CN108383721A - 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法 - Google Patents
一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种医药中间体1,2,4‑苯三酚醋酸酯的合成方法,乙酸酐、浓硫酸、对苯醌、Co(NO3)2·6H2O、DMF、2‑甲基咪唑和氧化锌为主要原料,采用六水硝酸钴Co(NO3)2·6H2O和2‑甲基咪唑超声合成纳米催化剂用于催化乙酸酐和苯醌反应,生成的骨架载体ZIF材料粒均匀、晶粒尺寸小,金属离子Zn2*的负载可以提高反应物活性,大幅降低反应物活化时间,其所用原料按以下配比:乙酸酐、对苯醌质量比为11:3;催化剂和活性炭质量比为4:3;六水硝酸钴和2‑甲基咪唑质量比为5:4;ZnO粉末和ZIF‑67质量比为1:2;本发明有效控制放热速率,使得合成过程在温和条件下进行,减少了副反应的产生和原料的浪费,提高了目标产物的转化率,对1,2,4‑苯三酚醋酸酯合成反应具有优异的催化效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法,属于催化技术领域。
背景技术
目前国内外都处于探索研究阶段,一些早期白内障,临床用药以后病情会减慢发展,视力也稍有提高,白内障的早期进展至成熟是一个较漫长的过程,它有可能自然停止在某一发展阶段而不至于严重影响视力。早期白内障可口服维生素C、维生素B2、维生素E等,也可用一些药物延缓病情发展。通常一些中期白内障患者,用药后视力和晶状体混浊程度也可得到一定改善,白内停(Catalin)化学名为1-羟基-5-氧-5H-吡啶骈-(3,2-a)-吩噁嗪-3-羧酸(1-hydroxy-5-oxo-5H-pyrido(3,2-a )-phenoxazine-3-carboxylic acid)是临床治疗白内障的重要药物.1954年首次报道了白内停的合成,该化合物的合成步骤多,由于老的路线操作繁杂,部分中间体需层析纯化,产品铁盐检查也很难达标。虽然后来有专利报道了某些改进方法,但对整条路线的工艺过程无大影响。为了使产品质量稳定,收率提高,本文发明了一种高效合成白内停重要中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,具有优异的收率,大幅降低了传统工艺的合成时间,提高了生产效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,该方法在优化条件下能催化乙酸酐和苯醌反应,具有较高的产物收率。
1、一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;
步骤2、加料完毕,升温至45℃,磁力搅拌1h之后冷却至25 ℃,将反应物倾入150 ml冰水中,冷却至室温,抽滤,得到淡黄色固体粗品;
步骤3、向上述所得粗品中加入80 mL乙醇溶解,升温至62℃,加1.5 g活性炭,回流半小时,趁热过滤,滤液自然降温析晶,经过滤、洗涤,得到淡黄色或白色晶体产物1,2,4-苯三酚醋酸酯。
所述的ZnO/ZIF-67纳米材料制备方法如下:
步骤1、称取5.0g六水硝酸钴Co(NO3)2·6H2O溶于1.0g DMF中;再称取4. 2g 2-甲基咪唑溶解于5.0g DMF中;将两者均超声5分钟,接着将前者溶液倒入后者溶液中,将混合溶液在磁力搅拌器上室温搅拌30分钟;
步骤2、接着把混合溶液转移至反应釜中,放入鼓风干燥箱中130℃保温72h,冷却,抽滤,洗涤,干燥就可以得到ZIF-67;
步骤3、将2.5g纳米ZnO粉末和5.0g ZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,球磨之后将复合物和乙醇的混合物转移到装有10ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入3ml TEOS,继续搅拌20分钟,将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到ZnO/ZIF-67纳米催化剂;
有益效果:本发明提供了一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,采用六水硝酸钴Co(NO3)2·6H2O和2-甲基咪唑超声合成纳米催化剂用于催化乙酸酐和苯醌反应,生成的骨架载体ZIF材料粒均匀、晶粒尺寸小,金属离子Zn2*的负载可以提高反应物活性,大幅降低反应物活化时间,由于反应对温度比较敏感反应温度过高则会引起产品分解,但温度低则反应过慢,在冰水浴的条件下,分批将对苯醌投入到乙酸酐和浓硫酸的混合溶液中,有效控制放热速率,使得合成过程在温和条件下进行,减少了副反应的产生和原料的浪费,提高了目标产物的转化率,使得催化剂在优化后的反应条件下具有优异的催化效果。
具体实施方式
实施例1
一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,该方法包括以下步骤:
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;
步骤2、加料完毕,升温至45℃,磁力搅拌1h之后冷却至25 ℃,将反应物倾入150 ml冰水中,冷却至室温,抽滤,得到淡黄色固体粗品;
步骤3、向上述所得粗品中加入80 mL乙醇溶解,升温至62℃,加1.5 g活性炭,回流半小时,趁热过滤,滤液自然降温析晶,经过滤、洗涤,得到淡黄色或白色晶体产物1,2,4-苯三酚醋酸酯。
所述的ZnO/ZIF-67纳米材料制备方法如下:
步骤1、称取5.0g六水硝酸钴Co(NO3)2·6H2O溶于1.0g DMF中;再称取4. 2g 2-甲基咪唑溶解于5.0g DMF中;将两者均超声5分钟,接着将前者溶液倒入后者溶液中,将混合溶液在磁力搅拌器上室温搅拌30分钟;
步骤2、接着把混合溶液转移至反应釜中,放入鼓风干燥箱中130℃保温72h,冷却,抽滤,洗涤,干燥就可以得到ZIF-67;
步骤3、将2.5g纳米ZnO粉末和5.0g ZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,球磨之后将复合物和乙醇的混合物转移到装有10ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入3ml TEOS,继续搅拌20分钟,将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到ZnO/ZIF-67纳米催化剂;
实施例2
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和45.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和35.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和25.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和15.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和5.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入7.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入3.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入28.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入52.0 g对苯醌;其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于:中间体的合成步骤1中,不再加入催化剂ZnO/ZIF-67,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于:中间体的合成步骤1中,用ZIF-67取代催化剂用量不变,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于:中间体的合成步骤1中,冰浴控制温度,缓慢滴入2.2ml 98%的浓硝酸,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于:中间体的合成步骤1中,10%的稀硫酸取代浓硫酸用量不变,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于:催化剂制备的步骤1中,用六水硝酸铜取代六水硝酸钴用量不变,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于:催化剂制备的步骤1中,不再加入2-甲基咪唑,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于:催化剂制备步骤1中,六水硝酸钴和2-甲基咪唑质量比为1:4;其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于:催化剂制备步骤1中,六水硝酸钴和2-甲基咪唑质量比为5:1;其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于:催化剂制备步骤3中,将2.5g纳米CuO粉末和5.0g ZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于:催化剂制备步骤3中,不再加入TEOS短链改性,其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明催化剂对1,2,4-苯三酚醋酸酯合成反应具有良好的催化效果,在反应条件一定时,中间体收率越高,催化性能越好,反之越差;乙酸酐、对苯醌质量比为11:3时,其他配料固定,合成效果最好,与实施例1不同点在于,实施例2至实施例10分别改变主要原料乙酸酐、对苯醌的用量和配比,对合成产物的收率有不同的影响;对照例1至对照例 2不再加入金属负载催化剂,其他步骤完全相同,导致产物收率明显降低,说明催化剂对反应的收率影响很大;对照例3至对照例4用浓硝酸和稀硫酸取代浓硫酸,效果依然不好,说明浓硫酸的酸化过程也很重要;对照例5至对照例6使用六水硝酸铜取代六水硝酸钴并且不再加入2-甲基咪唑,使得产物得收率降低,反应效果明显变差;对照例7至对照例8 六水硝酸钴和2-甲基咪唑的质量比发生变化,在质量配比为5:4时效果最好;在对照例9至对照例10不再加入TEOS和ZnO改性处理,催化剂的活性结构发生变化,催化效果明显变差,产物收率依然不高;因此使用本发明的催化剂对医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成反应具有优异的催化效果。
Claims (2)
1.一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中,冰浴控制温度,缓慢滴入1.1ml98%的浓硫酸控制温度10℃,然后分批次加入14.0g对苯醌;
步骤2、加料完毕,升温至45℃,磁力搅拌1h之后冷却至25℃,将反应物倾入150ml冰水中,冷却至室温,抽滤,得到淡黄色固体粗品;
步骤3、向上述所得粗品中加入80mL乙醇溶解,升温至62℃,加1.5g活性炭,回流半小时,趁热过滤,滤液自然降温析晶,经过滤、洗涤,得到淡黄色或白色晶体产物1,2,4-苯三酚醋酸酯。
2.根据权利要求1所述一种中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法,其特征在于,
所述的ZnO/ZIF-67纳米材料制备方法如下:
步骤1、称取5.0g六水硝酸钴Co(NO3)2·6H2O溶于1.0gDMF中;再称取4.2g2-甲基咪唑溶解于5.0gDMF中;将两者均超声5分钟,接着将前者溶液倒入后者溶液中,将混合溶液在磁力搅拌器上室温搅拌30分钟;
步骤2、接着把混合溶液转移至反应釜中,放入鼓风干燥箱中130℃保温72h,冷却,抽滤,洗涤,干燥就可以得到ZIF-67;
步骤3、将2.5g纳米ZnO粉末和5.0gZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,球磨之后将复合物和乙醇的混合物转移到装有10ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入3mlTEOS,继续搅拌20分钟,将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到ZnO/ZIF-67纳米催化剂。
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