CN113831377A - 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 - Google Patents
一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113831377A CN113831377A CN202111158523.5A CN202111158523A CN113831377A CN 113831377 A CN113831377 A CN 113831377A CN 202111158523 A CN202111158523 A CN 202111158523A CN 113831377 A CN113831377 A CN 113831377A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- solvent
- related substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 claims description 11
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroxylamine Chemical compound ON.CC(O)=O HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- -1 n-butyl anhydride Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N molnupiravir Chemical compound C(OC(=O)C(C)C)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C(=O)N=C(NO)C=C1 HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种Molnupiravir(莫匹拉韦)有关物质及其制备方法和应用。
背景技术
Molnupiravir(MK-4482或EIDD-2801)是一种有效的口服广谱抗病毒药物。它是其活性核苷类似物EIDD-1931的改良版本,具有改进的药物特性。在感染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中,预防性和治疗性给予Molnupiravir可改善肺功能,降低病毒滴度和体重减轻。瑞德西韦作为COVID-19治疗的一种选择;然而,这一初步解决方案仍有待改进,满足需求的过程因原材料供应、价格、合成路线长度等问题而复杂。Molnupiravir是瑞德西韦治疗COVID-19的一个有趣补充,相比之下,它结构简单,由丰富的原材料制成,有望缓解供应链困难,降低成本。同时,Molnupiravir显示出对瑞德西韦耐药株COVID-19小鼠治疗的潜力,并且可以通过口服使用。这些优势促使默克公司从Ridgeback Biotherapeutics公司获得候选药物许可。
Molnupiravir的结构式如下所示:
原料药及制剂的质量控制一直是药物研发过程中的重点和难点,而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。Molnupiravir合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(Molnupiravir)中的杂质,从而影响药品质量。目前对Molnupiravir有关物质的研究以及质量控制分析方法的研究鲜有报道。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的在于研究Molnupiravir合成工艺,提供了一种Molnupiravir合成过程中产生的有关物质;本发明的另一个目的在于公开该有关物质的制备方法。本发明还有一个目的在于指出该有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
本发明的技术方案是:一种Molnupiravir有关物质,其结构如式I所示:
进一步的,一种Molnupiravir有关物质的制备方法,具有如下路线:
进一步的,一种Molnupiravir有关物质的制备方法,具体操作步骤如下:
步骤(1):式2化合物或其硫酸盐,盐酸盐及磷酸盐,与酰化试剂在溶剂中及催化剂4-二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物;
步骤(2):式3化合物在溶剂中,加入羟胺试剂,反应得到式4化合物;
步骤(3):式4化合物在溶剂中,在酸性试剂作用下,脱丙酮保护得到式1化合物。
进一步的,在步骤(1)中,所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯;优选是:正丁酸酐;
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种;优选是:乙腈;
在碱性条件下,所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种;优选是:三乙胺。
进一步的,在步骤(2)中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种;优选是:异丙醇和水的混合溶剂;
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种;优选是:硫酸羟胺。
进一步的,在步骤(3)中,所述溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种;优选是:甲酸和水混合溶剂;
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种;优选是:甲酸。
进一步的,一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
本发明的有益效果是:本发明对Molnupiravir合成过程中可能产生的有关物质进行了研究,提供了式1所示的杂质,通过上述方法制备出的杂质,可以作为Molnupiravir原料药或制剂质量研究中的杂质对照品,便于控制该杂质在成品Molnupiravir中的含量低于0.15%,对Molnupiravir原料药工艺及制剂的质量控制及研究具有重要的意义。
附图说明:
图1是本发明式1化合物的氢谱(1H NMR);
图2是本发明式1化合物的碳谱(13C NMR);
图3是本发明式1化合物的质谱图谱;
图4是本发明式1化合物的液相色谱图谱;
图5是本发明成品中式1化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案,下面将对本发明中进行进一步的叙述;
一种Molnupiravir有关物质,其结构如式I所示:
进一步的,一种Molnupiravir有关物质的制备方法,具有如下路线:
进一步的,一种Molnupiravir有关物质的制备方法,具体操作步骤如下:
步骤(1):式2化合物或其硫酸盐,盐酸盐及磷酸盐,与酰化试剂在溶剂中及催化剂4-二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物;
步骤(2):式3化合物在溶剂中,加入羟胺试剂,反应得到式4化合物;
步骤(3):式4化合物在溶剂中,在酸性试剂作用下,脱丙酮保护得到式1化合物。
进一步的,在步骤(1)中,所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯;优选是:正丁酸酐;
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种;优选是:乙腈;
在碱性条件下,所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种;优选是:三乙胺。
进一步的,在步骤(2)中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种;优选是:异丙醇和水的混合溶剂;
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种;优选是:硫酸羟胺。
进一步的,在步骤(3)中,所述溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种;优选是:甲酸和水混合溶剂;
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种;优选是:甲酸。
进一步的,一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
实施例1
干净干燥的250mL反应瓶中,依次加入7.62g式2化合物,43.74g乙腈,0.24g 4-二甲氨基吡啶,2.03g三乙胺,搅拌溶解后、保持温度在0~10℃,滴加3.2g正丁酸酐。监测反应,直到原料基本消失后,浓缩。加入48.2g乙酸乙酯和15.1g水。浓缩后柱层析得到式3化合物6.1g,收率86.7%,纯度97.3%。
实施例2
向反应瓶中加入2.88g式3化合物,28.9g异丙醇,17.33g纯化水,4.28g硫酸羟胺,搅拌下加热至70~75℃。监测反应,直到原料基本消失后,旋蒸除去异丙醇后加入18.9g乙酸乙酯,搅拌后静置分液,有机相浓缩后,柱层析得到式4化合物2.5g,收率83.2%,纯度91.7%。
实施例3
向反应瓶中加入1.04g式4化合物,5.11g甲酸,0.27g纯化水,搅拌下加热至至40~50℃。监测反应,直到原料基本消失后,旋蒸除去溶剂后,加入6.31g 2-甲基四氢呋喃,搅拌静置分液后,有机相中加入10.3g 18%碳酸氢钾溶液,搅拌静置分液后。有机相蒸干加入8.13g甲基叔丁基醚搅拌洗涤,过滤后,滤饼真空干燥得到式1化合物0.74g,收率79.8%,纯度98.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.53(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.71(d,J=5.5Hz,1H),5.59(d,J=8.2Hz,1H),5.35(d,J=5.7Hz,1H),5.22(d,J=5.0Hz,1H),4.24-4.10(m,2H),4.00(m,1H),3.93-3.89(m,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.58-1.52(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H).MS:352.1(M+H)+,328.2(M-H)-.
最后,应当理解的是,本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则;其他的变形也可能属于本发明的范围;因此,作为示例而非限制,本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致;相应地,本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。
Claims (7)
3.根据权利要求2所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法,其特征在于,具体操作步骤如下:
步骤(1):式2化合物或其硫酸盐,盐酸盐及磷酸盐,与酰化试剂在溶剂中及催化剂4-二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物;
步骤(2):式3化合物在溶剂中,加入羟胺试剂,反应得到式4化合物;
步骤(3):式4化合物在溶剂中,在酸性试剂作用下,脱丙酮保护得到式1化合物。
4.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法,其特征在于,其特征在于,
在步骤(1)中,所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯;
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种;
在碱性条件下,所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠及碳酸氢钠中的一种或者两种。
5.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法,其特征在于,
在步骤(2)中,所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种;
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种。
6.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法,其特征在于,
在步骤(3)中,所述的溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种;
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种。
7.权利要求1所述的一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111158523.5A CN113831377A (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111158523.5A CN113831377A (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113831377A true CN113831377A (zh) | 2021-12-24 |
Family
ID=78967895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111158523.5A Pending CN113831377A (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113831377A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115785181A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-14 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111961079A (zh) * | 2020-07-17 | 2020-11-20 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用 |
CN113221642A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-08-06 | 哈尔滨鹏博普华科技发展有限责任公司 | 一种违章抓拍图像ai识别*** |
-
2021
- 2021-09-30 CN CN202111158523.5A patent/CN113831377A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111961079A (zh) * | 2020-07-17 | 2020-11-20 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用 |
CN113221642A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-08-06 | 哈尔滨鹏博普华科技发展有限责任公司 | 一种违章抓拍图像ai识别*** |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115785181A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-14 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 |
CN115785181B (zh) * | 2022-11-30 | 2023-08-29 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU776557A3 (ru) | Способ получени оптически активных антрациклинонов | |
CN112125805B (zh) | 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体 | |
CN114031543A (zh) | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 | |
CN113831377A (zh) | 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 | |
CN110483549B (zh) | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 | |
CN110655517A (zh) | 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质 | |
CN109608468A (zh) | 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途 | |
CN112047915B (zh) | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 | |
CN114685582B (zh) | 一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法 | |
CN110016023B (zh) | 一种帕博西尼的简便制备方法 | |
CN105820202A (zh) | 一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN115785181A (zh) | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 | |
CN103880748A (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用 | |
CN111574520B (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅴ | |
CN112724160A (zh) | 一种己酮可可碱杂质的制备方法 | |
CN113666860B (zh) | 一种7-乙基色醇的制备方法 | |
CN114478658A (zh) | 一种莫那比拉韦的合成方法 | |
CN103351386A (zh) | 一种盐酸阿扎司琼的合成方法 | |
CN111574463B (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
CN111560021B (zh) | 一种德高替尼中间体及其制备方法 | |
CN111574540B (zh) | 一种德高替尼的制备方法 | |
CN112661801A (zh) | 一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途 | |
CN111606929B (zh) | 德高替尼的制备方法 | |
CN112028939B (zh) | 一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法 | |
CN116768762A (zh) | 一种美索巴莫降解衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211224 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |