CN108463220A - 包含3′-o-甲基-4′-o-硫酸盐表儿茶素的组合物以及此类组合物的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可包含儿茶素代谢物3'‑O‑甲基‑4'‑O‑硫酸盐表儿茶素的组合物。在一些实施方案中，所述组合物可在用于血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送的方法中使用，例如通过将所述组合物施用于患有高血压或心血管疾病或处于高血压或心血管疾病风险中的个体。在一些实施方案中，所述组合物用于体重维持或体重减轻。在另外的实施方案中，所述组合物用于治疗或预防妊娠期糖尿病。所述组合物作为食物产品口服施用，其中3'‑O‑甲基‑4'‑O‑硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g所述食物产品的浓度存在。

Description

包含3′-O-甲基-4′-O-硫酸盐表儿茶素的组合物以及此类组 合物的治疗用途
背景技术
本公开整体涉及包含儿茶素代谢物的组合物。更具体地讲，本公开涉及包含儿茶素代谢物3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物，并且还涉及包括施用此类组合物的方法。
一种不利地影响一些个体的病症是高血压。血压是血液因为心脏抽血推压动脉壁的力。高血压是与较高心血管疾病风险相关的严重病症，可导致例如冠心病、心脏衰竭、中风、肾衰竭和其它健康问题。
高血压是一种由持续的高血压引起的病症。高血压是一种心脏慢性医学病症，其中全身动脉血压超出正常范围。高血压一般是指一种收缩血压为140mmHg或更高或者舒张血压为90mmHg或更高的病症。高血压分为原发性或继发性。约90％-95％的高血压病例是原发性高血压，其是指没有发现任何医疗原因的高血压。其余5％-10％的病例为继发性高血压，其是指由影响肾脏、动脉、心脏或内分泌***的其它病症引起的高血压。
世界各地的高血压发病率都在增加。此外，高血压可能会造成致命的并发症，诸如脑中风、心脏衰竭和冠状动脉疾病，即使在轻微或轻度患者中也不表现出任何外部症状。
高血压通常用不完全有效的干预来解决，因此可受益于改进的方法和组合物。高血压(high blood pressure和hypertension)也可能是怀孕期间遇到的问题。
发明内容
虽然不希望受理论的束缚，本发明人相信3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可有效调节一氧化氮水平以实现血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送。继而，血管扩张和/或增加血流量递送可降低血压，刺激蛋白质合成，改善血液循环(例如改善脑部血液循环)，释放更多生长因子，提高免疫功能，和/或改善胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性、心境、记忆或认知中的一者或多者。
因此，在一般实施方案中，本公开提供用于血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送的方法。该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。
在一个实施方案中，组合物作为食物产品口服施用于个体，其中3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g食物产品的浓度存在。
在一个实施方案中，将该组合物施用于个体，至少每天一次，持续至少一周。
在一个实施方案中，3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素是化学合成的。
在一个实施方案中，个体患有高血压或处于高血压风险中。
在一个实施方案中，个体患有心血管疾病或处于心血管疾病风险中。在一个实施方案中，施用该组合物以预防先兆子痫和/或IUGR。
在一个实施方案中，将该组合物以一定量施用于个体，该量能够实现选自以下的治疗效果：降低血压、改善血液循环(例如改善脑部血液循环)、减少内皮功能障碍、刺激蛋白质合成、释放更多生长因子、增强免疫功能以及它们的组合，该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。例如，可将该组合物以一定量施用于个体，该量能够实现选自以下的治疗效果：降低血压、刺激蛋白质合成、释放更多生长因子、增强免疫功能以及它们的组合，该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。
在一个实施方案中，将该组合物以一定量施用于个体，该量能够改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受性以及它们的组合的特征。个体可选自早产婴儿、经历过宫内生长受限的婴儿、孕妇、患有妊娠期糖尿病(GDM)或处于妊娠期糖尿病风险中的孕妇、患有胰岛素抗性的人、患有葡萄糖耐受性受损的人以及患有II型糖尿病的人。
在一个实施方案中，将该组合物以一定量施用于个体，该量能够改善认知能力、认知、心境或记忆中的一者或多者。个体具有选自以下的病症：认知衰退、认知老化、轻度认知损害、痴呆、心境障碍、记忆丧失以及它们的组合。例如，个体可为具有认知老化的老年人。
在一个实施方案中，将组合物注射到个体中。
在另一个实施方案中，提供一种用于体重维持或体重减轻的方法。该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。该组合物可作为食物产品口服施用于个体，其中3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g食物产品的浓度存在，和/或可以至少每天一次持续至少一周的方式施用于个体。在一个实施方案中，3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素是化学合成的。可将该组合物注射到个体中。
在一个实施方案中，该组合物还包含对于促进体重维持或体重减轻而言有效量的附加成分。
在一个实施方案中，施用该组合物以提供一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，该一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素增加至少一种选自能量消耗、交感神经***活动和脂肪氧化的特征。
在一个实施方案中，个体患有肥胖或超重或处于肥胖或超重风险中。
在一个实施方案中，个体参与选自低脂饮食、低碳水化合物饮食、低卡路里饮食、极低卡路里饮食、耐力训练、力量训练以及它们的组合的体重减轻计划。
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于治疗或预防内皮功能障碍的方法，该方法包括向对其有需要的或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。该组合物可作为食物产品口服施用于个体，其中3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g食物产品的浓度存在。该组合物可以特殊形式摄取，以防止在胃中降解。可将该组合物施用于个体，每天至少一次，持续至少一周。
本公开的一个优点是使用容易摄入的化合物。
本公开的另一个优点是在实现血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送的同时提供可耐受的副作用或无副作用。
本公开的又一个优点是使用相对于辣椒素而言在胃肠道中的可接受性提高、剌激性降低并且耐受性改善的化合物。
本公开的又一个优点是治疗或预防高血压。
本发明的另一个优点是治疗或预防心血管疾病。
本文描述了附加的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了3'-O-甲基-4'-O-硫酸钠表儿茶素的结构。
具体实施方式
本文中表示的所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。提及pH时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的pH。如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。如本文所用，“约”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选为该所提及数字的-1％至+1％，以及最优选地该所提及数字的-0.1％至+0.1％的范围内。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。
“预防”包括降低病症或疾病的风险和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或疾病的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或疾病的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于预防或防止疾病或病症的膳食管理。治疗可与患者或医生相关。
对于成人而言，“高血压”是140mmHg或更高的收缩血压和/或90mmHg或更高的舒张血压。高血压包括原发性和继发性高血压。“处于高血压风险”的个体的非限制示例包括60岁或60岁以上的人，超重或肥胖个体，每天至少抽烟一次的个体，每天消耗至少2.4g钠的人，每天消耗少于4.7g钾的人，有氧运动每周少于3天的个体，每天食用3个单位以上醇的男性，每天食用2个单位以上醇的女性，母亲或父亲都有高血压的个体，以及具有(i)120mmHg至139mmHg的收缩血压和40mmHg至80mmHg的舒张血压或(ii)70mmHg至140mmHg的收缩血压和80mmHg至89mmHg的舒张血压的个体。
心血管疾病是与高血压相关的疾病。心血管疾病的非限制性示例包括冠心病、心脏衰竭、周围动脉疾病、高血压性视网膜病、高血压性脑病、中风、肾衰竭、妊娠高血压、先兆子痫、子痫以及它们的组合。“处于心血管疾病风险”的个体的非限制示例包括具有高血压的个体，处于高血压风险的个体，以及具有高血液胆固醇(例如，240mg/dL或更大的总胆固醇和/或160mg/dL或更大的LDL(低密度脂蛋白))、糖尿病和超重或肥胖的个体。在人口基础上，舒张血压下降2mmHg据估计导致中风风险下降15％，冠心病风险下降6％。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻个体症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指(本文所公开的)包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物相对于缺少3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素但在其它方面相同的组合物的效应。
“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜，以及人。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于治疗的任何动物、哺乳动物或人。所述个体可为备孕的、或处于怀孕期间和/或哺乳期间的。
“超重”被定义为人的BMI介于25和30之间。“肥胖”被定义为人的BMI大于30。“体重减轻”是总体重的减少。例如，体重减轻可以是指为了改善结实度、健康和/或外形的总身体质量的减少。“体重管理”或“体重维持”涉及维持总体重。例如，体重管理可以涉及将BMI维持在视为正常的18.5-25的范围内。
如本文所用的术语“GDM”是指在孕期出现或首次发现的任何程度的葡萄糖耐量受损。如本文所用，术语“先兆子痫”是指妊娠第20周后由高血压和一种或多种以下并发症诊断的妊娠病症：尿中蛋白质、低血小板计数、肝功能受损、尿中蛋白质以外的肾脏疾病的迹象、肺部中的流体(肺水肿)、视觉障碍、新(发作性)头痛。术语IUGR是其中个体的胎儿/婴儿生长受到损害和限制在子宫中的病症，使得所述胎儿/婴儿的胎龄较小的病症。IUGR可能会导致所述胎儿/婴儿出生体重较低。
如上所述，本发明人相信3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可在用于调节一氧化氮(NO)水平的方法中使用。NO对于松弛血管和向体内组织递送血流量是重要的。随着血流量的改善，血液中的营养物质和其它化合物可更有效地递送至骨骼肌组织。此外，NO是合成代谢信号以及用于刺激蛋白质合成和释放生长因子(诸如多胺)的促进剂。NO也导致胰岛素和IGF-1的释放，导致增加合成代谢底物的摄取以及底物的生物利用。NO也通过T细胞刺激参与免疫功能。已建议，子宫和/或胎盘中异常的NO合成和/或血流量可能导致先兆子痫和IUGR中看到的病理变化。先兆子痫是全世界孕产妇死亡的主要原因，并导致严重的婴儿发病率和死亡率。此外，先兆子痫对女性的未来生活有健康影响，增大了高血压、冠状动脉疾病、中风和2型糖尿病的风险。IUGR是围产期和新生儿死亡率和发病率的主要原因，并且与胎儿/婴儿日后的若干健康问题的风险增加有关，例如心血管疾病和II型糖尿病的风险增加。
因此，本公开的一个方面是一种用于血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送的方法，该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。可将该组合物施用于个体，至少每天一次，持续至少一周，优选持续至少一个月。该组合物可在怀孕前施用，对于怀孕个体而言，该组合物可在怀孕的任何阶段施用。
该组合物可施用于患有高血压和/或心血管疾病和/或前兆子痫和/或IUGR或处于相关风险中的个体。在一个实施方案中，将该组合物施用于个体以提供一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，该一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素能够实现选自以下的治疗效果：降低血压、刺激蛋白质合成、改善血液循环、改善脑部血液循环、释放更多生长因子、增强免疫功能以及它们的组合，该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。在一些实施方案中，通过3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素增加的血流量可用于治疗或预防***功能障碍或胎盘功能不全和/或与其相关状况。与胎盘功能不全相关联的状况的非限制性示例包括：非最佳胎儿发育和出生缺陷，尤其是在妊娠20周之后。在一些实施方案中，通过3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素增加的血流量可用于孕妇以确保将最佳营养供应到发育中的胎儿，或增加的血流量可用于哺乳期的产后女性以确保将最佳营养供应到乳汁喂养的后代。对于先兆子痫和/或IUGR，该组合物可在怀孕的任何阶段施用，或在女性备孕时在怀孕前施用。因为先兆子痫最有可能发生在第三孕期，因此如果在第三孕期施用该组合物，可能是有益的。
在一个实施方案中，将该组合物施用于个体以提供一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，该一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素能够提高选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受性和它们的组合的特征。因此，该组合物可降低血糖。在一个实施方案中，个体可为早产和/或经历过宫内生长受限(IUGR)的婴儿(12个月以下的儿童)、患有妊娠期糖尿病(GDM)或处于妊娠期糖尿病(GDM)风险中的孕妇或哺乳期女性；或者患有胰岛素抗性和/或II型糖尿病的儿童(年龄最大至12岁)、青少年(年龄为12至18岁)或成人(年龄超过18岁)，例如动物，如人。在一个实施方案中，该方法可包括鉴定需要改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性的个体。妊娠期糖尿病(GDM)是仅影响孕妇的病症，可增大许多母亲-胎儿病症的风险，包括巨大儿、出生损伤、肩难产、早产和剖宫产。患有GDM的母亲在孕期后立即和在以后生活中发展成II型糖尿病的风险也会升高。另外，患有GDM的母亲的胎儿/婴儿发展成葡萄糖耐受性受损和/或患上超重/肥胖症及相关代谢紊乱(例如II型糖尿病和肥胖)的风险也会升高。对于GDM，组合物可在怀孕的任何阶段施用，或在女性备孕时在怀孕前施用。因为GDM最有可能发生在第二和第三孕期，因此如果该组合物在怀孕的第二和/或第三孕期施用，可能是有益的。
葡萄糖耐受性与心境、记忆和认知之间存在直接联系。例如，在参与者接受口服葡萄糖耐受性测试和认知测试的研究中，年龄较大组显示那些具有较差的葡萄糖耐受性的参与者忘记了更多的单词并具有较慢的决策时间；并且，在具有不良葡萄糖耐受性的参与者中，血糖低于基线值的趋势与更好的心境和更快的工作记忆相关联。因此，不受理论的约束，发明人认为3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可调节血流量，以提高胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性，继而可改善心境、记忆或认知中的一者或多者。
因此，在一个实施方案中，可施用该组合物以提供一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，该一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素能够改善认知能力、认知、心境或记忆中的一者或多者。所述组合物可治疗或预防具有这些病症中的一者或多者或有风险的个体的认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍或记忆丧失中的一者或多者。该方法可包括鉴定具有认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍或记忆损失中的一者或多者的个体，例如在组合物初始施用之前。该方法可包括鉴定需要改善认知表现、认知、心境或记忆中一者或多者的个体，例如在组合物初始施用之前。
该组合物可施用于婴儿(年龄在12个月以下的儿童)、儿童(年龄最大至12岁)、青少年(年龄为12至18岁)、成人(年龄超过18岁)或老年个体(度过其所在国平均预期寿命的前三分之二，优选地，度过其所在国平均预期寿命的前四分之三；老年人是实足年龄为65岁或更老的人)。该组合物可特别有效地抵抗认知老化，因此该方法的此实施方案优选地包括施用于老年人。
认知表现可表示为学习的能力和速度、解决智力问题的能力和速度、形成和唤起记忆的能力、反应时间等等。认知被理解为心理过程，例如理解、推理、决策、计划、学习、记忆、联想、概念形成、语言、注意力、感知、动作、问题解决和心理意象。认知衰退可表现为记忆衰退；健忘；记词或记名字困难；和/或记忆力、集中力、计划或组织的能力、执行复杂任务的能力和/或认知表现衰退；并且可由年龄、压力、疾病或其他原因导致。认知损害可表现为以下的一者或多者：短期记忆丧失、学习能力下降、学习速度下降或注意力下降。
术语“心境”是指在特定时间的感觉的状态或质量(情感状态)。情绪与简单情感的不同之处在于情绪较不具体、激烈程度较低，并且不太可能被特定刺激物或事件所触发。情绪通常具有积极效价或消极效价(valence)。改善的心境可包括以下的一者或多者：焦虑水平降低、压力水平降低、感知到的能量水平提高或情感状态更加积极。
在本公开的另一方面，包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物可在支持体重管理或促进体重减轻的方法中使用。例如，可将该组合物施用于正在管理其体重或正进行体重减轻计划的个体，例如哺乳动物。体重减轻计划可包括例如体重减轻饮食(例如，以下中的一者或多者：低脂肪饮食，例如少于20％的热量来自脂肪，优选少于15％的热量来自脂肪的饮食；低碳水化合物饮食，例如少于20％的热量来自碳水化合物的饮食；低热量饮食，例如相对于个体此前的餐前摄入而言每日热量较少的饮食，或者相对于相似体型的普通人而言每日热量较少的饮食；或者极低热量饮食，例如每日800kcal(3,300kJ)或更少的饮食)。除此之外或者作为另一种选择，体重减轻计划可包括体重减轻训练方案(例如耐力训练和/或力量训练)。
个体可为超重或肥胖的或处于超重或肥胖风险中。该组合物还可包含附加的重量减轻成分。该方法可包括鉴定需要重量管理或重量损失的个体和/或鉴定肥胖或超重的个体，例如在组合物初始施用之前。可施用该组合物以提供一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，该一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素增加至少一种选自能量消耗、交感神经***活动和脂肪氧化的特征。
在本文所公开的任何方法中，组合物可包含富含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的提取物。
在本文所公开的任何方法中，组合物可为医疗食品、营养组合物、药物、食品组合物或宠物食品组合物。
在本文所公开的任何方法中，可将组合物施用于个体，每天至少一次，持续至少一周。
在本文所公开的任何方法中，3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可为化学合成的。
在一个实施方案中，3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可为化学合成的。例如，3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可为合成的，如Zhang等人2013(Mingbao Zhang,G.ErikJagdmann,Jr.,Michael Van Zandt,Ryan Sheeler,Paul Beckett and Hagen Schroeter,Chemical Synthesis and Characterization of Epicatechin Glucuronides andSulfates:Bioanalytical Standards for Epicatechin Metabolite Identification,J.Nat.Prod.,76,157-169(2013))中所公开。
3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素可与多酚共同施用以提高3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的生物利用率，如WO2014/083172中所公开。例如，组合物可包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素和至少一种选自以下的多酚化合物：黄酮醇、黄酮、异黄酮、黄烷酮以及它们的组合。在一个优选的实施方案中，黄酮和/或黄烷酮选自异鼠李亭、山奈酚、香叶木素、石吊兰素、柯因、橙皮素以及它们的组合。
包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物可为药物、食物产品、医疗食品、功能性食品、口服营养补充剂、营养组合物、口服化妆品或食物产品的补充剂，并且优选口服施用。医疗食物产品是专门配制的并旨在用于疾病或医学病症的饮食管理(例如，预防或治疗疾病或不期望的医学病症)。医疗食物产品可提供临床营养，例如，满足存在医学病症的患者或具有特定营养需求的其他人士的特殊营养需求。医疗食物产品可以是完全膳食、部分膳食、作为食品添加剂或者用于溶解的粉末的形式。该组合物可在产前、在怀孕期间和/或哺乳期间对母体施用，尤其是可在怀孕期间妊娠20周和之后使用。
在一个实施方案中，该组合物作为食物产品口服施用，其中3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g食物产品、优选至少0.1mg/g食物产品、更优选至少1mg/g食物产品、甚至更优选10mg/g食物产品或更高的浓度存在。
食物产品、医疗食品或营养组合物包含任何数目的任选附加成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的物质、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加任选成分。
食物产品、医疗食品或营养组合物可以是任何口服营养形式，例如作为保健饮料，作为即食饮料，任选地作为软饮料，包括酒吧里的果汁、牛奶奶昔、酸奶饮料、冰沙或大豆基饮料，或者分散于任何类型的食品中，例如烘烤产品、谷物棒、奶棒、快餐食品、汤、早餐谷物、穆兹利(mueslis)、糖果、片(tabs)、曲奇、饼干、薄脆饼干(如米饼)和乳制品。
补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可含有保护性亲水胶体(例如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂以及凝胶形成剂。补充剂还可含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、***树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。补充剂可为例如当所述个体备孕时在怀孕前施用于所述个体和/或在怀孕期间施用于所述个体和/或在哺乳期间施用于所述个体的母体补充剂。
可将补充剂作为可摄入的载体或承载物添加到消费者可接受的产品中。此类载体或承载物的非限制性示例为药物、食品组合物和宠物食品组合物。食品和宠物食品组合物的非限制性示例为牛奶、酸奶、凝乳、奶酪、发酵乳、乳基发酵产品、基于发酵谷物的产品、乳基粉、人乳、早产儿配方食品、婴儿配方食品、口服补充剂和管饲物。
在一些实施方案中，包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物为可注射形式，并且本文所公开的方法可包括向个体注射组合物。
实施例
以下非限制性实施例给出了开发和支持3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素作为TRPA1激动剂的概念的科学数据。
在体外测试几种表儿茶素代谢物以确定这些化合物中的任一种是否为TRPA1的阳离子通道的激动剂。具体地讲，根据Riera等人(Riera,C.E.、Vogel,H.、Simon,S.A.、Damak,S.和le Coutre,J.，Sensory attributes of complex tasting divalent salts aremediated by TRPM5and TRPV1channels.(复杂品尝二价盐的感官属性由TRPM5和TRPV1通道介导)，J.Neurosci.29,2654-2662(2009))所述的钙成像方法测试表达h-TRPA1的CHO细胞的激活。
测试表儿茶素代谢物，结果汇总于下表1中。
表1
本发明的其它方面和实施方案在以下用字母标识的段落中示出：
A.一种用于血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送的方法，该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。
B.根据段落A所述的方法，其中个体患有高血压或心血管疾病或处于高血压或心血管疾病风险中。
C.根据段落A或B所述的方法，其中将该组合物以一定量施用于个体，该量能够实现选自以下的治疗效果：降低血压、改善血液循环、改善脑部血管循环、减少内皮功能障碍、刺激蛋白质合成、释放更多生长因子、增强免疫功能以及它们的组合。
D.根据段落A所述的方法，其中将该组合物以一定量施用于个体，该量能够改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受性以及它们的组合的特征。
E.根据段落D述的方法，其中个体选自早产婴儿、经历过宫内生长受限的婴儿、患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫、子痫和/或胎盘功能不全的孕妇、患有胰岛素抗性的人、患有葡萄糖耐受性受损的人以及患有II型糖尿病的人。
F.根据段落A所述的方法，其中将该组合物以一定量施用于个体，该量能够改善认知能力、认知、心境或记忆中的一者或多者。
G.根据段落F所述的方法，其中个体具有选自认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍、记忆丧失以及它们的组合的病症。
H.根据段落F或段落G所述的方法，其中个体是具有认知老化的老年人。
I.一种用于体重维持或体重减轻的方法，该方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。
J.根据段落I所述的方法，其中组合物还包含对于促进体重维持或体重减轻而言有效量的附加成分。
K.根据段落I所述的方法，其中施用组合物以提供一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，该一定量的3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素增加至少一种选自能量消耗、交感神经***活动和脂肪氧化的特征。
L.根据段落I至K中任一项所述的方法，其中个体患有肥胖或超重或处于肥胖或超重风险中。
M.一种用于治疗或预防内皮功能障碍的方法，该方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。
N.一种用于治疗或预防先兆子痫和/或IUGR的方法，该方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。
O.一种用于治疗或预防妊娠期糖尿病的方法，该方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。
P.根据段落N或段落O所述的方法，其中组合物在所述个体备孕时施用于怀孕前个体，和/或在怀孕期间施用于个体和/或在哺乳期间施用于个体。
Q.根据前述段落中任一项所述的方法，其中将组合物注射到个体中。
R.根据段落A至P中任一项所述的方法，其中将组合物作为食物产品口服施用于个体，其中3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g食物产品的浓度存在。
S.根据段落N至P中任一项所述的方法，其中组合物作为母体补充剂口服施用于个体，其中3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g组合物的浓度存在。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不削弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，这些变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (33)

1.一种用于血管扩张和/或增加向体内组织的血流量递送的方法，所述方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物作为食物产品口服施用于所述个体，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g所述食物产品的浓度存在。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物施用于所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素是化学合成的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有高血压或处于高血压风险中。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有心血管疾病或处于心血管疾病风险中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物以一定量施用于所述个体，所述量能够实现选自以下的治疗效果：降低血压、改善血液循环、改善脑部血液循环、减少内皮功能障碍、刺激蛋白质合成、增加生长因子释放、增强免疫功能以及它们的组合，所述方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于所述个体。
8.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物以一定量施用于所述个体，所述量能够改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受性以及它们的组合的特征。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述个体选自早产婴儿、经历过宫内生长受限的婴儿、患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫、子痫和/或胎盘功能不全的孕妇、患有胰岛素抗性的人、患有葡萄糖耐受性受损的人以及患有II型糖尿病的人。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物以一定量施用于所述个体，所述量能够改善认知能力、认知、心境或记忆中的一者或多者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述个体具有选自认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍、记忆丧失以及它们的组合的病症。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述个体是具有认知老化的老年人。
13.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物注射到所述个体中。
14.一种用于体重维持或体重减轻的方法，所述方法包括将包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物施用于个体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述组合物作为食物产品口服施用于所述个体，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g所述食物产品的浓度存在。
16.根据权利要求14所述的方法，其中将所述组合物施用于所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素是化学合成的。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物还包含对于促进体重维持或体重减轻而言有效量的附加成分。
19.根据权利要求14所述的方法，其中施用所述组合物以提供一定量的所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素，所述一定量的所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素增加至少一种选自能量消耗、交感神经***活动和脂肪氧化的特征。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体患有肥胖或超重或处于肥胖或超重风险中。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体参与体重减轻计划，所述体重减轻计划选自低脂饮食、低碳水化合物饮食、低卡路里饮食、极低卡路里饮食、耐力训练、力量训练以及它们的组合。
22.根据权利要求14所述的方法，其中将所述组合物注射到所述个体中。
23.一种用于治疗或预防内皮功能障碍的方法，所述方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中将所述组合物作为食物产品口服施用于所述个体，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g所述食物产品的浓度存在。
25.根据权利要求23所述的方法，其中将所述组合物施用于所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
26.一种用于治疗或预防先兆子痫和/或IUGR的方法，所述方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述组合物作为母体补充剂口服施用于所述个体，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g所述组合物的浓度存在。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法，其中将所述组合物在所述个体备孕时施用于怀孕前个体，和/或在怀孕期间施用于所述个体。
29.一种用于治疗或预防妊娠期糖尿病的方法，所述方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体施用包含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述组合物作为母体补充剂口服施用于所述个体，其中所述3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素以至少0.01mg/g所述组合物的浓度存在。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述组合物在所述个体备孕时施用于怀孕前个体，和/或在怀孕期间施用于所述个体，和或在哺乳期间施用于所述个体。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物为富含3'-O-甲基-4'-O-硫酸盐表儿茶素的提取物形式。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物为医疗食品、营养组合物、药物、食品组合物或宠物食品组合物。
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