CN108329322A - 一种维格列汀环脒杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维格列汀环脒杂质的制备方法，维格列汀(Ⅰ)加入反应溶剂，加入碱，升温至30～180℃，反应时间为2‑8小时，将反应液进行纯化，即得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)。本发明第一次提出了维格列汀环脒杂质的合成方法，以维格列汀为原料，采用一步成环反应制备出维格列汀环脒杂质，反应条件温和、易操作、收率高。经简单纯化即可得到符合质量标准的产品，有效的降低了研发成本。

Description

一种维格列汀环脒杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种维格列汀环脒杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为Ⅱ型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲，2011年已达6.77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6.55亿美元。
以下为维格列汀环脒降解杂质的结构：
近几年随着维格列汀专利期的临近，国内仿制药厂家加快了维格列汀的研发，在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。
维格列汀环脒杂质是维格列汀制剂中一个特定的降解杂质，该杂质的合成方法目前为止无文献报道，目前研发过程中只能从制剂中提取得到，而从制剂中提取该杂质的工艺复杂，成本极高。
发明内容
本发明的目的是研究维格列汀环脒降解杂质的合成方法，通过定向合成的手段得到此杂质，为药品研发提供可靠的标准品，并有效的降低研发成本。
本发明采取的技术方案为：
一种维格列汀环脒杂质的制备方法，维格列汀(Ⅰ)加入反应溶剂，加入碱，升温至30～180℃，反应时间为2-8小时，将反应液进行纯化，即得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)，反应式如下：
一种维格列汀环脒杂质的制备方法，维格列汀(Ⅰ)加入液体碱，升温至30～180℃，反应时间为2-8小时，将反应液进行纯化，即得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)，反应式如下：
所述的纯化步骤为：将反应液冷却至室温，过滤，将滤液旋干，加入反应溶剂溶解，水洗，干燥，蒸干得到维格列汀环脒杂质。
优选的，升温至40～120℃。
优选的，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、水、异丙醇、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。
优选的，所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
优选的，所述的液体碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶的一种或多种。
优选的，化合物Ⅰ、碱的摩尔比为1:1～1:10。
优选的，所述的纯化步骤为：然后冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1：10，水洗，干燥，蒸干得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)。
所述的制备方法，收率≥75％。
本发明的有益效果：
本发明第一次提出了维格列汀环脒杂质的合成方法，以维格列汀为原料，采用一步成环反应制备出维格列汀环脒杂质，反应条件温和、易操作、收率高。经简单纯化即可得到符合质量标准的产品，有效的降低了研发成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：维格列汀环脒杂质的制备
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀(Ⅰ)(0.1mol)和200ml乙醇，再加入20g氢氧化钠(0.5mol)的200ml水溶液，升温至40℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液(甲醇：二氯甲烷＝1：10(v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺降解杂质(Ⅱ)，收率85％。
实施例2：维格列汀环脒杂质的制备
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀(Ⅰ)(0.1mol)和200ml甲醇，再加入28g氢氧化钾(0.5mol)的200ml水溶液，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液(甲醇：二氯甲烷＝1：10(v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺降解杂质(Ⅱ)，收率80％。
实施例3：维格列汀环脒杂质的制备
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀(Ⅰ)(0.1mol)和200mlDMF，再加入28g氢氧化钾(0.5mol)的200ml水溶液，升温至70℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液(甲醇：二氯甲烷＝1：10(v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺降解杂质(Ⅱ)，收率90％。
实施例4：维格列汀环脒杂质的制备
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀(Ⅰ)(0.1mol)和200ml乙腈，再加入28g氢氧化钾(0.5mol)的200ml水溶液，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液(甲醇：二氯甲烷＝1：10(v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺降解杂质(Ⅱ)，收率90％。
实施例5：维格列汀环脒杂质的制备
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的100ml四口瓶中加入30.3g维格列汀(Ⅰ)(0.1mol)，再加入39.5g吡啶(0.5mol)，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液(甲醇：二氯甲烷＝1：10(v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺降解杂质(Ⅱ)，收率90％。
HPLC(99.0％)
ESI(m/z):304.2M+1]
1HNMR(CDCl3，600M)1.51(d,1H,J＝12Hz),1.59(d,1H,J＝12Hz),1.70(q,4H,J＝12Hz),1.89-2.31(m,13H),3.46-3.51(m,1H)，3.63-3.67(m,1H)，3.71-3.74(m,1H)，4.06-4.09(m,1H)，6.43(br,1H)。
13CNMR(CDCl3，150M)23.1，29.8，30.9，31.1，34.9，37.90，37.94，44.0，44.1，44.7，46.9，48.2，60.8，60.9，69.7，163.3，165.6。

Claims (10)

1.一种维格列汀环脒杂质的制备方法，其特征在于：维格列汀(Ⅰ)加入反应溶剂，加入碱，升温至30～180℃，反应时间为2-8小时，将反应液进行纯化，即得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)，反应式如下：
2.一种维格列汀环脒杂质的制备方法，其特征在于：维格列汀(Ⅰ)加入液体碱，升温至30～180℃，反应时间为2-8小时，将反应液进行纯化，即得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)，反应式如下：
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的纯化步骤为：将反应液冷却至室温，过滤，将滤液旋干，加入反应溶剂溶解，水洗，干燥，蒸干得到维格列汀环脒杂质。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：升温至40～120℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、水、异丙醇、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的液体碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶的一种或多种。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅰ、碱的摩尔比为1:1～1:10。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的纯化步骤为：然后冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1：10，水洗，干燥，蒸干得到维格列汀环脒杂质(Ⅱ)。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：收率≥75％。
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