步骤(1)中反应温度为45-80℃,步骤(2)中反应温度为50-90℃,步骤(3)中反应温度为-10-10℃,步骤(4)所述的反应温度为45-100℃,步骤(5)中反应温度为25-60℃。
进一步地,所述步骤(1)中反应时间为1-6h,步骤(2)中反应时间为4-12h,步骤(3)中反应时间为1.5h-3h,步骤(4)中反应时间为2h-6h,步骤(5)中所述的反应时间为1-3h。
进一步地,所述步骤(1)中5-甲基色胺和甲基化试剂的摩尔比为1∶2-2.5,步骤(2)中5-溴甲基-N,N-二甲基色胺与Boc酸酐的摩尔比为1∶1-1.2,步骤(3)中Boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺与溴代试剂的摩尔比为1∶1,步骤(4)中Boc保护5-溴甲基-N,N-二甲基色胺和1,2,4三氮唑摩尔比为1∶1-1.1。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:本发明设计了全新的利扎曲普坦工艺路线,避免了复杂的吲哚环的构建,且整条路线反应条件温和,操作简单,试剂经济,产率较高,适合工业化的推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1:5-甲基-N,N-二甲基色胺(式1)的制备
方法1:称取17.4g(0.1mol)的5-甲基色胺于20mlTHF溶解,硫酸二甲酯25.2g(0.2mol)溶解于10ml的THF,缓慢滴加入反应体系,60℃保温反应,TLC监测(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=10∶1),2h后反应结束,体系冷却至室温,减压蒸馏后加入20ml二氯甲烷溶解分别用0.1%HCl溶液洗2-3次,饱和食盐水洗2-3次,有机相用无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸馏得到白色固体18.8g,产率93%。
方法2:称取17.4g(0.1mol)的5-甲基色胺于20ml二氯乙烷溶解,硫酸二甲酯25.2g(0.2mol)溶解于10ml二氯乙烷,缓慢滴加入反应体系,70℃保温反应,TLC监测(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=10∶1),1.5h后反应结束,体系冷却至室温,分别用水洗2-3次,0.1%HCl溶液洗2-3次,饱和食盐水洗2-3次,有机相用无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸馏得到白色固体19.2g,产率95%。
方法3:称取17.4g(0.1mol)的5-甲基色胺于20ml二氧六环溶解,硫酸二甲酯25.2g(0.2mol)溶解于10ml二氧六环,缓慢滴加入反应体系,60℃保温反应,TLC监测(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=10∶1),4h后反应结束,体系冷却至室温,减压蒸馏后乙酸乙酯溶解,有机层分别用水洗2-3次,0.1%HCI溶液洗2-3次,饱和食盐水洗2-3次,有机相用无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸馏得到白色固体18.7g,产率93%。
实施例2:5-溴甲基-N,N-二甲基色胺(式2)的制备
方法1:称取20.2g(0.1mol)的5-甲基-N,N-二甲基色胺和2.42g(0.01mol)BPO,加入20ml二氯乙烷溶解,17.7g(0.1mol)NBS,10ml的二氯乙烷溶解,缓慢滴加入反应体系,45℃保温反应2h,反应结束后反应体系冷却至室温,分别用水-饱和碳酸氢钠-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得油状淡黄色物质,用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到产物23.3g,产率83%。
方法2:称取20.2g(0.1mol)的5-甲基-N,N-二甲基色胺和2.42g(0.01mol)BPO,加入20ml氯仿溶解,17.7g(0.1mol)NBS,10ml的氯仿溶解,缓慢滴加入反应体系,45℃保温反应2h,反应结束后反应体系冷却至室温,分别用水-饱和碳酸氢钠-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得油状淡黄色物质,用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到产物22.48g,产率83%。
实施例3:Boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺(式3)的制备
方法1:称取5-溴甲基-N,N-二甲基色胺28g(0.1mol)加入THF溶解,Boc酸酐21.8g(0.1mol)加入10mlTHF溶解,将体系降温至0℃,加入三乙胺10.1g(0.1mol)后将Boc酸酐滴加入体系,并0℃保温反应,TLC监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚=1∶15),2h后减压蒸馏浓缩,用乙酸乙酯溶解后分别用水-饱和碳酸钠-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏,得到淡黄色固体36.5g,产率96%。
方法2:称取5-溴甲基-N,N-二甲基色胺28g(0.1mol)加入二氯甲烷溶解,Boc酸酐21.8g(0.1mol)加入10ml二氯甲烷溶解,将体系降温至0℃,加入三乙胺10.1g(0.1mol)后将Boc酸酐滴加入体系,并0℃保温反应,TLC监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚=1∶15),2h后减压蒸馏浓缩,用乙酸乙酯溶解后分别用水-饱和碳酸钠-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏,得到淡黄色固体35.34g,产率93%。
实施例4:式4的制备:
方法1:称取19g(0.05mol)boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,15mlTHF溶解,3.45g(0.05mol)1,2,4三氮唑用5ml的THF溶解,0.5g三乙胺催化(0.005mol),60℃保温反应。TLC监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20),反应就结束后减压蒸馏浓缩,乙酸乙酯溶解后用水-0.1%HCI溶液-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,得到淡黄色固体22.1g,产率90%。
方法2:称取19g(0.05mol)boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,15mlDMF溶解,3.45g(0.05mol)1,2,4三氮唑用5ml的DMF溶解,0.5g三乙胺催化(0.005mol),60℃保温反应。TLC监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20),反应就结束后减压蒸馏浓缩,乙酸乙酯溶解后用水-0.1%HCl溶液-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,得到淡黄色固体20.9g,产率85%。
方法3:称取19g(0.05mol)boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,15ml二氧六环溶解,3.45g(0.05mol)1,2,4三氮唑用5ml的二氧六环溶解,0.39g吡啶催化(0.005mol),80℃保温反应。TLC监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20),反应就结束后减压蒸馏浓缩,乙酸乙酯溶解后用水-0.1%HCl溶液-饱和食盐水洗2-3次,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,得到淡黄色固体19.7g,产率80%。
实施例5:利扎曲普坦(式5)的制备
称取式4化合物4.92(0.01mol)于5mlTHF溶解,通入HCI气体,60℃保温反应,TLC监测(展开相:甲醇∶环己烷=1∶20),反应2h后,调整体系PH为12,分别用水-饱和食盐水洗2-3次,减压蒸馏得到淡黄色固体3.64g,产率93%。
1HNMR(DMSO):δ2.90(s,6H,CH3),3.19(m,2H,CH2),3.47(m,2H,CH2),5.40(s,2H,CH2),7.18、7.36、7.50(m,3H,Ph-H),7.95(s,1H,CH),8.32(s,1H,NH)Mp:179-180℃,m/z270(M+H)+
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内,本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种利扎曲普坦的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:以5-甲基色胺为原料,经过氨基甲基化、溴代、Boc氨基保护、三氮唑取代、Boc脱保护五个步骤得到了利扎曲普坦,制备过程如下:
具体为步骤(1):以5-甲基色胺为原料,和甲基化试剂,在碱性试剂催化下,TLC监测反应进程,生成5-甲基-N,N-二甲基色胺,即式1。
步骤(2):以步骤(1)得到的5-甲基-N,N-二甲基色胺与溴代试剂和引发剂反应,得到5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,即式2。
步骤(3):以步骤(2)得到的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺与Boc酸酐在碱催化下反应,进行吲哚环上N保护,生成Boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺,即式3。
步骤(4):以步骤(3)得到的Boc保护5-溴甲基-N,N-二甲基色胺在碱催化下与1,2,4三氮唑反应,得到式4。
步骤(5):将步骤(4)得到的在氯化氢催化下脱保护,生成利扎曲普坦,即式5。
2.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法,其特征还在于:所述步骤(1)中甲基化反应的溶剂选择于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯乙烷、丙酮、甲苯的一种或几种的混合溶剂,步骤(2)中溴代反应的溶剂选自于二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合,步骤(3)中Boc保护反应溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、丙酮、水的一种或几种的混合溶剂,步骤(4)中溶剂选自于丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、四氢呋喃、甲苯的一种或几种混合,步骤(5)中Boc脱保护的溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、丙酮的一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法,其特征还在于:所述步骤(1)中所用的碱选自于三乙胺,吡啶,氢化钠,氢氧化钠,氢氧化钾中的一种,所用的甲基化试剂选择硫酸二甲酯,步骤(2)中的溴代试剂选自于NBS、溴水中的一种,步骤(3)中碱催化试剂选自于三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种,步骤(4)中碱试剂选择三乙胺,吡啶中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法,其特征还在于:所述步骤(1)中反应温度为45-80℃,步骤(2)中反应温度为50-90℃,步骤(3)中反应温度为-10-10℃,步骤(4)所述的反应温度为45-100℃,步骤(5)中反应温度为25-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法,其特征还在于:所述步骤(1)中反应时间为1-6h,步骤(2)中反应时间为4-12h,步骤(3)中反应时间为1.5h-3h,步骤(4)中反应时间为2h-6h,步骤(5)中所述的反应时间为1-3h。
6.根据权利要求1所述的一种利扎曲普坦的制备方法,其特征还在于:所述步骤(1)中5-甲基色胺和甲基化试剂的摩尔比为1∶2-2.5,步骤(2)中5-溴甲基-N,N-二甲基色胺与Boc酸酐的摩尔比为1∶1-1.2,步骤(3)中Boc保护的5-溴甲基-N,N-二甲基色胺与溴代试剂的摩尔比为1∶1,步骤(4)中Boc保护5-溴甲基-N,N-二甲基色胺和1,2,4三氮唑摩尔比为1∶1-1.1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710226907.3A CN108424410A (zh) | 2017-04-11 | 2017-04-11 | 一种利扎曲普坦的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710226907.3A CN108424410A (zh) | 2017-04-11 | 2017-04-11 | 一种利扎曲普坦的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108424410A true CN108424410A (zh) | 2018-08-21 |
Family
ID=63155387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710226907.3A Pending CN108424410A (zh) | 2017-04-11 | 2017-04-11 | 一种利扎曲普坦的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108424410A (zh) |
-
2017
- 2017-04-11 CN CN201710226907.3A patent/CN108424410A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101934096B1 (ko) | 이델라리십의 제조방법 | |
CN107176955B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
Sharma et al. | Chemical fixation of carbon dioxide by copper catalyzed multicomponent reactions for oxazolidinedione syntheses | |
CN103880830B (zh) | 一种阿齐沙坦的合成方法 | |
CN110483420B (zh) | 一种四氢喹喔啉类化合物的制备方法 | |
EP3365332A1 (en) | Preparation method of intermediate for oxazolidinone derivative | |
TWI832015B (zh) | 酪胺酸激酶抑制物之合成 | |
CN108424410A (zh) | 一种利扎曲普坦的制备方法 | |
NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
CN104628653B (zh) | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 | |
CN109651367A (zh) | 一种制备1,4-二氢喹啉及吡咯并[1,2-a]喹啉类化合物的方法 | |
KR102246226B1 (ko) | 로잘탄 대사체 exp-3174의 제조방법 | |
KR20120089039A (ko) | 비카보네이트 염 및 이를 이용한 이마티니브 또는 이의 염의 제조방법 | |
CN102002056B (zh) | 一种普拉格雷中间体的制备方法 | |
WO2019035453A1 (ja) | 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法 | |
CN107663165A (zh) | 一种吲哚c‑3位置的c‑h键活化高效酯化的新方法 | |
CN106916148B (zh) | 一种合成依匹哌唑的方法 | |
CN108727413A (zh) | 一种噻唑异靛蓝类化合物及其制备方法 | |
CN107286106A (zh) | 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3‑***化合物的新方法 | |
CN104356131B (zh) | 一种1,10-菲罗琳-n-一氧化物衍生物配体及其应用 | |
CN107513032A (zh) | 一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法 | |
CN109970668A (zh) | 一种制备3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法 | |
KR102242238B1 (ko) | 치환된 또는 비치환된 4-브로모-2-플루오로퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 2,4 치환된 퀴놀린 화합물 | |
CN107573345A (zh) | 一种艾代拉利司及其中间体的制备方法 | |
CN104693139B (zh) | 一种合成利伐沙班中间体的新工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180821 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |