CN113831377A - 一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用，该有关物质结构如式1所示，具体步骤：1、式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4‑二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；2、式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；3、式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。本发明提供的制备方法条件温和，处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式1化合物。本发明公还开了式1化合物作为Molnupiravir杂质对照品的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种Molnupiravir(莫匹拉韦)有关物质及其制备方法和应用。
背景技术
Molnupiravir(MK-4482或EIDD-2801)是一种有效的口服广谱抗病毒药物。它是其活性核苷类似物EIDD-1931的改良版本，具有改进的药物特性。在感染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中，预防性和治疗性给予Molnupiravir可改善肺功能，降低病毒滴度和体重减轻。瑞德西韦作为COVID-19治疗的一种选择；然而，这一初步解决方案仍有待改进，满足需求的过程因原材料供应、价格、合成路线长度等问题而复杂。Molnupiravir是瑞德西韦治疗COVID-19的一个有趣补充，相比之下，它结构简单，由丰富的原材料制成，有望缓解供应链困难，降低成本。同时，Molnupiravir显示出对瑞德西韦耐药株COVID-19小鼠治疗的潜力，并且可以通过口服使用。这些优势促使默克公司从Ridgeback Biotherapeutics公司获得候选药物许可。
Molnupiravir的结构式如下所示：
原料药及制剂的质量控制一直是药物研发过程中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。Molnupiravir合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(Molnupiravir)中的杂质，从而影响药品质量。目前对Molnupiravir有关物质的研究以及质量控制分析方法的研究鲜有报道。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于研究Molnupiravir合成工艺，提供了一种Molnupiravir合成过程中产生的有关物质；本发明的另一个目的在于公开该有关物质的制备方法。本发明还有一个目的在于指出该有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
本发明的技术方案是：一种Molnupiravir有关物质，其结构如式I所示：
进一步的，一种Molnupiravir有关物质的制备方法，具有如下路线：
进一步的，一种Molnupiravir有关物质的制备方法，具体操作步骤如下：
步骤(1)：式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4-二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；
步骤(2)：式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；
步骤(3)：式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。
进一步的，在步骤(1)中，所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯；优选是：正丁酸酐；
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种；优选是：乙腈；
在碱性条件下，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种；优选是：三乙胺。
进一步的，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种；优选是：异丙醇和水的混合溶剂；
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种；优选是：硫酸羟胺。
进一步的，在步骤(3)中，所述溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种；优选是：甲酸和水混合溶剂；
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种；优选是：甲酸。
进一步的，一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
本发明的有益效果是：本发明对Molnupiravir合成过程中可能产生的有关物质进行了研究，提供了式1所示的杂质，通过上述方法制备出的杂质，可以作为Molnupiravir原料药或制剂质量研究中的杂质对照品，便于控制该杂质在成品Molnupiravir中的含量低于0.15％，对Molnupiravir原料药工艺及制剂的质量控制及研究具有重要的意义。
附图说明：
图1是本发明式1化合物的氢谱(1H NMR)；
图2是本发明式1化合物的碳谱(13C NMR)；
图3是本发明式1化合物的质谱图谱；
图4是本发明式1化合物的液相色谱图谱；
图5是本发明成品中式1化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明中进行进一步的叙述；
一种Molnupiravir有关物质，其结构如式I所示：
进一步的，一种Molnupiravir有关物质的制备方法，具有如下路线：
进一步的，一种Molnupiravir有关物质的制备方法，具体操作步骤如下：
步骤(1)：式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4-二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；
步骤(2)：式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；
步骤(3)：式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。
进一步的，在步骤(1)中，所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯；优选是：正丁酸酐；
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种；优选是：乙腈；
在碱性条件下，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种；优选是：三乙胺。
进一步的，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种；优选是：异丙醇和水的混合溶剂；
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种；优选是：硫酸羟胺。
进一步的，在步骤(3)中，所述溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种；优选是：甲酸和水混合溶剂；
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种；优选是：甲酸。
进一步的，一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
实施例1
干净干燥的250mL反应瓶中，依次加入7.62g式2化合物，43.74g乙腈，0.24g 4-二甲氨基吡啶，2.03g三乙胺，搅拌溶解后、保持温度在0～10℃，滴加3.2g正丁酸酐。监测反应，直到原料基本消失后，浓缩。加入48.2g乙酸乙酯和15.1g水。浓缩后柱层析得到式3化合物6.1g，收率86.7％，纯度97.3％。
实施例2
向反应瓶中加入2.88g式3化合物，28.9g异丙醇，17.33g纯化水，4.28g硫酸羟胺，搅拌下加热至70～75℃。监测反应，直到原料基本消失后，旋蒸除去异丙醇后加入18.9g乙酸乙酯，搅拌后静置分液，有机相浓缩后，柱层析得到式4化合物2.5g，收率83.2％，纯度91.7％。
实施例3
向反应瓶中加入1.04g式4化合物，5.11g甲酸，0.27g纯化水，搅拌下加热至至40～50℃。监测反应，直到原料基本消失后，旋蒸除去溶剂后，加入6.31g 2-甲基四氢呋喃，搅拌静置分液后，有机相中加入10.3g 18％碳酸氢钾溶液，搅拌静置分液后。有机相蒸干加入8.13g甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤后，滤饼真空干燥得到式1化合物0.74g，收率79.8％，纯度98.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.53(s,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.71(d,J＝5.5Hz,1H),5.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(d,J＝5.7Hz,1H),5.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.24-4.10(m,2H),4.00(m,1H),3.93-3.89(m,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.58-1.52(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).MS:352.1(M+H)+,328.2(M-H)-.
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。
Claims (7)
1.一种Molnupiravir有关物质，其特征在于，其结构如式I所示：
2.如权利要求1所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，具有如下路线：
3.根据权利要求2所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
步骤(1)：式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4-二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；
步骤(2)：式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；
步骤(3)：式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。
4.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，其特征在于，
在步骤(1)中，所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯；
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者两种；
在碱性条件下，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠及碳酸氢钠中的一种或者两种。
5.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，
在步骤(2)中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种；
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种。
6.根据权利要求3所述的一种Molnupiravir有关物质的制备方法，其特征在于，
在步骤(3)中，所述的溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种；
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种。
7.权利要求1所述的一种Molnupiravir有关物质在Molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
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