CN108383721A - 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108383721A
CN108383721A CN201810233180.6A CN201810233180A CN108383721A CN 108383721 A CN108383721 A CN 108383721A CN 201810233180 A CN201810233180 A CN 201810233180A CN 108383721 A CN108383721 A CN 108383721A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zif
added
temperature
zno
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810233180.6A
Other languages
English (en)
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinyi Chino New Mstar Technology Ltd
Original Assignee
Xinyi Chino New Mstar Technology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinyi Chino New Mstar Technology Ltd filed Critical Xinyi Chino New Mstar Technology Ltd
Priority to CN201810233180.6A priority Critical patent/CN108383721A/zh
Publication of CN108383721A publication Critical patent/CN108383721A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/49—Esterification or transesterification
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/845—Cobalt

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种医药中间体1,2,4‑苯三酚醋酸酯的合成方法，乙酸酐、浓硫酸、对苯醌、Co（NO3）2·6H2O、DMF、2‑甲基咪唑和氧化锌为主要原料，采用六水硝酸钴Co（NO3）2·6H2O和2‑甲基咪唑超声合成纳米催化剂用于催化乙酸酐和苯醌反应，生成的骨架载体ZIF材料粒均匀、晶粒尺寸小，金属离子Zn2*的负载可以提高反应物活性，大幅降低反应物活化时间，其所用原料按以下配比：乙酸酐、对苯醌质量比为11：3；催化剂和活性炭质量比为4：3；六水硝酸钴和2‑甲基咪唑质量比为5：4；ZnO粉末和ZIF‑67质量比为1:2；本发明有效控制放热速率，使得合成过程在温和条件下进行，减少了副反应的产生和原料的浪费，提高了目标产物的转化率，对1,2,4‑苯三酚醋酸酯合成反应具有优异的催化效果。

Description

一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法,属于催化技术领域。
背景技术
目前国内外都处于探索研究阶段，一些早期白内障，临床用药以后病情会减慢发展，视力也稍有提高，白内障的早期进展至成熟是一个较漫长的过程，它有可能自然停止在某一发展阶段而不至于严重影响视力。早期白内障可口服维生素C、维生素B2、维生素E等，也可用一些药物延缓病情发展。通常一些中期白内障患者，用药后视力和晶状体混浊程度也可得到一定改善，白内停(Catalin)化学名为1-羟基-5-氧-5H-吡啶骈-(3，2-a)-吩噁嗪-3-羧酸(1-hydroxy-5-oxo-5H-pyrido(3,2-a )-phenoxazine-3-carboxylic acid)是临床治疗白内障的重要药物.1954年首次报道了白内停的合成，该化合物的合成步骤多，由于老的路线操作繁杂，部分中间体需层析纯化，产品铁盐检查也很难达标。虽然后来有专利报道了某些改进方法，但对整条路线的工艺过程无大影响。为了使产品质量稳定，收率提高，本文发明了一种高效合成白内停重要中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，具有优异的收率，大幅降低了传统工艺的合成时间，提高了生产效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，该方法在优化条件下能催化乙酸酐和苯醌反应,具有较高的产物收率。
1、一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；
步骤2、加料完毕，升温至45℃，磁力搅拌1h之后冷却至25 ℃，将反应物倾入150 ml冰水中，冷却至室温，抽滤，得到淡黄色固体粗品；
步骤3、向上述所得粗品中加入80 mL乙醇溶解，升温至62℃，加1.5 g活性炭，回流半小时，趁热过滤，滤液自然降温析晶，经过滤、洗涤，得到淡黄色或白色晶体产物1,2,4-苯三酚醋酸酯。
所述的ZnO/ZIF-67纳米材料制备方法如下：
步骤1、称取5.0g六水硝酸钴Co（NO3）2·6H2O溶于1.0g DMF中;再称取4. 2g 2-甲基咪唑溶解于5.0g DMF中;将两者均超声5分钟，接着将前者溶液倒入后者溶液中，将混合溶液在磁力搅拌器上室温搅拌30分钟；
步骤2、接着把混合溶液转移至反应釜中，放入鼓风干燥箱中130℃保温72h，冷却，抽滤，洗涤，干燥就可以得到ZIF-67；
步骤3、将2.5g纳米ZnO粉末和5.0g ZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,球磨之后将复合物和乙醇的混合物转移到装有10ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入3ml TEOS，继续搅拌20分钟，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到ZnO/ZIF-67纳米催化剂；
有益效果：本发明提供了一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，采用六水硝酸钴Co（NO3）2·6H2O和2-甲基咪唑超声合成纳米催化剂用于催化乙酸酐和苯醌反应，生成的骨架载体ZIF材料粒均匀、晶粒尺寸小，金属离子Zn2*的负载可以提高反应物活性，大幅降低反应物活化时间，由于反应对温度比较敏感反应温度过高则会引起产品分解，但温度低则反应过慢，在冰水浴的条件下，分批将对苯醌投入到乙酸酐和浓硫酸的混合溶液中，有效控制放热速率，使得合成过程在温和条件下进行，减少了副反应的产生和原料的浪费，提高了目标产物的转化率，使得催化剂在优化后的反应条件下具有优异的催化效果。
具体实施方式
实施例1
一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；
步骤2、加料完毕，升温至45℃，磁力搅拌1h之后冷却至25 ℃，将反应物倾入150 ml冰水中，冷却至室温，抽滤，得到淡黄色固体粗品；
步骤3、向上述所得粗品中加入80 mL乙醇溶解，升温至62℃，加1.5 g活性炭，回流半小时，趁热过滤，滤液自然降温析晶，经过滤、洗涤，得到淡黄色或白色晶体产物1,2,4-苯三酚醋酸酯。
所述的ZnO/ZIF-67纳米材料制备方法如下：
步骤1、称取5.0g六水硝酸钴Co（NO3）2·6H2O溶于1.0g DMF中;再称取4. 2g 2-甲基咪唑溶解于5.0g DMF中;将两者均超声5分钟，接着将前者溶液倒入后者溶液中，将混合溶液在磁力搅拌器上室温搅拌30分钟；
步骤2、接着把混合溶液转移至反应釜中，放入鼓风干燥箱中130℃保温72h，冷却，抽滤，洗涤，干燥就可以得到ZIF-67；
步骤3、将2.5g纳米ZnO粉末和5.0g ZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,球磨之后将复合物和乙醇的混合物转移到装有10ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入3ml TEOS，继续搅拌20分钟，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到ZnO/ZIF-67纳米催化剂；
实施例2
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和45.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和35.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和25.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和15.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和5.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入7.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入3.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入28.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1 ml 98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入52.0 g对苯醌；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，不再加入催化剂ZnO/ZIF-67，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，用ZIF-67取代催化剂用量不变，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，冰浴控制温度，缓慢滴入2.2ml 98%的浓硝酸，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，10%的稀硫酸取代浓硫酸用量不变，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：催化剂制备的步骤1中，用六水硝酸铜取代六水硝酸钴用量不变，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：催化剂制备的步骤1中，不再加入2-甲基咪唑，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤1中，六水硝酸钴和2-甲基咪唑质量比为1：4；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤1中，六水硝酸钴和2-甲基咪唑质量比为5：1；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤3中，将2.5g纳米CuO粉末和5.0g ZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：催化剂制备步骤3中，不再加入TEOS短链改性，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明催化剂对1,2,4-苯三酚醋酸酯合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；乙酸酐、对苯醌质量比为11：3时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料乙酸酐、对苯醌的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例 2不再加入金属负载催化剂，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明催化剂对反应的收率影响很大；对照例3至对照例4用浓硝酸和稀硫酸取代浓硫酸，效果依然不好，说明浓硫酸的酸化过程也很重要；对照例5至对照例6使用六水硝酸铜取代六水硝酸钴并且不再加入2-甲基咪唑，使得产物得收率降低，反应效果明显变差；对照例7至对照例8 六水硝酸钴和2-甲基咪唑的质量比发生变化，在质量配比为5:4时效果最好；在对照例9至对照例10不再加入TEOS和ZnO改性处理，催化剂的活性结构发生变化，催化效果明显变差，产物收率依然不高；因此使用本发明的催化剂对医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成反应具有优异的催化效果。

Claims (2)

1.一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、将2.0g纳米催化剂ZnO/ZIF-67和55.0g乙酸酐加到单口烧瓶中，冰浴控制温度，缓慢滴入1.1ml98%的浓硫酸控制温度10℃，然后分批次加入14.0g对苯醌；
步骤2、加料完毕，升温至45℃，磁力搅拌1h之后冷却至25℃，将反应物倾入150ml冰水中，冷却至室温，抽滤，得到淡黄色固体粗品；
步骤3、向上述所得粗品中加入80mL乙醇溶解，升温至62℃，加1.5g活性炭，回流半小时，趁热过滤，滤液自然降温析晶，经过滤、洗涤，得到淡黄色或白色晶体产物1,2,4-苯三酚醋酸酯。
2.根据权利要求1所述一种中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法，其特征在于,
所述的ZnO/ZIF-67纳米材料制备方法如下：
步骤1、称取5.0g六水硝酸钴Co（NO3）2·6H2O溶于1.0gDMF中;再称取4.2g2-甲基咪唑溶解于5.0gDMF中;将两者均超声5分钟，接着将前者溶液倒入后者溶液中，将混合溶液在磁力搅拌器上室温搅拌30分钟；
步骤2、接着把混合溶液转移至反应釜中，放入鼓风干燥箱中130℃保温72h，冷却，抽滤，洗涤，干燥就可以得到ZIF-67；
步骤3、将2.5g纳米ZnO粉末和5.0gZIF-67,在500℃下活化,分散到的5ml乙醇中,球磨之后将复合物和乙醇的混合物转移到装有10ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入3mlTEOS，继续搅拌20分钟，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到ZnO/ZIF-67纳米催化剂。
CN201810233180.6A 2018-03-21 2018-03-21 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法 Pending CN108383721A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810233180.6A CN108383721A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810233180.6A CN108383721A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108383721A true CN108383721A (zh) 2018-08-10

Family

ID=63068240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810233180.6A Pending CN108383721A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108383721A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111171667A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 江苏师范大学 一种纳米防腐涂料的制备方法
WO2020192477A1 (zh) * 2019-03-22 2020-10-01 浙江新和成股份有限公司 一种制备异戊二醇的催化剂和方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB189810590A (en) * 1898-05-09 1899-03-11 Henry Edward Newton A New Process for Producing Hydroxy Compounds of the Aromatic Series.
CN107381659A (zh) * 2017-06-28 2017-11-24 江苏大学 模板法制备非球形中空结构纳米笼复合材料的方法
CN107739192A (zh) * 2017-10-25 2018-02-27 徐州赛欧电子科技有限公司 一种绝缘型陶瓷散热纳米复合材料的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB189810590A (en) * 1898-05-09 1899-03-11 Henry Edward Newton A New Process for Producing Hydroxy Compounds of the Aromatic Series.
CN107381659A (zh) * 2017-06-28 2017-11-24 江苏大学 模板法制备非球形中空结构纳米笼复合材料的方法
CN107739192A (zh) * 2017-10-25 2018-02-27 徐州赛欧电子科技有限公司 一种绝缘型陶瓷散热纳米复合材料的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
付凯: "阿考替胺及其关键中间体的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
张兰等: "2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-二噁英并［2,3-g］色烯-7-酮的合成工艺研究", 《精细化工中间体》 *
赵丽娟: "6,7-二甲氧基香豆素的合成与研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111171667A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 江苏师范大学 一种纳米防腐涂料的制备方法
WO2020192477A1 (zh) * 2019-03-22 2020-10-01 浙江新和成股份有限公司 一种制备异戊二醇的催化剂和方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Safari et al. Magnetic Fe3O4 nanoparticles as efficient and reusable catalyst for the green synthesis of 2-amino-4 H-chromene in aqueous media
JPH0375218B2 (zh)
CN105601542B (zh) 一种混酸结晶n‑氨甲酰谷氨酸的方法
CN108383721A (zh) 一种医药中间体1,2,4-苯三酚醋酸酯的合成方法
CN107282056B (zh) 丙烯氧化合成丙烯醛和丙烯酸的催化剂
CN108191688A (zh) 一种合成及结晶d-泛酸钙的方法
US20100197965A1 (en) Method for the catalytic conversion of 2-hydroxy-4-methylthiobutanenitrile (hmtbn) into 2-hydroxy-4-methylthiobutanamide (hmtbm)
CN106565616A (zh) 一种抗菌兽药磺胺间甲氧嘧啶钠的制备方法
CN107540538B (zh) 一种用于制备5-甲基间苯二甲酸的组合物、反应体系及方法
CN102219665A (zh) 2,3,5-三甲基苯醌和2,3,5-三甲基氢醌的一种合成方法
CN102153500B (zh) 一种二吲哚甲烷衍生物的合成方法
CN101857577B (zh) 一种以核壳磁性纳米粒子为催化剂制备四氮唑类化合物的方法
CN106380443A (zh) 一种2‑甲基吡啶的催化制备方法
CN117160463A (zh) 一种氧化铈负载铜基催化剂的制备方法及其应用
CN107282057B (zh) 用于合成丙烯醛和丙烯酸的催化剂
CN109535083A (zh) 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法
CN103172530A (zh) 一种托芬那酸的制备方法
CN108160085B (zh) 一种硅基纳米硒的制备方法
CN108558790B (zh) 一种2-氨基-4-甲基苯并噻唑的制备方法
CN106187818A (zh) 一种制备抗癌药物伏立诺他的方法
CN102241599A (zh) 一种制备甘氨酸的方法
CN106732618A (zh) 一种水相分解制备铜基催化剂的方法
CN112538018B (zh) 一种连续流区域选择性合成3-硝基水杨酸的方法
CN104785249B (zh) 一种纳米Pd/C催化剂及采用该催化剂制备熊去氧胆酸的方法
CN114308125B (zh) 一种具有活化惰性c-h键功能的曙红y基金属有机框架的制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180810

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication