CN108383822B - 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50‑70℃下进行反应2‑3，生成有机锌试剂(III)；式(III)或(IV)中，X1选自Cl、Br、I，X2为Cl；步骤(b)：有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6‑氟‑2‑氰基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15‑48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2‑氯‑1‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮。本发明方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物奈必洛尔盐酸盐的中间体——2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法。
背景技术
奈必洛尔盐酸盐(Nebivolol Hydrochloride)，也称为盐酸奈必洛尔，是由美国Johnson&Johnson公司开发的选择性β-阻滞剂，主要用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭。该药物具有疗效显著，服药方便和不良反应少等优点，是一个很有前途的心血管药物。已于2007年由FDA批准在美国上市。奈必洛尔盐酸盐是由等摩尔量的(RSSS)构型和(SRRR)构型组成的外消旋体。
已有多篇文献和专利报道了奈必洛尔的合成方法。在这些合成方法中，化合物(V)常被使用作为关键的中间体。在可行的车间生产工艺中，化合物(I)经由手性还原试剂的作用或经由酶还原首先生成氯代醇，然后经碱作用即可制得该关键中间体(V)。
因此化合物(I)的制备就成为人们研究的一个热点。到目前为止，已有多篇专利报道了化合物(I)的制备。WO2010034927和CN102127061(2011年)曾先后报道了6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸酯(VI)和氯甲基锂试剂的反应。该方法的优点是原料羧酸酯易得，但缺点是反应需要在低温条件下进行，在工业生产中会带来高能耗和不安全性，并且锂试剂很容易进一步与所生成的产物(I)发生反应而导致产物复杂，难以纯化。
CN104016954(2014年)报道了一种两步工艺用于合成中间体(I)。该方法的不足之处是需要使用昂贵的碘化三甲基亚砜和高腐蚀性的二氯亚砜试剂。
CN104844554(2014年)公开了一种以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(VII)为原料，经由多步“一锅煮”的反应合成(I)的方法。该方法的缺点是步骤稍长，优点是反应条件温和。
WO2017125900公开了另一种新型的两步反应工艺用于合成中间体(I)。以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸酯(VI)和氯代乙酸酯为原料，在叔丁基氯化镁作碱的条件下首先发生偶联反应生成氯代酮酸酯，然后脱酯即得产物(I)。该方法反应条件温和，使一种比较理想的制备路线。缺点是中间产物氯代酮酸酯比较活泼，易于和试剂进一步发生反应，导致产物复杂和难以分离纯化。
从上面文献综述可见，已有的奈必洛尔中间体(I)的合成方法还存在着诸多不足之处，因此新颖高效和适合于工业化生产的制备方法的开发具有现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的奈必洛尔盐酸盐的中间体——式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，该方法工艺简单，反应条件温和，安全性高，适用于工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：
步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50-70℃下进行反应2-3，生成有机锌试剂(III)；所述的无水溶剂A是无水甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚或甲基叔丁基醚；
式(III)或(IV)中，X1选自Cl、Br、I，X2为Cl；
步骤(b)：步骤(a)所生成的有机锌试剂无需后处理直接与式(II)所示的6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃在无水溶剂B中于0～45℃进行反应15-48h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮；所述的无水溶剂B为无水甲苯、***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚；
进一步，所使用的试剂X1CH2X2(IV)为BrCH2Cl或ICH2Cl，优选为BrCH2Cl。
进一步，无水溶剂A为无水四氢呋喃。
进一步，X1CH2X2与锌粉的摩尔比为0.1-1.5:1，优选为0.8-1:1，更优选为1:1.2。
进一步，步骤(a)中，反应温度65℃，反应时间为3h。
本发明所述的步骤(a)，反应结束后，不需要进行任何后处理，所得到的溶液可以直接用于下面的步骤(b)中。
进一步，无水溶剂B为无水四氢呋喃或乙二醇二甲醚，优选为无水四氢呋喃。
进一步，6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃和X1ZnCH2X2的投料摩尔比为1:0.8-3.0，优选比例为1:1.0-1.5。
进一步，步骤(b)中，先将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)溶于无水溶剂B中，控制温度在0-10℃，慢慢滴入有机锌试剂溶液，滴完后，自然升温到10-45℃，并继续搅拌反应20-30h，然后加入淬灭未反应的有机锌试剂。
更进一步，步骤(b)中，滴加温度控制在0℃。
更进一步，步骤(b)中，滴完后升温至25-45℃，继续搅拌20-30h。
再更进一步，步骤(b)中，滴完后升温至25℃，继续搅拌反应22h。
本发明步骤(b)中，本领域技术人员可以现有技术自行选择未反应的有机锌试剂的淬灭方式。本发明具体推荐有机锌试剂的淬灭方式为：往反应液中慢慢加入淬灭试剂，淬灭试剂优选饱和氯化铵水溶液或0.5-2M稀盐酸水溶液，充分搅拌使有机锌试剂彻底淬灭。进一步，淬灭温度优选室温-70℃，淬灭时间优选0.5-2h。
本发明步骤(b)中，反应液的后处理可采用常规步骤进行，具体推荐为：淬灭未反应的有机锌试剂后，往反应液中加入乙酸乙酯或甲苯，静置，分层，取水层用乙酸乙酯或甲苯萃取，油层用水洗涤，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得固体产物2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮。
同现有的奈必洛尔中间体I的合成技术相比，本发明具有如下的技术优势：
(1).工艺简单，反应条件温和。本发明所使用的温度只有0-70℃，不需要低温，也不需要高温。锌试剂制备好后，不需要任何后处理，可直接用于下一步反应中。和高活性且对潮气和空气都很不稳定的有机锂试剂相比，有机锌试剂活性适中，更有利于车间生产的操作，安全性高。
(2).易于工业化生产。本发明工艺简单，所使用的原料易于制备和购买得到。所使用的溶剂都是常规的有机溶剂，所使用的反应条件均为工业生产常用条件，不需要高温高压和非常严格的无水无氧条件，在工业生产中都很容易实施，因而适合于工业化大生产。
(3).产物得率高。产物得率可达到大于80％。
(4).产物纯度高。粗品纯度可达到高于97％，因此可直接用于往下投料。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
在65℃时，将CH2ClI(8.8g,50mmol,溶于9mL THF中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水THF的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应2h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水THF中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应20h。加入120mL饱和氯化铵水溶液，室温25℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次60mL。乙酸乙酯层合并，用50mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物10.2g，得率89％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为97.2％。
产物表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-6.84(m,2H),6.82-6.77(m,1H),4.70-4.68(m,1H),4.65(d,J＝16,.0Hz,1H),4.49(d,J＝16.0Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.16-2.09(m,1H).HRMS(m/z):228.0352(M+,Calcu forC11H10ClFO2 228.0355).
实施例2
在65℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于6mL无水THF中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水THF的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应3h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水THF中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应20h。加入100mL饱和氯化铵水溶液，室温25℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。乙酸乙酯层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物9.8g，得率85％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为98.0％。
实施例3
在65℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于6mL THF中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水THF的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应3h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水甲苯中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应28h。加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌5h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物8.7g，得率76％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为89.7％。
实施例4
在65℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于6mL THF中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水THF的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应3h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水异丙醚中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应25h。加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌5h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物9.5g，得率83％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为83.9％。
实施例5
在70℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于8mL2-甲基四氢呋喃中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水2-甲基四氢呋喃的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应1h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水2-甲基四氢呋喃中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应20h。加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物9.7g，得率85％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为84.0％。
实施例6
在65℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于8mL四氢呋喃中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水四氢呋喃的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应3h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水甲基叔丁基醚中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到45℃，并继续搅拌反应20h。冷却到室温后，加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物8.3g，得率73％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为91.3％。
实施例7
在65℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于8mL四氢呋喃中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水四氢呋喃的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应3h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水乙二醇二甲醚中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应30h。冷却到室温后，加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物9.2g，得率80％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为97.2％。
实施例8
在65℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于8mL四氢呋喃中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水四氢呋喃的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应3h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(6.5g,40mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应22h。冷却到室温后，加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物10.6g，得率93％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为99.0％。
实施例9
在50℃时，将CH2ClBr(6.5g,50mmol,溶于8mL四氢呋喃中)慢慢经由恒压滴液漏斗加入到锌粉(3.8g,60mmol)和30mL无水四氢呋喃的反应液中。滴加完毕继续搅拌反应10h。冷却，备用。
将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(I)(8.1g,50mmol)溶于30mL无水乙二醇二甲醚中，用冰水冷却到0℃，慢慢滴入制备得到的有机锌试剂溶液。滴完后，自然升温到室温25℃，并继续搅拌反应30h。冷却到室温后，加入100mL饱和氯化铵水溶液，65℃搅拌2h。用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。油层合并，用30mL水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得固体产物5.2g，得率45％。产物经HPLC检测，按面积归一法其纯度为98.0％。
Claims (7)
1.一种式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，所述制备方法为：
步骤(a)，即有机锌试剂(III)的制备：锌粉和式(IV)所示的化合物在无水溶剂A中于50-70℃下进行反应2-3h，生成有机锌试剂(III)；所述的无水溶剂A是无水四氢呋喃；
式(III)或(IV)中，X1选自Br或I，X2为Cl；
步骤(b)：先将6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(II)溶于无水溶剂B中，控制温度在0-10℃，慢慢滴入步骤(a)所生成的有机锌试剂溶液，滴完后，自然升温到10-45℃，并继续搅拌反应20-30h，然后淬灭未反应的有机锌试剂，所得反应液经后处理得到式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮；所述的无水溶剂B为无水四氢呋喃；
其中6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃和X1ZnCH2X2的投料摩尔比为1:1.0-1.5；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，X1CH2X2与锌粉的摩尔比为0.8-1:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，X1CH2X2与锌粉的摩尔比为1:1.2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，反应温度65℃，反应时间为3h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，滴完后升温至25-45℃，继续搅拌20-30h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，滴加温度控制在0℃，滴完后升温至25℃，继续搅拌反应22h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，有机锌试剂的淬灭方式为：往反应液中慢慢加入淬灭试剂，淬灭试剂为饱和氯化铵水溶液或0.5-2M稀盐酸水溶液，充分搅拌使有机锌试剂彻底淬灭，其中淬灭温度在室温-70℃之间，淬灭时间在0.5-2h之间；
反应液的后处理为：淬灭未反应的有机锌试剂后，往反应液中加入乙酸乙酯或甲苯，静置，分层，取水层用乙酸乙酯或甲苯萃取，油层用水洗涤，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得固体产物2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮。
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Effective date of registration: 20180814 Address after: 317322 Xianju County, Taizhou City, Zhejiang Province Applicant after: Zhejiang Charioteer Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant after: Jiangsu Baju Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant after: Zhejiang University of Technology Address before: 317322 Xianju County, Taizhou City, Zhejiang Province Applicant before: Zhejiang Charioteer Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Inventor after: Pu Tong Inventor after: Chen Tian Inventor after: Wang Naixing Inventor after: Wang Jiahong Inventor after: Zhang Feifei Inventor before: Chen Tian Inventor before: Wang Naixing Inventor before: Wang Jiahong Inventor before: Zhang Feifei Inventor before: Pu Tong |
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| GR01 | Patent grant | ||
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