CN108348522A - 含(a)周期素依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制剂lee011(＝ribociclib)和(b)表皮生长因子受体(egfr)抑制剂厄洛替尼的药物组合，用于治疗或预防癌症 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及药物组合物，包括(a)周期素依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂化合物和(b)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，用于治疗或预防癌症。本公开还提供相关药物组合物、应用以及治疗或预防癌症的方法。

Description

含(A)周期素依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂LEE011(＝ RIBOCICLIB)和(B)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂厄洛替尼 的药物组合，用于治疗或预防癌症
技术领域
本公开涉及药物组合物，包括(a)周期素依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂化合物和(b)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，用于治疗或预防癌症。本公开还提供相关药物组合物、应用以及治疗或预防癌症的方法。
发明背景
肿瘤发展与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和其调节因子的遗传变异及失调紧密相关，表明CDK抑制剂可能是有用的抗癌疗法。事实上，早期结果表明转化细胞与正常细胞的差异在于其对例如细胞周期蛋白D/CDK4/6的需求，且可能开发出新型抗肿瘤药，其没有用常规细胞毒性和细胞抑制药物时所观察到一般宿主毒性。
CDK的功能是磷酸化某些蛋白并从而使其活化或失活，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝***纺锤体组分。CDK介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已发现数组化合物(综述于例如Fischer,P.M.Curr.Opin.DrugDiscovery Dev.2001,4,623-634)通过CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性质。
在分子水平，调节CDK/细胞周期蛋白复合体活性需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或脱磷酸事件。CDK磷酸化通过一组CDK活化激酶(CAK)和/或如wee1、Myt1和Mik1的激酶进行。脱磷酸通过磷酸酶如Cdc25(a&c)、PP2A或KAP进行。
CDK/细胞周期蛋白复合体活性可进一步由2个家族的内源细胞蛋白质类抑制剂调节：Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性结合CDK4和CDK6。p16ink4(也称为MTS1)是在大量原发性癌中突变或缺失的潜在肿瘤抑制基因。Kip/Cip家族包含蛋白如p21Cip1,Waf1、p27Kip1和p57kip2，其中p21由p53诱导且能使CDK2/细胞周期蛋白(E/A)复合体失活。在乳腺、结肠和***癌中观察到非典型的低p27表达水平。相反，实体瘤中的细胞周期蛋白E过表达显示与较差的患者预后相关。细胞周期蛋白D1过表达与食管、乳腺、鳞状和非小细胞肺癌相关。
CDK和其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键作用已如上所概括。也已描述CDK在其中发挥关键作用的一些生化通路。因此，可能非常需要开发治疗增殖性疾病如癌症的单一疗法，其使用广泛靶向CDK或靶向特异CDK的疗法。
表皮生长因子受体(EGFR,亦称ErbB-1；人中的HER1)是表皮生长因子家族配体的受体。已知数类癌症取决于EGFR活性过度或过表达，如肺癌、***癌、多形性成胶质细胞瘤和许多其它主要的上皮癌。
癌症通常取决于受体酪氨酸激酶(RTK)的遗传变异，如通过导致这些RTK活性不受控的点突变、基因扩增或染色体易位，因而变得致瘤。癌细胞的细胞增殖取决于这些异常RTK的活性。
治疗所得增殖性疾病时，通常使用涉及癌基因RTK的抑制剂。然而，通常在治疗一定时间后，观察到对所用药物的耐药性。一种耐药性机制可能涉及影响治疗剂结合或活性的靶向RTK。另一机制是替代性激酶的补偿激活，所述激酶在主要激酶受抑制时继续驱动癌生长。涵盖这两种机制类型的明确示例是在携带活化EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中对表皮生长因子受体(EGFR)吉非替尼和厄洛替尼的获得性耐药性(参见Lynch,T.J.等,.NEngl J Med,350:2129-2139,2004；或Paez,J.G.等,Science,304:1497-1500,2004)。例如，通过下游激活信号分子如HER3，MET活化(通过抑制)能补偿EGFR活性损失，从而MET扩增可补偿或其配体肝细胞生长因子可活化MET(参见Engelman,J.A.等,Science,316:1039-1043,2007；Yano,S.等,Cancer Res,68:9479-9487,2008；和Turke,A.B.等,Cancer Cell,17:77-88,2010)。也已知MET依赖性癌细胞系(其增殖取决于MET活性)能通过配体诱导的EGFR活化而逃离MET抑制剂(参见Bachleitner-Hofmann,T.等,Mol Cancer Ther,7:3499-3508,2008)。
就癌症患者而言，尽管有许多治疗选择，但仍需要有效和安全的治疗剂以及需要其优先用于联合疗法。具体地，需要有效的治疗癌症方法，特别是对当前疗法而言有耐药性和/或难治的那些癌症。
发明概述
在第一方面，本文提供含以下的药物组合：
(a)具有式(I)结构的第一化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物，和
(b)具有式(II)结构的第二化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物以及具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物在同一制剂中。
在一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物以及具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物在分开的制剂中。
在一个实施方式中，所述第一方面的组合用于同时或依序施用。
在上述药物组合的一个特定实施方式中，所述第一化合物是具有式(I)结构化合物的琥珀酸盐。
在第二方面，本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的上述实施方式中任一项所述药物组合。
在一个实施方式中，所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
在一个特定实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在第三方面，本文提供上述药物组合，用于治疗或预防癌症。
在第四方面，本文提供上述药物组合，用于制造治疗或预防癌症的药物。
在第三和第四方面的某些实施方式中，所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
在一个特定实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在第五方面，本文提供上述药物组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
在第六方面，本文提供上述药物组合在治疗或预防癌症中的应用。
在第五和第六方面的特定实施方式中，所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
在一个特定实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在第七方面，本文提供含以下的药物组合物：
(a)具有式(I)结构的第一化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物，和
(b)具有式(II)结构的第二化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述药物组合物包括一种或多种赋形剂。
附图简要说明
图1显示LEE011、厄洛替尼、以及LEE011与厄洛替尼的组合在15个结直肠癌细胞系中的剂量-反应曲线。x轴表示治疗稀释的log10；y轴表示治疗后相对于DMSO的细胞计数。强虚线表示治疗开始前的细胞数(‘基线’)。
图2显示LEE011、厄洛替尼、以及LEE011与厄洛替尼的组合在15个结直肠癌细胞系中以及24小时、48小时和72小时后的最大半胱天冬酶3/7诱导(不同灰度)。x轴表示治疗；y轴表示各治疗所见的最大半胱天冬酶3/7诱导(％细胞)。
发明详述
在第一方面，本文提供含以下的药物组合：
(a)具有式(I)结构的第一化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物，和
(b)具有式(II)结构的第二化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物、以及具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物在同一制剂中。
在一个实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物、以及具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物在分开的制剂中。
在一个实施方式中，所述第一方面的组合用于同时或依序施用。
在上述药物组合的一个特定实施方式中，所述第一化合物是具有式(I)结构化合物的琥珀酸盐。
在第二方面，本文提供在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的上述实施方式中任一项所述的药物组合。
在一个实施方式中，所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
在一个特定实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在第三方面，本文提供上述药物组合，用于治疗或预防癌症。
在第四方面，本文提供上述药物组合，用于制造治疗或预防癌症的药物。
在第三和第四方面的某些实施方式中，所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
在一个特定实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在第五方面，本文提供上述药物组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
在第六方面，本文提供上述药物组合在治疗或预防癌症中的应用。
在第五和第六方面的特定实施方式中，所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
在一个特定实施方式中，所述癌症是结直肠癌。
在第七方面，本文提供含以下的药物组合物：
(a)具有式(I)结构的第一化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物，和
(b)具有式(II)结构的第二化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述药物组合物包括一种或多种赋形剂。
抑制剂化合物
CDK 4/6抑制剂7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺(也称为“LEE011”或“ribociclib”)在本文中指具有式(I)结构的化合物或化合物(I)：
化合物(I)以及其药学上可接受盐和溶剂合物描述于国际公开号WO 2010/020675(例如实施例74)，其全部内容通过引用纳入本文。
EGFR抑制剂N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(也称为“厄洛替尼”)在本文中指具有式(II)结构的化合物或化合物(II)：
化合物(II)以及其药学上可接受盐和溶剂合物描述于国际公开号WO 96/30347(例如实施例20)，其全部内容通过引用纳入本文。
盐和溶剂合物
本文所述抑制剂化合物的盐能单独存在或与游离碱形式混合，且优选是药学上可接受盐。除非另有说明，本文所用的“药学上可接受盐”包括本发明化合物中可存在的酸性和碱性基团的盐。例如，这类盐可作为酸加成盐形成，优选用有机或无机酸与碱性氮原子反应后形成。合适的无机酸是例如氢卤酸如盐酸，硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸或磺酸，如富马酸或甲磺酸。出于分离或纯化目的，还能使用药学上不可接受盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
在本文所述药物组合的一个优选实施方式中，所述具有式(I)结构的化合物采用琥珀酸盐形式。
出于治疗目的仅采用药学上可接受盐、溶剂合物或游离化合物(适用时采用药物制剂形式)，因而优选这些。鉴于游离形式的化合物与采用其盐形式(包括能用做中间体的那些盐，例如在纯化或鉴定新化合物期间)的化合物之间的密切关系，在适当且可取时，上下文任何提及游离化合物也应理解为指对应盐。本文考虑的盐优选是药学上可接受盐；本领域已知合适的反离子形成的药学上可接受盐。
药物组合和组合物
所述组合和组合物能施用于含细胞或组织的***以及人类对象(如患者)或动物对象。
本发明的组合和组合物能以多种剂型和规格采用药物有效量或临床有效量施用。
用于分开施用2种组合成分或以固定组合(如含该组合的单个盖仑组合物)施用的药物组合物，可以本领域已知的任何方式制备，且是适合肠部(如口服或直肠)和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些。
本文所述药物组合物可包含约0.1％-约99.9％、优选约1％-约60％的治疗剂。就肠部或胃肠外施用而言，用于联合疗法的合适药物组合物是例如采用单位剂型的那些，如包糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿。除非另有说明，这些以本身已知的方式制备，例如通过本领域技术人员显而易见的多种常规混合、粉碎、直接压片、制粒、包糖衣、溶解、冻干工艺或加工技术。应理解各剂型单个剂量所含组合伴侣的单位内容物本身不需构成有效量，因为必要的有效量可通过施用多个剂量单位来实现。
含药剂组合或药剂组合中单独药剂的单位剂型可采用包封于胶囊如明胶胶囊内的微片剂形式。为此，能使用药物制剂所用的明胶胶囊，如获自辉瑞(Pfizer)的称为CAPSUGEL的明胶硬胶囊。
本发明的单位剂型可任选还包括用于药物的其他常规载体或赋形剂。这类载体的示例包括但不限于：崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂和防腐剂。本领域普通技术人员可通过常规实验根据剂型的特定所需性质选择一种或多种上述载体，而无需任何过度负担。所用各载体的量在本领域常规范围内。通过引用纳入本文的下列参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药物赋形剂手册》(TheHandbook of Pharmaceutical Excipients),第4版,Rowe等编,美国医药协会(AmericanPharmaceuticals Association)(2003)；和《雷明顿：药学科学与实践》(Remington:theScience and Practice of Pharmacy),第20版,Gennaro编,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2003)。
本文所用的术语“药学上可接受赋形剂”或“药学上可接受载体”包括，如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等，和其组合(参见例如《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版,麦克出版公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则就考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
通过在造粒前或造粒期间将一种或多种常规载体纳入初始混合物，或者通过在口服剂型中将一或多种常规载体与含药剂组合或药剂组合中单独药剂的颗粒组合，这些可任选的其他常规载体可纳入口服剂型。在后一个实施方式中，所述组合的混合物可进一步混和，如经V型混合机，随后压片或模塑成片剂(例如单层片剂)、由胶囊包封或填入小袋。
药学上可接受崩解剂的示例包括但不限于：淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如来自ISP(International SpecialtyProducts)(新泽西州韦恩)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠或可斯卡麦勒斯钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔豆胶。崩解剂可以约0％-约10％重量的组合物含量存在。在一个实施方式中，所述崩解剂以约0.1％-约5％重量的组合物含量存在。
药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于：淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，如来自FMC(宾夕法尼亚州费城)的AVICEL PH,来自陶氏化学公司(Dow ChemicalCorp.)(密歇根州米德兰)的羟丙基纤维素羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以约0％-约50％(如约2-20％)组合物重量的含量存在。
药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但不限于：硅胶、三硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以约0％-约10％重量的组合物含量存在。在一个实施方式中，所述润滑剂可以约0.1％-约1.5％重量的组合物含量存在。助流剂可以约0.1％-约10％组合物重量的含量存在。
药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于：糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石。例如，填充剂和/或稀释剂可以约0％-约80％组合物重量的含量存在。
用于治疗癌症的最优剂量的各组合伴侣能用已知方法就各个体凭经验确定，并取决于多种因素，包括但不限于：疾病进展程度；个体的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间和途径；和个体正在服用的其它药物。最优剂量可用本领域已熟知的常规测试和程序确立。
可与载体材料联用以产生单一剂型的各组合伴侣量会根据所治疗个体和特定施用模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述药剂组合的单位剂型包含一定量的组合各药剂，其通常在药剂单独施用时施用。
本发明组合所用各组合伴侣的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗病症和所治疗病症严重度而变化。因此，本文所述组合的剂量方案根据多种因素选择，包括施用途径以及患者的肾和肝功能。
各组合伴侣的有效剂量可能需要相较组合中的一种化合物，更频繁施用另一种化合物。因此，为能适当给药，包装的药物产品能包括含化合物组合的一种或多种剂型，和含化合物组合之一但不含组合中其它化合物的一种或多种剂型。
一般地，化合物(I)(“LEE011”)(基于无盐/未溶剂化的化合物重量)以在人中每天10mg-2000mg的剂量范围施用。在一个实施方式中，LEE011以600mg QD施用。在另一个实施方式中，LEE011以300mg QD施用。在另一个实施方式中，LEE011以900mg QD施用。
一般地，化合物(II)(厄洛替尼)以10mg-300mg剂量范围施用。在一个实施方式中，厄洛替尼以100mg QD施用。在另一个实施方式中，厄洛替尼以150mg QD施用。
所有制剂中，形成本发明所述组合产品的活性成分能各自以对应制剂0.5-95％重量的相对量存在(针对制剂本身，即没有包装和说明书)，如分别为1-90、5-95、10-98或10-60或40-80％重量。
待应用于温血动物的活性成分剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的具体化合物。掌握普通技术的医生、临床医师或兽医能容易确定并处方出预防、抵消或阻滞症状发展所需的药物有效量。在产生功效而无毒性范围内实现药物浓度的最优精度需要基于药物对靶位点可及性动力学的方案。这涉及到考虑药物的分布、平衡和消除。例如，本文所述药物组合可采用以下的单位剂量：用于约50-70kg对象的约1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg任意一种或尤其是活性成分之和；或(特别就EGFR抑制剂而言)分别是50-900、60-850、75-800或100-600mg任意一种或尤其是活性成分之和。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象的种类、体重、年龄和个体情况、所治疗紊乱或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医师或(在动物应用中)兽医能容易确定预防、治疗或抑制紊乱或疾病发展所需的各活性成分有效量。
产生功效而无毒性的本发明组合(即化合物(I)和化合物(II))的最优比例、个体和组合剂量，以及组合伴侣浓度基于治疗剂对靶位点可及性的动力学，并用本领域技术人员已知的方法测定。
剂量频率可根据所用化合物和待治疗或待预防的特定病症而变化。一般地，优选足以提供有效治疗的最小剂量。一般可使用本领域普通技术人员熟悉的适合所治疗或预防病症的试验来监测患者的疗效。
在某些方面，本文所述药物组合用于治疗或预防癌症，或用于制备治疗或预防癌症的药物。在一个特定实施方式中，本文所述药物组合用于治疗癌症，或用于制备治疗癌症的药物。
在某些方面，提供治疗或预防癌症(如治疗癌症)的方法，包括向需要的患者施用药物有效量的本文所述药物组合。
癌的性质是多因子的。某些情况下，作用机制不同的药物可组合。然而，任何仅考虑具有不同作用模式的治疗剂组合并不必然产生具有利效果的组合。
施用本文所述药物组合可能不仅产生有益效果如协同治疗效果，例如涉及缓解、延迟症状发展或抑制症状；而且也产生更意外的有益效果，例如相较仅应用本发明组合所用药物治疗剂之一的单一疗法，副作用更少、反应更持久、生活质量改善或发病率降低。
另一益处是能使用更低剂量的本文所述药物组合治疗剂，例如使得剂量不仅通常更小，而且可较不频繁施用，或能用于减少单独用组合伴侣之一时观察到的副作用发生率。这符合待治疗患者的期望和需求。
通过已建立的测试模型显示出本文所述药物组合产生本文之前所述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关测试模型以证明这类有益效果。例如，本发明组合的药理活性可在临床研究或动物模型中证明。
在确定一种或多种组分之间的协同相互作用时，效果的最优范围和就效果而言的各组分绝对剂量范围可如下明确测量：以不同的w/w比例范围和剂量向需要治疗的患者施用组分。对于人而言，进行患者临床研究的复杂性和成本可使得应用这种测试形式作为协同作用初级模型不切实际。然而，在某些实验中(参见例如实施例1)观察到协同作用能预测在现有其它物种和动物模型内的效果以进一步测量协同效应。这些研究的结果也能用于预测有效剂量比范围以及绝对剂量和血浆浓度。
在一个实施方式中，本文提供的组合和/或组合物展示出协同效应。
在一个实施方式中，本文提供施用于人的协同组合，所述组合包括本文所述抑制剂，其中各抑制剂的剂量范围对应于合适肿瘤模型或临床研究中表明的协同范围。
用于本发明组合的组合伴侣以市售单一药物形式施用时，其剂量和施用模式可与各市售药物包装说明书提供的信息一致，除非本文另有提及。
定义
本文所用的某些术语如下所述。化合物用标准命名法描述。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域技术人员通常理解相同的意义。
本文定义的术语“药物组合物”指含至少一种治疗剂的混合物或溶液，所述治疗剂待施用于对象如哺乳动物或人，以预防或治疗影响哺乳动物或人的特定疾病或病症。
本文定义的术语“药学上可接受”指在合理医学判断范围内，适于接触对象如哺乳动物或人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
本文所用的术语“治疗”或“处理”包括减缓、减轻或缓解对象中至少一种症状或者实现疾病发展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种疾病症状或者完全消除疾病，如癌症。在本发明意义内，术语“治疗”也指阻滞、延迟疾病发生(即疾病临床表征前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的术语“预防”、“防止”或“阻止”包括预防至少一种症状，该症状与所预防状态、疾病或紊乱相关或由其导致。
术语“药学有效量”或“治疗有效量”的治疗剂组合是相比用所述组合治疗疾病的基线临床可观察征兆和症状，足以提供可观察改善的量。
本文所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”指采用一个剂量单位形式的固定组合或非固定组合，或联合施用的成套药盒；其中2种或更多治疗剂可同时独立地施用或在一定时间间隔内分开地施用，尤其是当这些时间间隔允许组合伴侣显示协作如协同效应。
术语“联合疗法”指施用2种或更多治疗剂以治疗本公开所述的治疗病症或疾病。这类施用涵盖以基本同时的方式共施用这些治疗剂，如在活性成分比例固定的单一制剂或各活性成分的分开制剂中(如胶囊和/或静脉内制剂)。另外，这类施用也涵盖在大致同时或不同时间以依序或分开方式使用各类治疗剂。无论活性成分是作为单一制剂还是分开制剂施用，所述治疗剂作为同一治疗进程的一部分施用于相同患者。任何情况下，治疗方案会提供治疗本文所述病症或疾病的有益效果。
本文所用的术语“协同效应”指2种治疗剂，如CDK抑制剂LEE011、EGFR抑制剂厄洛替尼作用以产生效果，例如减缓增殖性疾病尤其是癌症或其症状的症状进展，其大于单独施用各治疗剂效果的简单叠加。例如，协同效应能用合适方法计算，如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中效方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。上面所提及的各方程能应用于实验数据以产生对应图线，从而协助评价药物组合效果。与上面所提及方程相关的对应图线分别是浓度-效应曲线、等效应图曲线和联合指数曲线。
本文所用的术语“对象”或“患者”包括动物，其能患有癌症或直接或间接涉及癌症的任何疾病，或者受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠以及转基因非人动物。在一个优选实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有癌症的人。
本文所用的术语“固定组合”、“固定剂量”和“单一制剂”指配制成以一定量递送2种或更多治疗剂给患者的单一载体或载剂或剂型，所述量对癌症治疗在治疗上共同有效。单一载剂设计成递送一定量的各药剂以及任何药学上可接受载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述载剂是片剂、胶囊、药丸或贴片。在其它实施方式中，所述载剂是溶液或悬液。
术语“非固定组合”、“成套药盒”和“分开的制剂”指活性成分如LEE011和厄洛替尼作为单独实体同时、同步或无特定时间限制地依序施用于患者，其中这类施用在需要其的温血动物体内提供治疗有效水平的2种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，如施用3种或更多活性成分。
本文所用的术语“单位剂量”指向所治疗患者同时一起施用在一个剂型中的2种或3种药剂。在一些实施方式中，所述单位剂量是单一制剂。在某些实施方式中，所述单位剂量包括一个或多个载剂，从而各载剂包括有效量的至少一种药剂以及药学上可接受载体和赋形剂。在一些实施方式中，所述单位剂量是同时施用于患者的一个或多个片剂、胶囊、药丸、注射剂、输液、贴片等。
“口服剂型”包括处方或预期用于口服施用的单位剂型。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放和非限制性意义使用，除非另有说明。
术语“一个”和“一种”和“所述”以及描述本发明上下文中的类似提及(特别是下列权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。复数用于化合物、盐等时，也指单一化合物、盐等。
术语“约”或“大致”应具有在给定值或范围的10％以内、更优选5％以内的含义。
实施例
材料与方法
化合物以20mM浓度溶于100％DMSO(西格玛(Sigma)，产品目录号D2650)，并在-20℃保存待用。化合物排列在药物主模板(葛莱娜(Greiner)，产品目录号788876)中并以2000X浓度连续稀释3倍(7步)。
从商业供应商ATCC、CellBank澳大利亚、DMSZ、ECACC和HSRRB获得用于此研究的结直肠癌细胞系，培养并处理(表1)。所有细胞系培养基补充有10％FBS(海克隆(HyClone),产品目录号SH30071.03)。LIM2551的培养基额外补充有0.6μg/mL胰岛素(西格玛，产品目录号I9278)、1μg/mL氢化可的松(西格玛，产品目录号H0135)和10μM 1-硫代甘油(西格玛，产品目录号M6145)。
表1.细胞系信息
细胞系在37℃和5％CO2培养箱中培养，在T-75培养瓶中扩增。所有情形下，细胞从冷冻储液中解冻，用1:3稀释通过≥1次传代来扩增，用ViCell计数器(贝克曼库尔特(Beckman-Coulter))计数并评价活力，然后接种。为分割并扩增细胞系，细胞用0.25％胰蛋白酶-EDTA(GIBCO，产品目录号25200)从培养瓶中移出。通过Idexx Radil(美国密苏里州哥伦比亚)进行的PCR检测方法确定并通过检测SNP组来正确鉴定，确定所有细胞系没有支原体污染。
适应前述方法(Horn,Sandmann等.2011)和使用R中的Bioconductor包EBImage(Pau,Fuchs等.2010)后，分析图像。2个通道即DAPI(用于Hoechst/DNA)和FITC(用于半胱天冬酶3/7)中的对象通过自适应阈值化单独分段并计数。比较负对照(DMSO)和正对照(星形孢菌素)后，手动确定每细胞系的半胱天冬酶3/7阳性对象阈值。通过分析DNA通道中的17个额外对象/核特征(形状和强度特征)，鉴定碎片/片段化核。为此，手动比较正对照(星孢菌素)与负对照(DMSO)之间的额外特征分布/细胞系。能在条件之间区分的特征(如比较DMSO与星形孢菌素的特征测量分布的位移)用于确定‘碎片’群与‘活’核群。从原始核计数中减去碎片计数。所得核数目用作细胞增殖的量度(‘细胞计数’)。
化合物对细胞增殖的作用计算自与负对照(DMSO)的细胞计数相比较的处理的细胞计数，在图1中表示为y轴上的‘标准化细胞计数’(＝‘xnorm’)。协同组合用最高单一药剂模型(HSA)作为零假设(Berenbaum 1989)鉴定。超过HSA模型则预测受抑制靶标之间的功能联系(Lehar,Zimmermann等.2007,Lehar,Krueger等.2009)。模型输入是各药物剂量的抑制值：
I＝1-xnorm
I:抑制
xnorm:标准化细胞计数(3次重复的中值)
在组合处理的各剂量点，计算组合抑制与2种单药中较强的抑制之间的差异(＝模型残差)。为有利于高抑制下的组合效果，残差用在同一剂量点观察到的抑制加权。药物组合的总体组合得分C是所有浓度中加权残差的总和：
C＝Σ浓度(I数据*(I数据–I模型))
I数据:测量的抑制
I模型:根据HSA零假设的抑制
稳健组合z得分(zC)计算为处理组合得分C与非相互作用组合绝对中位差(mad)之比：
zC＝C/mad(C零)
C零:非相互作用组合的组合得分
zC是组合强度指示物：
zC≥3:协同作用
3>zC≥2:弱协同作用
zC<2:无协同作用
IC50是相对于DMSO产生50％细胞计数的化合物浓度。使用R中的DRC包(Ritz和Streibig 2005)并拟合四参数log-逻辑函数至数据，完成IC50计算(见表2)。
化合物对细胞凋亡的作用如下确定：相对于(减去碎片前的)原始细胞计数，计算各处理和时间点有活化半胱天冬酶3/7的细胞百分数(图2的y轴)。未经实验测量的各时间点细胞计数如下通过回归分析获得：对第0天和处理结束时(假设细胞指数生长)对数变换的细胞计数拟合线性模型。
实施例1：在结直肠癌细胞系中联合CDK4/6抑制剂LEE011与EGFR抑制剂厄洛替尼对增殖的体外效果。
为测试LEE011和厄洛替尼的组合对细胞增殖的效果，细胞接种于有清底的黑色384孔微量板(Matrix/赛默科技(Thermo Scientific)，产品目录号4332)中的50μL培养基/每孔，细胞密度为500-1250细胞/孔(表1)，并在37度、5％CO2孵育24小时。24小时后，制备384孔板/细胞系以通过显微镜检查(见下)进行细胞计数，而不接受处理(＝‘基线)。其它细胞板如下处理：用ATS声学液体分配器(ECD生物***公司(ECD Biosystems))从药物主模板转移25nL 2000X化合物并获得最终1X浓度。LEE011在13nM-10μM的终浓度范围中使用，厄洛替尼在13nM-10μM的终浓度范围中使用(7个1:3稀释步骤)。对于LEE011与厄洛替尼的组合，单药在各稀释度以1:1固定比例合并，各处理产生7种组合。另外，负对照(DMSO＝‘载剂’)和正对照(星形孢菌素＝杀死细胞,7点1:2稀释系列用于16nM-1μM的剂量范围)作为处理对照转移，在所测试细胞系中无功效的化合物与BYL719和LEE011的组合作为组合对照(不超过更有效单药功效的组合＝‘非相互作用’组合)。化合物添加后，用HP D300数字分配器(帝肯)将50nL 2mM CellEvent半胱天冬酶-3/7绿色检测试剂(赛默飞世尔(ThermoFisher)，产品目录号C10423)加入三个重复之一。半胱天冬酶3/7诱导作为处理诱导的细胞凋亡替代物测量。细胞根据其倍增时间处理72小时-96小时(表1)，使用装有4X物镜和FITC激发/发射滤光片的InCell分析仪2000(通用电气医疗集团)每24小时通过显微镜检查测量半胱天冬酶3/7活化。处理结束时，制备细胞以通过显微镜检查进行细胞计数。细胞在溶于PBS(波士顿生物产品公司，产品目录号BM-220)的4％PFA(EMS，产品目录号15714)、0.12％TX-100(EMS，产品目录号22140)中固定并透化45分钟。细胞用PBS洗3次后，其DNA用终浓度为4μg/ml的Hoechst 33342(赛默飞世尔，产品目录号H3570)染色30分钟。细胞用PBS洗3次，然后板用带铝密封件(安捷伦科技(Agilent Technologies)，产品目录号06644-001)的PlateLoc(安捷伦科技)热密封，4℃保存直至成像。使用装有4X物镜和DAPI激发/发射滤光片的InCell分析仪2000(通用电气医疗集团)通过荧光显微镜在单一图像中捕获各处理的每孔所有细胞。
在总共15个结直肠癌细胞系中对CDK4/6抑制剂LEE011与EGFR抑制剂厄洛替尼的功效进行单独以及联合评价。细胞系是KRAS、BRAF和/或PIK3CA突变型，或就所有3个基因而言是野生型(表1)。作为单药的LEE011在除了两个(SW837、OUMS-23)以外的所有细胞系中抑制生长，具有亚微摩尔到微摩尔IC50值(图1和表2)。作为单药的厄洛替尼在5/15个细胞系中仅在所测试的浓度范围实现IC50(图1和表2)。联合处理在7/15个所测试的细胞系中引起协同抑制(根据HSA模型)，以及在1/15个细胞系中引起弱协同抑制(表2)。相较BRAF突变模型，KRAS突变模型中的协同作用显著更强(p＝0.005，单尾t检验)，且相较BRAF突变模型，KRAS/BRAF野生型模型中的抑制和协同作用也显著更强(分别为p＝0.05和p＝4*10-6，单尾t检验)。组合不诱导细胞凋亡(通过测量半胱天冬酶3/7诱导来评价)(图2)。在结直肠癌中联合抑制CDK4/6和EGFR可提供相较各单药能够改善反应的有效处理方法，并产生临床更持久的反应。
表2.各化合物的单药IC50值以及LEE011与厄洛替尼组合的协同作用z计分测量。

Claims (18)

1.一种药物组合，所述组合包括：
(a)具有式(I)结构的第一化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物，和
(b)具有式(II)结构的第二化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中所述具有式(I)结构的化合物和具有式(II)结构的化合物在同一制剂中。
3.如权利要求1所述的药物组合，其中所述具有式(I)结构的化合物和具有式(II)结构的化合物在分开的制剂中。
4.如权利要求1所述的药物组合，其中所述组合用于同时或依序施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述第一化合物是式(I)的琥珀酸盐。
6.一种在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述药物组合。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
9.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中所述组合用于治疗癌症。
10.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中所述组合用于制造治疗或预防癌症的药物。
11.如权利要求9或10所述的药物组合，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
12.如权利要求11所述的药物组合，其中所述癌症是结直肠癌。
13.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合在制造治疗或预防癌症药物中的应用。
14.如权利要求1-5中任一项所述药物组合在治疗或预防癌症中的应用。
15.如权利要求13或14所述的应用，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、多发性神经纤维瘤和肝细胞癌。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述癌症是结直肠癌。
17.一种药物组合物，所述组合物包括：
(a)具有式(I)结构的第一化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物，和
(b)具有式(II)结构的第二化合物：
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物还包括一种或多种赋形剂。
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