CN108367014A - 包含4’-o-葡糖苷酸表儿茶素的组合物以及制备和使用此类组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种组合物，该组合物可包含黄烷醇代谢物4’‑O‑葡糖苷酸表儿茶素(4GEC)。在一些实施方案中，该组合物可用于血管扩张和/或增加流向身体中的组织的血流递送的方法，例如通过将所述组合物施用给患有或处于高血压或心血管疾病风险的个体。在一些实施方案中，所述组合物用于体重维持或体重减轻。所述组合物优选作为食物产品口服，其中所述4’‑O‑葡糖苷酸表儿茶素以所述食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在。

Description

包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物以及制备和使用此类 组合物的方法

背景技术

本公开整体涉及包含天然黄烷醇代谢物的组合物。更具体地讲，本公开涉及包含黄烷醇代谢物4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物，并且还涉及包含施用此类组合物的方法和制备此类组合物的方法。

一种对某些个体产生不利影响的病症是高血压。血压是心脏泵出血液时血液推压动脉壁的力。高血压是与较高风险心血管疾病相关的严重病症，可导致例如冠心病、心衰、中风、肾衰竭和其它健康问题。

高血压是由高血液压力引起的病症。高血压是慢性心脏疾病，患有该病时全身动脉血压不正常范围内。高血压一般是指收缩压为140mmhg或更高或者舒张压为90mmhg或更高的病症。高血压分为原发性或继发性。大约90-95％的高血压病例为原发性高血压，这是指没有发现任何医学原因的高血压。其余5-10％的病例为继发性高血压，这是指由影响肾脏、动脉、心脏或内分泌***的其它病症造成的高血压。

世界各地的高血压发病率都在增加。此外，即使对于不表现出任何外部症状的轻度或不严重患者，高血压也可能造成致命的并发症，诸如脑中风、心衰和冠状动脉疾病。

高血压通常用不完全有效的干预来解决，因此可受益于改进的方法和组合物。高血压也可能是怀孕期间的问题。

发明内容

不受理论的束缚，本发明人相信4’-O-葡糖苷酸表儿茶素可有效调节一氧化氮水平以实现血管扩张和/或增加流向身体中的组织的血流递送。继而，血管扩张和/或增加的血流递送可降低血压，刺激蛋白质合成，改善血液循环，改善脑部血液循环，更多释放生长因子，提高免疫功能，和/或改善胰岛素敏感性、葡萄糖耐量、心境、记忆或认知中的一者或多者。

因此，在一般实施方案中，本公开提供用于血管扩张和/或增加流向身体中的组织的血流递送的方法。该方法包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

在一个实施方案中，该组合物作为食物产品口服施用于个体，其中4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在。

在一个实施方案中，该组合物至少每天一次施用给个体持续至少一周。

在一个实施方案中，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素是化学合成的。

在一个实施方案中，个体患有高血压或存在患上高血压的风险。

在一个实施方案中，个体患有心血管疾病或存在患上心血管疾病的风险。在一个实施方案中，施用组合物以防止先兆子痫和/或IUGR。

在一个实施方案中，组合物以达到治疗效果的量施用给个体，所述治疗效果选自降低血压、刺激蛋白质合成、改善血液循环、改善脑部血液循环、增加生长因子的释放、增强免疫功能、以及它们的组合，所述方法包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

在一个实施方案中，组合物以改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐量以及它们的组合的特性的量施用给个体。个体可选自早产婴儿、经历宫内生长受限的婴儿、孕妇、患有妊娠期糖尿病或存在患上妊娠期糖尿病风险的孕妇、患有胰岛素抗性的人、患有葡萄糖耐量降低的人和患有II型糖尿病的人。

在一个实施方案中，组合物以可提高认知能力、认知、心境或记忆中的一者或多者的量施用给个体。在一个实施方案中，个体可具有选自以下的病症：认知衰退、认知老化、轻度认知损害、痴呆、心境障碍、记忆丧失以及它们的组合。例如，个体可为具有认知老化的老年人。

在一个实施方案中，将组合物注射到个体中。

在另一个实施方案中，提供体重维持或体重减轻的方法。该方法包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。可将组合物作为食物产品口服施用给个体，其中4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以至少0.01mg/g的食物产品的浓度存在，和/或可向个体施用至少每天一次持续至少一周。在一个实施方案中，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素是化学合成的。可将组合物注射到个体中。

在一个实施方案中，组合物还包含有效地促进体重维持或体重减轻的量的附加成分。

在一个实施方案中，施用组合物以提供可增加至少一种选自能量消耗、交感神经***活性和脂肪氧化的特性的量的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素。

在一个实施方案中，个体肥胖或超重或者存在肥胖或超重的风险。

在一个实施方案中，个体参与选自低脂肪饮食、低碳水化合物饮食、低卡路里饮食、极低卡路里饮食、耐力训练、力量训练以及它们的组合的体重减轻计划。

在另一个实施方案中，本公开提供一种用于治疗或预防内皮功能障碍的方法，该方法包括给有需要或存在风险的个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。将该组合物作为食物产品口服施用于个体，其中4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在。其可以特殊形式摄取以防止损伤胃。组合物可至少每天一次施用给个体持续至少一周。

本公开的一个优点是使用易于食用的化合物。

本公开的另一个优点是在实现血管扩张和/或增加流向身体中的组织的血流递送时伴随可耐受的副作用或无副作用。

本公开的又一个优点是使用相对于辣椒素而言在胃肠道中的可接受性提高、剌激性降低并且耐受性改善的化合物。

本公开的另一个优点是治疗或预防高血压。

本公开的另一个优点是治疗或预防心血管疾病。

本文描述了另外的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。

附图说明

图1示出了4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的化学结构。

图2示出了用于制备4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的第一化合物的化学结构。

图3示出了第二化合物的化学结构，该第二化合物可联接到图2中所示的用于制备4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的第一化合物。

图4示出了4’-O-葡糖苷酸表儿茶素与其它代谢物在分离的大鼠主动脉环中以p-eNOS和eNOS总计表达的比较实验数据。

具体实施方式

本文中表示的所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。提及pH时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的pH。如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。如本文所用，“约”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选为该所提及数字的-1％至+1％，以及最优选地该所提及数字的-0.1％至+0.1％的范围内。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。

“预防”包括降低病症或疾病的风险和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或疾病的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或疾病的症状并/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为罹患疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于预防或防止疾病或病症的膳食管理。治疗可与患者或医生相关。

对于成人而言，“高血压”是140mmHg或更高的舒张压和/或90mmHg或更高的收缩压。高血压包括原发性高血压和继发性高血压。“存在高血压风险”的个体的非限制示例包括60岁以上的人、超重或肥胖个体、每天至少吸烟一次的个体、每天至少消耗2.4g钠的人、每天消耗小于4.7g钾的人、每周有氧运动天数少于3天的个体、每天饮酒多于3个单位的男性、每天饮酒多于2个单位的女性、母亲或父亲患有高血压的个体，以及(i)收缩压为120至139mmHg并且舒张压为40至80mmHg或(ii)收缩压为70至140mmHg并且舒张压为80至89mmHg的个体。

心血管疾病是与高血压相关联的疾病。心血管疾病的非限制性示例包括冠心病、心脏衰竭、周围动脉疾病、高血压性视网膜病变、高血压性脑病、中风、肾衰竭以及它们的组合。“存在心血管疾病风险”的个体的非限制示例包括患有高血压的个体、存在患上高血压风险的个体、具有高血液胆固醇的个体(例如，总胆固醇为240mg/dL或更高和/或LDL(低密度脂蛋白)为160mg/dL或更高)、患有糖尿病的个体和超重或肥胖的个体。从人群基础来看，估计舒张压降低2mmHg可致使中风风险减少15％，并且致使冠心病风险减少6％。

如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻个体症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指(本文所公开的)包含4’-O-糖苷酸表儿茶素的组合物相对于缺乏4’-O-糖苷酸表儿茶素但在其它方面相同的组合物的作用。

“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜，以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于治疗的任何动物、哺乳动物或人。动物、哺乳动物或人类可为怀孕的动物、哺乳动物或人类。

“超重”被定义为人的BMI介于25和30之间。“肥胖”被定义为人的BMI大于30。“体重减轻”是总体重的减少。例如，体重减轻可以是指为了改善结实度、健康和/或外形的总身体质量的减少。“体重管理”或“体重维持”涉及维持总体重。例如，体重管理可以涉及将BMI维持在视为正常的18.5-25的范围内。如本文所用的术语“GDM”是指在孕期出现或首次发现的任何程度的葡萄糖耐量降低。如本文所用，术语“先兆子痫”是指怀孕20周之后由高血压和一种或多种以下并发症诊断的怀孕病症：蛋白尿、低血小板数、肝功能受损、肺部积液(肺水肿)、视觉干扰、新(初发)头痛。术语IUGR是个体的胎儿/婴儿生长受到损害和在子宫中受限以使得所述胎儿/婴儿的胎龄较小的病症。IUGR可能导致所述胎儿/婴儿出生体重较轻。

如上文所述，本发明人相信4’-O-葡糖苷酸表儿茶素可以在调节一氧化氮(NO)水平的方法中使用。NO对于松弛血管和向身体中的组织递送血流十分重要。随着血液流动改善，血液中的营养物质和其它化合物可更有效地递送至骨骼肌组织。此外，NO是合成代谢信号以及促进蛋白质合成和释放诸如多胺的生长因子促进剂。NO也导致释放胰岛素和IGF 1，从而导致更多摄取代谢性基质以及提高基质的生物利用率。NO也通过T细胞刺激参与免疫功能。有证据显示子宫和/或胎盘中的异常NO合成和/或血液流动可有助于看到先兆子痫和IUGR中的病理变化。先兆子痫是全世界孕产妇死亡的主要原因，也是相当一部分婴儿发病率和死亡率的原因。此外，先兆子痫对于晚年患有高血压、冠状动脉疾病、中风和2型糖尿病的女性具有健康影响。IUGR是围产期和新生儿死亡率和发病率的主要原因，并且与胎儿/婴儿后期的若干健康问题例如心脏病和II型糖尿病风险增加有关。

因此，本公开的一个方面是用于血管扩张和/或增加流向身体中的组织的血流递送的方法，该方法包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。该组合物可至少每天一次施用给个体持续至少一周，优选持续至少一个月。组合物可在怀孕前施用，对于怀孕个体而言，可将组合物施用于任何妊娠期。

该组合物可施用给患有高血压和/或心血管疾病和/或先兆子痫和/或胎儿宫内发育迟缓或存在相关风险的个体。在一个实施方案中，该组合物以达到治疗效果的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的量施用给个体，所述治疗效果选自降低血压、刺激蛋白质合成、改善血液循环、改善脑部血液循环，增加生长因子的释放、增强免疫功能以及它们的组合，所述方法包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。在一些实施方案中，可使用通过4’-O-葡糖苷酸表儿茶素增加的血流来治疗或预防***功能障碍。就先兆子痫和/或IUGR而言，该组合物可在任何妊娠期施用或在女性试图怀孕时在孕前施用。由于先兆子痫最有可能发生在妊娠期的第三个三个月期间，如果在妊娠期的第三个三个月中施用组合物，则可能是有益的。

在一个实施方案中，可将组合物施用给个体以提供可改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐量以及它们的组合的特性的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的量。因此，组合物可降低血糖。在此类实施方案中，个体可为早产和/或经历宫内生长受限(IUGR)的婴儿(12月龄以下的幼儿)、罹患妊娠期糖尿病(GDM)或存在罹患妊娠期糖尿病风险的孕妇或哺乳期妇女。或者罹患胰岛素抗性和/或II型糖尿病的儿童(年龄达到12岁)、青少年(年龄为12至18岁)或成人(年龄超过18岁)，例如动物，如人。在一个实施方案中，该方法可包括将个体鉴定为需要改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐量。妊娠期糖尿病(GDM)是一种特别影响怀孕妇女的病症，该病症可提高多种母婴病症风险，包括巨大儿、出生损伤、肩难产、早产和剖腹产。患有GDM的母亲在孕期后立即和在以后生活中发展成II型糖尿病的风险也会升高。另外，患有GDM的母亲的胎儿/婴儿发展成葡萄糖耐量降低和/或患上超重/肥胖症及相关代谢紊乱(例如II型糖尿病和肥胖)的风险也会增大。就GDM而言，该组合物可在任何妊娠期施用或在女性试图怀孕时在孕前施用。由于GDM最有可能发生在妊娠期的第二个和第三个三个月期间，如果在妊娠期的第二个和/或第三个三个月中施用组合物，则可能是有益的。

葡萄糖耐量与心境、记忆和认知之间存在直接联系。例如，在受试者接受口服葡萄糖耐量测试和认知测试的研究中，年龄较大的年龄组显示那些具有较差葡萄糖耐量的人忘记了更多单词并具有较长的决策时间；并且，在具有不良葡萄糖耐量的参与者中，血糖低于基线值的趋势与更好的心境和更快生效的记忆相关联。因此，不受理论束缚，本发明人相信，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素可调节血流以提高胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐量，因而可改善心境、记忆或认知中的一者或多者。

因此，在一个实施方案中，可施用组合物以提供可改善个体认知能力、认知、心境或记忆中一者或多者的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的量。该组合物可治疗或预防个体的认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍或记忆丧失中的一者或多者，所述个体患有这些病症中的一者或多者或具有相关风险。该方法可包括将个体鉴定为具有认知下降、轻度认知损害、痴呆、心境障碍或记忆损失中的一者或多者，例如在组合物初始施用之前。该方法可包括将个体鉴定为需要改善认知能力、认知、心境或记忆中的一者或多者，例如在组合物初始施用之前。

该组合物可施用给婴儿(年龄在12个月以下的儿童)、儿童(年龄达到12岁)、青少年(年龄为12至18岁)、成人(年龄超过18岁)或老龄个体(度过其所在国平均预期寿命的前三分之二，优选地，度过其所在国平均预期寿命的前四分之三；老龄人是实足年龄为65岁或更老的人)。该组合物可尤其有效地抵抗认知老化，因此该方法的该实施方案优选地包括施用于老年人。

认知表现可表示为学习的能力和速度、解决智力问题的能力和速度、形成和唤起记忆的能力、反应时间等等。认知被理解为心理过程，例如理解、推理、决策、计划、学习、记忆、联想、概念形成、语言、注意力、感知、动作、问题解决和心理意象。认知衰退可表现为记忆衰退；健忘；记词或记名字困难；和/或记忆力、集中力、计划或组织的能力、执行复杂任务的能力和/或认知表现衰退；并且可由年龄、压力、疾病或其他原因导致。认知损害可表现为以下的一者或多者：短期记忆丧失、学习能力下降、学习速度下降或注意力下降。

术语“心境”是指在特定时间的感觉的状态或质量(情感状态)。情绪与简单情感的不同之处在于情绪较不具体、激烈程度较低，并且不太可能被特定刺激物或事件所触发。情绪通常具有积极效价或消极效价。改善的心境可包括以下的一者或多者：焦虑水平降低、压力水平降低、感知到的能量水平提高或情感状态更加积极。

在本公开的另一个方面中，包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物可以在辅助体重管理或促进体重减轻的方法中使用。例如，可将该组合物施用给正在管理其体重或正进行体重减轻计划的个体，例如哺乳动物。体重减轻计划可包括例如体重减轻饮食(例如，以下中的一者或多者：低脂肪饮食，例如少于20％的卡路里来自脂肪，优选少于15％的卡路里来自脂肪的饮食；低碳水化合物饮食，例如少于20％的卡路里来自碳水化合物的饮食；低卡路里饮食，例如相对于个体此前的餐前摄入而言每日卡路里较少的饮食，或者相对于相似体型的普通人而言每日卡路里较少的饮食；或者极低卡路里饮食，例如每日800kcal(3,300kJ)或更少的饮食)。除此之外或者作为另一种选择，体重减轻计划可包括体重减轻训练方案(例如耐力训练和/或力量训练)。

个体可超重或肥胖或者存在肥胖或超重的风险。该组合物还可包含附加的重量减轻成分。该方法可包括将个体鉴定为需要管理或减轻体重，和/或将个体鉴定为肥胖或超重，例如在组合物初始施用之前。可施用组合物以提供可增加至少一种选自能量消耗、交感神经***活性和脂肪氧化的特性的量的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素。

在一个实施方案中，包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物可以在治疗或预防内皮功能障碍的方法中使用。例如，包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物可施用给患有内皮功能障碍或具有相关风险的个体(诸如哺乳动物)，以治疗或预防内皮功能障碍。该组合物可至少每天一次施用给个体持续至少一周，优选持续至少一个月。

该方法可包括将个体鉴定为具有内皮功能障碍，例如在初始施用组合物之前。该方法可包括将个体鉴定为存在患上内皮功能障碍的风险，例如在初始施用组合物之前。

在本文所公开的任何方法中，该组合物可包含富含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的提取物。在一个实施方案中，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素可为合成的。例如，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素可如WO2013/020979中所公开的那样合成。如其中所列出，第一化合物(图2)可联接到第二化合物(图3)，然后经受立体选择性分子内反式环化反应以形成4’-O-葡糖苷酸表儿茶素。在第一化合物中，R5为保护基团。在第二化合物中，R6为保护基团。

该方法还可包括在偶联反应之后和立体选择性分子内反式环化反应之前的Sharpless双羟基化反应步骤。该反应允许将C3手性引入具有高光纯度的黄酮-3-醇框架。双羟基化可通过市售的立体选择性催化剂AD-mix-α或AD-mix-β，根据Sharpless等人(J.Org.Chem.,57(10):2768-2771(1992)以及Chem.Rev.(Washington,D.C.),94(8):2483-2547(1994))执行。

在一个实施方案中，该方法还包括在立体选择性分子内反式环化反应的环化产物的位置3处的构型倒置。该倒置可基于两步氧化/还原序列(Wan等人，Bioorg.Med.Chem.,12(13):3521-27(2004)以及Viton等人，Eur.J.Org.Chem.,36:6069-78(2008))执行。(R,S)-儿茶素衍生物的Dess-Martin氧化生成相应的酮化合物，该化合物具有2R绝对立体化学，但不会劣化光学纯度。在保留光学纯度的同时，通过进行的后续非对映选择性氢化物还原提供对应的(2R,3R)-表儿茶素衍生物。因此，倒置可提供具有高光纯度的表儿茶素共轭分子。

优选地，反式环化反应以两个连续步骤进行，首先在三乙基邻苯二乙酸酯的存在下进行，然后在还原条件下进行位置C3处的脱乙酰化反应。在催化吡啶鎓对甲苯磺酸盐条件下使用原甲酸三乙酯进行环化以高立体选择性继续，并且有利地允许分离受保护的乙酸酯形式的高纯度目标环化产物。所得的3-酰基受保护(R,S)-儿茶素衍生物可随后在轻度还原条件下使用例如DIBAL-H去乙酰化，从而以高收率提供所需的对映体。

第一化合物和第二化合物的保护基团可选自烯丙基醚、苄基醚、叔丁基醚、四氢哌喃基醚、甲氧基甲基醚、三甲基甲硅烷基醚叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三甲基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基。优选地，保护基团为苄基醚和/或TBDMS。

该方法还可包括在构型倒置之后立体选择性分子内反式环化反应的环化产物与葡糖醛酸供体的缀合。该反应步骤能够生成所需的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素。对于上述方法步骤，葡萄糖醛酸供体优选地选自2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-甲基葡糖苷基-l-(N苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺；2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-甲基葡糖苷基-1-(N-4-甲氧基苯酚)-2,2,2三氟乙酸盐；2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-甲基葡糖醛基-1-O-(2,2,2-三氯乙醛)；或乙酰丙酸-α-D-葡糖醛酸甲酯；葡萄糖供体优选地选自2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基-l-(N苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺；2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸基-1-0-(2,2,2-三氯乙醯胺酯)或α-乙醯胺葡萄糖。

在一个实施方案中，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素是使用Romanov-Michailidis等人“Epicatechin B-Ring Conjugates:First Enantioselective Synthesis and Evidencefor Their Occurrence in Human Biological Fluids”(表儿茶素B环缀合物：第一不对称合成以及它们在人类生物体液中出现的证据)(Org.Lett.,14(15):3902-3905(2012))中公开的方法合成。

4’-O-葡糖苷酸表儿茶素可与多酚进共同施用，以提高4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的生物利用率，如在WO2014/083172中所公开。例如，组合物可包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素和至少一种选自黄酮醇、黄酮、异黄酮、亚麻以及它们的组合的多酚化合物。在一个优选的实施方案中，黄酮和/或黄烷酮选自异鼠李亭、山柰酚、香叶木素、石吊兰素、柯因、橙皮素以及它们的组合。

包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物可以是药物、食物产品、医疗食物、口服营养补充剂、营养组合物、口服化妆品或食物产品的补充剂，并且优选口服施用。医疗食物产品是专门配制的旨在用于疾病或医学病症的饮食管理(例如，预防或治疗疾病或不期望的医学病症)。医疗食物产品可提供临床营养，例如，满足存在医学病症的患者或具有特定营养需求的其他人士的特殊营养需求。医疗食物产品的形式可以是完全膳食、部分膳食、作为食物添加剂或者待溶解的粉末。

在一个实施方案中，组合物作为食物产品口服施用，其中4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在，优选地为食物产品的至少0.1mg/g、更优选地为食物产品的至少1mg/g，甚至更优选地为食物产品的10mg/g或更多。

食物产品、医疗食物或营养组合物包含任何数目的任选附加成分，包括常规食物添加剂，例如一种或多种蛋白质、碳水化合物、脂肪、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的物质、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加所述任选成分。

食物产品、医疗食物或营养组合物可以是任何口服营养形式，例如作为保健饮料，作为即食饮料，任选地作为软饮料，包括酒吧里的果汁、牛奶奶昔、酸奶饮料、冰沙或大豆基饮料，或者分散于任何类型的食物中，例如烘烤产品、谷物棒、奶棒、快餐食物、汤、早餐谷物、穆兹利(mueslis)、糖果、片(tabs)、曲奇、饼干、薄脆饼干(诸如米饼)和乳制品。

补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可含有保护性亲水胶体(例如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂以及凝胶形成剂。补充剂还可含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、***树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。补充剂可例如为在个体尝试怀孕期间孕前向个体施用的母亲补充剂，和/或怀孕期和/或哺乳期期间施用的母亲补充剂。

可将补充剂作为可摄入的载体或承载物添加到消费者可接受的产品中。此类载体或承载物的非限制性示例为药物、食物组合物和宠物食物组合物。食物和宠物食物组合物的非限制性示例为牛奶、酸奶、凝乳、奶酪、发酵乳、乳基发酵产品、基于发酵谷物的产品、乳基粉、人乳、早产儿配方食物、婴儿配方食物、口服补充剂和管饲物。

在一些实施方案中，包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物为可注射形式，并且本文所公开的方法可包括用组合物注射个体。

实施例

对分离的大鼠主动脉环中的内皮一氧化氮合酶表达进行了比较实验。

在执行安乐死后，从雄性成年Wistar大鼠身上获得胸主动脉。小心地解剖每个主动脉并清除掉过量组织，然后将被某个主动脉切割成约7mm长的三个相等节段。将所有主动脉环在充有95％O₂和5％CO₂的Krebs溶液(20mM Hepes缓冲液，pH 7.4，包含119mM NaCl、4.7mM KCl、1mM MgSO₄、0.4mM NaH₂PO₄、0.15mM Na₂HPO₄、5mM NaHCO₃、1.25mM CaCl₂、5.5mM葡萄糖)中在37℃下预温育30分钟，然后用溶媒(DMSO 1％)或不同的代谢物温育1小时。首先将代谢物溶解于DMSO 1％中，然后在10mM的最终浓度下进行测试。在温育期结束时，将主动脉环在-70℃下冷冻直至匀浆制备。通过常规程序执行蛋白质印记和蛋白质印记测定的匀浆，并对内皮一氧化氮合酶的磷酸化水平进行评估。

图4中所示的结果表明，4’-O-葡糖苷酸表儿茶素相对于对照物和化学性质类似的表儿茶素提高了eNOS磷酸化。

应当理解，对本文所述的目前优选实施方案作出的各种改变和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不削弱其预期优点的前提下作出这些改变和修改。因此，这些改变和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (33)

1.一种用于血管扩张和/或增加流向身体中的组织的血流递送的方法，所述方法包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物作为食物产品口服施用于所述个体，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以所述食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物至少每天一次施用给所述个体持续至少一周。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素是化学合成的。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有高血压或存在患上高血压的风险。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有心血管疾病或存在患上心血管疾病的风险。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物以达到治疗效果的量施用给所述个体，所述治疗效果选自降低血压、刺激蛋白质合成、改善血液循环、改善脑部血液循环、增加生长因子的释放、增强免疫功能、以及它们的组合，所述方法包括向所述个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物以改善选自以下特性的量施用给所述个体：胰岛素抗性、葡萄糖耐量以及它们的组合。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述个体选自早产婴儿、经历宫内生长受限的婴儿、患有妊娠期糖尿病的孕妇、患有胰岛素抗性的人、患有葡萄糖耐量降低的人和患有II型糖尿病的人。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物以改善以下中的一者或多者的量施用给所述个体：认知能力、认知、心境或记忆。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述个体具有选自以下的病症：认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍、记忆丧失、以及它们的组合。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述个体是具有认知老化的老年人。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物被注射到所述个体中。

14.一种用于体重维持或体重减轻的方法，包括向个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物作为食物产品口服施用于所述个体，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以所述食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物至少每天一次施用给所述个体持续至少一周。

17.根据权利要求14所述的方法，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素是化学合成的。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物还包含有效地促进体重维持或体重减轻的量的附加成分。

19.根据权利要求14所述的方法，其中施用所述组合物以提供增加选自以下的至少一种特性的量的4’-O-葡糖苷酸表儿茶素：能量消耗、交感神经***活性和脂肪氧化。

20.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体肥胖或超重或者存在肥胖或超重的风险。

21.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体参与选自以下的体重减轻计划：低脂肪饮食、低碳水化合物饮食、低卡路里饮食、极低卡路里饮食、耐力训练、力量训练、以及它们的组合。

22.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物被注射到所述个体中。

23.一种用于治疗或预防内皮功能障碍的方法，包括给有需要或对其存在风险的个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物作为食物产品口服施用于所述个体，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以所述食物产品的至少0.01mg/g的浓度存在。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物至少每天一次施用给所述个体持续至少一周。

26.一种用于治疗或预防先兆子痫和/或IUGR的方法，包括给有需要或对其存在风险的个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

27.根据权利要求26中任一项所述的方法，其中所述组合物作为母亲补充剂口服施用于所述个体，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以所述组合物的至少0.01mg/g的浓度存在。

28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法，其中当所述个体尝试怀孕时将所述组合物孕前施用于所述个体，和/或在怀孕期间施用。

29.一种用于治疗或预防妊娠期糖尿病的方法，包括给有需要或对其存在风险的个体施用包含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的组合物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述组合物作为母亲补充剂口服施用于所述个体，其中所述4’-O-葡糖苷酸表儿茶素以所述组合物的至少0.01mg/g的浓度存在。

31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中当所述个体尝试怀孕时将所述组合物孕前施用于所述个体，和/或在怀孕期间施用，和/或在哺乳期间施用。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物为富含4’-O-葡糖苷酸表儿茶素的提取物的形式。

33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物为医疗食物、营养组合物、药物、食物组合物或宠物食物组合物。