CN107814804A - 依鲁替尼的制备方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及依鲁替尼的制备方法。其步骤为化合物A((R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑4‑胺)与化合物C通过酰化反应得到中间体B,最后经过消除反应得到依鲁替尼;本发明提供的制备方法反应条件温和,杂质少,收率高,易放大,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,涉及依鲁替尼的一种新合成方法。
背景技术
依鲁替尼(Imbruvica,Ibrutinib)是一种小分子BTK抑制剂,能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。BTK全称 Bruton'styrosinekinase,在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号,介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明,依鲁替尼能够抑制恶性B 细胞的增殖、生存。
该药于2013年11月获FDA批准,用于治疗既往接受过至少一次其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。近年来,其获批适应症范围不断扩大,包括:慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL),染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL),Waldenstrom巨球蛋白血症,边缘区淋巴瘤(Marginal zone lymphoma,MZL)。
依鲁替尼的结构如下式所示
目前,依鲁替尼的合成方法专利有:专利CN101674834,专利CN101610676,专利CN102746305,WO2014022390和WO2012158795;专利CN105859728;专利CN104557946。其主要合成方法如下:
专利CN101674834,专利CN101610676,专利CN102746305,WO2014022390 和WO2012158795报道method 1的合成路线,化合物D和F经Mitsunobu反应,脱Boc保护得到化合物A((R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D] 嘧啶-4-胺),再同丙烯酰氯反应得到依鲁替尼,该方法合成依鲁替尼的过程中双丙烯酰化杂质和聚合杂质较多,不易除去,同时丙酰氯比较昂贵,容易聚合不易保存,不适合放大生产。专利CN105859728报道了method 2的合成路线,最后中间体A和丙烯酸经缩合反应得到依鲁替尼,但反应中也存在副反应多,杂质不易除去,丙烯酸同样容易聚合不易保存,该路线不适合放大生产。专利CN104557946报道了method 3的合成路线,先将丙烯酰基接到哌啶环上得到中间体E,最后通过Mitsunobu反应得到依鲁替尼,该方法合成路线较短,并且最后采用Mitsunobu反应,副产物较多,产生的基因毒性杂质不易除去,不适合药物工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷,提供一种新的依鲁替尼的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种用于合成依鲁替尼的化合物。
本发明的上述目的通过以下技术手段实现:
本发明提供了依鲁替尼,其制备方法为,化合物A((R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺)与化合物C发生酰化反应得到中间体B,然后经过消除反应得到依鲁替尼,反应式如下:
其中,R、X分别独立地选自离去基团中的一种即可。只要R、X为离去基团,根据本领域的公知常识,能够发生酰化和消除反应,即可实现本发明的目的。具体地,所述的R、X独立地选自卤素、磷酸酯基团、硫酸酯基团、磺酸酯基团中的一种;作为优选的实施方式所述的R、X独立地选自Cl、Br、I、F、甲磺酸酯基(OMs)、对甲苯磺酸酯基(OTs)和三氟甲磺酸酯基(OTf)中的一种。作为示范性的实施方式,所述的R和X分别独立地为Cl或Br,此时,化合物C为氯丙酰氯,溴丙酰溴,氯丙酰溴或溴丙酰氯。
具体地,本发明的制备方法包括以下步骤:
(1)酰化反应:化合物A:(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并 [3,4-D]嘧啶-4-胺与化合物C,在惰性气体的保护下,在碱存在的条件下,反应得到中间体B;
其中,步骤(1)中,化合物A与化合物C的投料比为4:1-1:5。作为优选的实施方式,投料比为0.8:1-1:0.8。
其中,步骤(1)中,化合物C是通过一次性加入或滴加的方式与化合物A 混合,优选地,通过滴加与化合物A混合,以控制反应的速度。
其中,步骤(1)中,所述的碱无特别限制,有机碱和无机碱中的一种或几种,有机碱如TEA(三乙胺),DIPEA(N,N-二异丙基乙胺),吡啶,咪唑, DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和二乙胺等等;无机碱如碳酸氢盐,碳酸盐,磷酸盐,磷酸氢盐,磷酸二氢盐,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂和氢氧化铯等等。作为优选的实施方式,所述的碱选自碳酸氢钠,碳酸氢钾,TEA或DIPEA。碱的当量在酰化反应体系中为0.5-10;更优选碱的当量为1-3。
其中,步骤(1)的酰化反应在溶剂1中进行,所述的溶剂1选自THF(四氢呋喃),DCM(二氯甲烷),DCE(邻二氯乙烷),乙酸乙酯等非质子性溶剂和水中一种或者几种以任意的比例组合;优选地,所述的溶剂1选自THF,丙酮或DCM。进一步地,溶剂1的体积与化合物A质量比为3-100mL/g;更优选地,溶剂1的体积与化合物A质量比为10-30mL/g。
其中,步骤(1)的酰化反应温度为-40℃-40℃(零下40℃到40℃),保温2-5h;更优选-20℃-15℃,保温3h。
本发明的方法中,还含有步骤(2):消除反应,具体地:中间体B在惰性气体保护下,在碱性条件下发生消除反应得到依鲁替尼;
其中,步骤(2)中,所述的碱也无特别限制,有机碱和无机碱中的一种或几种均可以,有机碱如TEA,DIPEA,吡啶,咪唑,DBU和二乙胺等等;无机碱如碳酸氢盐,碳酸盐,磷酸盐,磷酸氢盐,磷酸二氢盐,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂和氢氧化铯等等。作为优选的实施方式,所述的碱选自TEA或DIPEA。碱的当量在消除反应体系中的当量为1-20之间;更优选碱的当量为2-10。
其中,步骤(2)中,消除反应在溶剂2中进行,所述的溶剂2选自乙腈,乙酸乙酯,DMF(二甲基甲酰胺),DME(乙二醇二甲醚),DMSO(二甲基亚砜),NMP(N-甲基吡咯烷酮),DCE(邻二氯乙烷),DMAc(二甲基乙酰胺), THF(四氢呋喃),甲苯,二氧六环,C1-C4的醇和水中的一种或者任意几种以任意的比例组合;其中,C1-C4的醇选自甲醇,乙醇,丙醇,丁醇等;作为优选的实施方式,步骤(2)中溶剂选自乙腈,丙酮或DMF。进一步地,溶剂2的体积与化合物B的质量比为3-100mL/g;更优选地,溶剂2的体积与化合物B 的质量比10-30mL/g。
其中,步骤(2)的消除反应的反应温度为20℃-100℃,保温5-25h;更优选60℃-90℃,保温6-24h。
在本发明中,步骤(1)和步骤(2)均在惰性气体的保护下进行反应,作为优选的实施方式,所述的惰性气体选自氮气或者氩气。
另一方面,本发明还提供了一种如式B所示的化合物:
其中R为卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团;作为示范性的例子,如Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs;在本发明优选的实施例中,所述的R 为Cl或Br。
另一方面,本发明还提供了式B所述的化合物在制备治疗依鲁替尼或其衍生物方面的用途。
本发明的依鲁替尼的制备方法原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化生产,其制备得到的依鲁替尼中杂质少,收率高。
附图说明
图1为本发明的依鲁替尼的制备工艺路线图;
图2为实施例1制备得到的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的核磁氢谱图;
图3为实施例1制备得到的依鲁替尼的核磁氢谱图。
具体实施方式
术语“碱的当量”等于碱的摩尔质量(摩尔)/主物料(A或B)的摩尔质量(摩尔) 的比值。具体的,在步骤(1)中,指碱与物料A的摩尔质量(摩尔)的比值;在步骤 (2)中,指碱与物料B的摩尔质量(摩尔)的比值。
酰化反应是指氢或者其它基团被酰基取代的反应。
消除反应是指脱去反应或是消去反应,是指一有机化合物分子和其他物质反应,失去部份原子或官能基(称为离去基)的有机反应。
实施例1
工艺路线如下式:
(1):酰化反应:中间化合物B:(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成:
反应瓶中加入250ml THF,20g化合物A,10g碳酸氢钠(2.3eq),氮气保护下降温至-20℃,滴加7.2g 3-氯丙酰氯(1.05eq)和50mlTHF混合液,滴毕,保温3h至原料反应完毕。回至室温15~25℃,过滤,200ml EA淋洗滤饼,母液合并后用150ml 1%的盐酸水溶液洗涤,再分别用150ml饱和氯化钠,饱和碳酸氢钠,饱和氯化钠洗涤三次,得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃,将有机相减压浓缩,干燥,得类白色固体化合物B 23.5g,收率99%。1H-NMR(400Mz,CDCl3)δ: 8.36~8.39(d,J=13.2Hz,1H),7.64~7.66(m,2H),7.39~7.41(m,2H),7.09~7.18(m, 5H),5.72(br,2H),4.85~4.89(m,1.5H),4.53-4.56(m,0.5H),4.04~4.06(m,0.5H), 3.72~3.87(m,3H),3.35(m,0.5H),3.19(m,0.5H),2.78~2.90(m,2H),2.27~2.43(m,2H),1.96~2.05(m,1H),1.72~1.676(m,1H).(图2)。
(2)消除反应:依鲁替尼的制备:
将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体23.5g加入200ml乙腈,32g三乙胺(6.0eq),氮气保护下升温至70~75℃,保温6~10h至原料反应至基本没有,降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml甲醇至全部溶解,升温至40~45℃,滴加100ml纯化水,析出大量白色固体,降温至 15~20℃,搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼13.77g,两步总收率80.5%,纯度 99.56%。1H-NMR(400Mz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.40~7.44(m,2H),7.11~7.19(m,5H),6.67~6.74(m,1H),6.04~6.15(m,1H),5.57~ 5.71(m,1H),4.69~4.72(m,1H),4.55~4.56(m,0.5H),4.20~4.22(m,1H),4.05~ 4.08(m,0.5H),3.70~3.73(m,0.5H),3.15~3.21(m,1H),3.00(m,0.5H),2.24~ 2.30(m,1H),2.08~2.13(m,1H),1.90~1.93(m,1H),1.58~1.60(m,1H)(图3)。
实施例2
(1)酰化反应:反应瓶中加入250ml THF,20g化合物A,10g碳酸氢钠 (2.3eq),氮气保护下降温至-10℃,滴加7.2g 3-氯丙酰氯(1.05eq)和50mlTHF 混合液,滴毕,保温3h至原料反应完毕。回至室温15~25℃,过滤,200ml EA 淋洗滤饼,母液合并后用150ml 1%的盐酸水溶液洗涤,再分别用150ml饱和氯化钠,饱和碳酸氢钠,饱和氯化钠洗涤三次,得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃,将有机相减压浓缩,干燥,得类白色固体化合物B 23.5g,收率99%。1H-NMR(400Mz,CDCl3)δ:8.36~8.39(d,J=13.2Hz,1H),7.64~7.66(m,2H), 7.39~7.41(m,2H),7.09~7.18(m,5H),5.72(br,2H),4.85~4.89(m,1.5H),4.53-4.56(m,0.5H),4.04~4.06(m,0.5H),3.72~3.87(m,3H),3.35(m,0.5H), 3.19(m,0.5H),2.78~2.90(m,2H),2.27~2.43(m,2H),1.96~2.05(m,1H), 1.68~1.72(m,1H).。
(2)消除反应:将实施例2中制备的化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体23.5g加入300ml乙腈,DIPEA(6.0eq),氩气保护下升温至70~85℃,保温 6~10h至原料反应至基本没有,降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml甲醇至全部溶解,升温至40~45℃,滴加100ml纯化水,析出大量白色固体,降温至15~20℃,搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼13.5g,两步总收率为78.9%,纯度99.24%;1H-NMR(400Mz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H), 7.65~7.67(m,2H),7.40~7.44(m,2H),7.11~7.19(m,5H),6.67~6.74(m,1H),6.04~6.15(m,1H),5.57~5.71(m,1H),4.69~4.72(m,1H),4.55~4.56(m,0.5H), 4.20~4.22(m,1H),4.05~4.08(m,0.5H),3.70~3.73(m,0.5H),3.15~3.21(m,1H), 3.00(m,0.5H),2.24~2.30(m,1H),2.08~2.13(m,1H),1.90~1.93(m,1H),1.58~ 1.60(m,1H)。
实施例3
(1)酰化反应:(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入152ml THF,7.6g化合物A,3.1g DIPEA(1.2eq),氮气保护下降温至-15℃,滴加2.9g 3-氯丙酰氯(1.13eq)和15mlTHF混合液,滴毕,保温3h至原料反应完毕。回至室温15~25℃,过滤,76ml EA淋洗滤饼,母液合并后用60ml 1%的盐酸水溶液洗涤,再分别用60ml饱和氯化钠,饱和碳酸氢钠,饱和氯化钠洗涤三次,得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃,将有机相减压浓缩干,得类白色固体化合物B 10.5g,收率99%。
(2)消除反应:将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体10.5g加入76ml 乙腈,12.2g三乙胺(6.0eq),氮气保护下升温至50~55℃,保温24h后还有少量原料剩余,降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入40ml 甲醇至全部溶解,升温至40~45℃,滴加40ml纯化水,析出大量白色固体,降温至15~20℃,搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼4.7g,两步总收率72.3%,纯度97.58%。1H-NMR(400Mz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.40~ 7.44(m,2H),7.11~7.19(m,5H),6.67~6.74(m,1H),6.04~6.15(m,1H),5.57~ 5.71(m,1H),4.69~4.72(m,1H),4.55~4.56(m,0.5H),4.20~-4.22(m,1H),4.05~ 4.08(m,0.5H),3.70~3.73(m,0.5H),3.15~3.21(m,1H),3.00(m,0.5H),2.24~ 2.30(m,1H),2.08~2.13(m,1H),1.90~1.93(m,1H),1.58~1.60(m,1H)。
实施例4
(1)酰化反应:(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入300ml丙酮,20g化合物A,8.7g碳酸氢钠(2.0eq),氮气保护下降温至-20℃,滴加7.8g 3-氯丙酰氯(1.17eq)和50ml丙酮混合液,滴毕,保温3h至原料反应完毕。回至室温15~25℃,过滤,200ml EA淋洗滤饼,母液合并后用200ml 1%的盐酸水溶液洗涤,再分别用200ml饱和氯化钠,饱和碳酸氢钠,饱和氯化钠洗涤三次,得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃,将有机相减压浓缩干,得类白色固体化合物B 25.4g,收率99%。
(2)消除反应:将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮固体25.4g加入200ml 乙腈,32g三乙胺(6.0eq),氮气保护下升温至70~75℃,保温17h后基本无原料剩余,降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml 甲醇至全部溶解,升温至40~45℃,滴加100ml纯化水,析出大量白色固体,降温至15~20℃,搅拌2h抽滤得白色固体依鲁替尼13.9g,两步总收率61%,纯度96.87%。1H-NMR(400Mz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.40~7.44(m,2H),7.11~7.19(m,5H),6.67~6.74(m,1H),6.04~6.15(m,1H),5.57~ 5.71(m,1H),4.69~4.72(m,1H),4.55~4.56(m,0.5H),4.20~-4.22(m,1H),4.05~ 4.08(m,0.5H),3.70~3.73(m,0.5H),3.15~3.21(m,1H),3.00(m,0.5H),2.24~ 2.30(m,1H),2.08~2.13(m,1H),1.90~1.93(m,1H),1.58~1.60(m,1H)。
实施例5
(1)酰化反应:(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-溴丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入300ml二氯甲烷(DCM),20g化合物A,8.2g吡啶(2.0eq),氮气保护下降温至-20℃,滴加4.0g3-溴丙酰溴(1.15eq)和50mlTHF混合液,滴毕,保温3h至原料反应完毕。回至室温15~25℃,过滤,200ml EA淋洗滤饼,母液合并后用200ml 1%的盐酸水溶液洗涤,再分别用200ml饱和氯化钠,饱和碳酸氢钠,饱和氯化钠洗涤三次,得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃,将有机相减压浓缩干,得类白色固体化合物B 15.5g,收率99%。
(2)消除反应:将化合物(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-溴丙基-1-酮固体15.5g加入200ml 乙腈,32g三乙胺(6.0eq),氮气保护下升温至70~75℃,保温14h后基本无原料剩余,降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入100ml 甲醇至全部溶解,升温至40~45℃,滴加100ml纯化水,析出大量白色固体,降温至15~20℃,搅拌2h抽滤得淡黄色固体依鲁替尼9.7g,两步总收率42.5%,纯度91.32%。1H-NMR(400Mz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.40~7.44(m,2H),7.11~7.19(m,5H),6.67~6.74(m,1H),6.04~6.15(m,1H), 5.57~5.71(m,1H),4.69~4.72(m,1H),4.55~4.56(m,0.5H),4.20~-4.22(m,1H), 4.05~4.08(m,0.5H),3.70~3.73(m,0.5H),3.15~3.21(m,1H),3.00(m,0.5H),2.24~ 2.30(m,1H),2.08~2.13(m,1H),1.90~1.93(m,1H),1.58~1.60(m,1H)。
实施例6
(1)酰化反应:6(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基1哌啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的合成
反应瓶中加入1500ml THF,100g化合物A,50g碳酸氢钠(2.3eq),氮气保护下降温至-20℃,滴加36.0g 3-氯丙酰氯(1.1eq)和200mlTHF混合液,滴毕,保温3h至原料反应完毕。回至室温15~25℃,过滤,1000ml EA淋洗滤饼,母液合并后用1000ml 1%的盐酸水溶液洗涤,再分别用1000ml饱和氯化钠,饱和碳酸氢钠,饱和氯化钠洗涤三次,得上层淡黄色有机相。控温T≤40℃,将有机相减压浓缩干,得类白色固体化合物B 128g,收率99%。
(2)消除反应:依鲁替尼的制备:
将化合物B固体128g加入1230ml乙腈,156.6g三乙胺(6.0eq),氮气保护下升温至70~75℃,保温6~10h至原料反应至基本没有,降至30℃后于T≤40℃减压浓缩至无馏分。向浓缩后的体系中加入1000ml甲醇至全部溶解,升温至40~45℃,滴加1000ml纯化水,析出大量白色固体,降温至15~20℃,搅拌2h 抽滤得白色固体依鲁替尼85.5g,两步总收率75%,纯度99.86%。1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ:8.23(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.40~7.44(m,2H),7.11~7.19(m, 5H),6.67~6.74(m,1H),6.04~6.15(m,1H),5.57~5.71(m,1H),4.69~4.72(m,1H), 4.55~4.56(m,0.5H),4.20~-4.22(m,1H),4.05~4.08(m,0.5H),3.70~3.73(m,0.5H), 3.15~3.21(m,1H),3.00(m,0.5H),2.24~2.30(m,1H),2.08~2.13(m,1H),1.90~ 1.93(m,1H),1.58~1.60(m,1H)。
Claims (10)
1.一种依鲁替尼的制备方法,包含以下步骤:
(1)酰化反应:化合物A与化合物C在溶剂1中发生酰化反应得到中间体B;
(2)消除反应:中间体B在溶剂2中发生消除反应得到依鲁替尼;
其中,R、X为分别独立地选自离去官能团。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的R、X分别独立地选自卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团;更优选地,所述的R、X分别独立地选自Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs;更优选地,所述的R、X分别独立地选自Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,
步骤(1)中,所述的溶剂1选自THF,DCM,DCE,乙酸乙酯和水中的一种或几种;优选地,所述的溶剂1选自THF,丙酮或DCM;
优选地,步骤(1)中,溶剂1的体积与化合物A的质量比为3-100mL/g;更优选地,溶剂1的体积与化合物A的质量比为10-30mL/g;
优选地,步骤(1)中,化合物A与化合物C的投料摩尔比为4:1-1:5;更优选0.8:1-1:0.8。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)的酰化反应在碱存在的条件下进行,所述的碱选自有机碱或者无机碱中的一种或几种;
优选地,所述的有机碱选自TEA,DIPEA,吡啶,咪唑,DBU和二乙胺中的一种或几种;
优选地,所述的无机碱选自碳酸氢盐,碳酸盐,磷酸盐,磷酸氢盐,磷酸二氢盐,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂和氢氧化铯中的一种或几种;
优选地,所述的碱选自碳酸氢钠,碳酸氢钾,TEA或DIPEA;
优选地,酰化反应体系中,碱的当量为0.5-10;更优选碱的当量为1-3。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)酰化反应温度为-40℃-40℃,保温2-5h;优选-20℃-15℃,保温3h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,
步骤(2),所述的溶剂2选自乙腈,乙酸乙酯,DMF,DME,DMSO,NMP,DCE,DMAc,THF,甲苯,二氧六环,C1-C4的醇和水中的一种或者任意几种的组合;
优选地,C1-C4的醇选自甲醇,乙醇,丙醇,丁醇;
优选地,步骤(2)中,所述的溶剂2选自乙腈,丙酮或DMF。
优选地,步骤(2)中,溶剂2的体积与化合物B的质量比为3-100mL/g;更优选地,溶剂2的体积与化合物B的质量比10-30mL/g。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)的消除反应在碱存在的环境下进行反应,所述的碱选自有机碱或者无机碱中的一种或几种;
优选地,所述的有机碱选自TEA,DIPEA,吡啶,咪唑,DBU和二乙胺中的一种或几种;
优选地,所述的无机碱选自碳酸氢盐,碳酸盐,磷酸盐,磷酸氢盐,磷酸二氢盐,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂和氢氧化铯中的一种或几种;
优选地,所述的碱选自TEA或DIPEA;
优选地,消除反应体系中,碱的当量为1-20;更优选碱的当量为2-10。
优选地,步骤(2)中,消除反应温度为20℃-100℃,保温5-25h;更优选60℃-90℃,保温6-24h。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1)酰化反应和步骤(2)消除反应均在惰性气体的保护下进行反应;优选地,所述的惰性气体为氮气或氩气。
9.式B所示的化合物或其药物上可接受的盐和溶剂合物,
其中,R为卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团;优选地,所述的R为Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs;更优选地,R为Cl或Br。
10.权利要求9所述的化合物在制备依鲁替尼或其衍生物方面的用途。
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