CN105315256B - 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法 - Google Patents

一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高纯度新的琥珀酸曲格列汀的制备方法。本发明根据现有技术的反应产生较多中间体杂质，后处理繁琐，成本高等不足，公开了一种不同于已报道琥珀酸曲格列汀的制备方法，目的是提供一种条件温和，环境友好，转化率高，成品质量高的琥珀酸曲格列汀的合成方法。

Description

一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin succinate）是日本武田制药开发的一种长效选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，DPP-4抑制剂可以延长体内活性胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的半衰期，发挥有效的葡萄糖依赖性促胰岛素作用，并因此提高血浆胰岛素水平，降低血糖水平。琥珀酸曲格列汀每周一次，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平，其疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。目前该药在日本处于注册阶段，在欧美处于Ⅱ期临床阶段。
曲格列汀的化学式首先公开于日本武田制药申请的专利CN1926128A，该专利申请同时公开了其合成方法，反应路线如下：
该方法将4-氟-2-甲基苄腈与N-溴琥珀酰亚胺（NBS）在四氯化碳（CCl4）中反应，得到的2-溴甲基-4-氟苄腈与3-甲基-6-氯尿嘧啶反应生成2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-4-氟-苄腈，再与（R）-3-氨基-嘧啶二盐酸盐反应生成（R）-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，最后经琥珀酸处理，得到琥珀酸曲格列汀。
但是，该路线的方法存在一些问题：
1）需要用到一类溶剂四氯化碳；
2）2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-4-氟-苄腈与（R）-3-氨基-嘧啶二盐酸盐反应, 由于存在2个氨基进攻位点，容易产生较多杂质，后处理难拿到纯度较高的产物。
发明内容
本发明根据现有技术的反应产生较多中间体杂质，后处理繁琐，成本高等不足，对琥珀酸曲格列汀的制备工艺作了进一步的研究，公开了一种不同于已报道琥珀酸曲格列汀的制备方法，目的是提供一种条件温和，环境友好，转化率高，成品质量高的琥珀酸曲格列汀的合成方法。
所述方法包括以下步骤：步骤1，在引发剂的存在下，使式（1）化合物与溴化试剂反应，得式（2）化合物；
步骤2，在碱的存在下，使化合物（3）与化合物（4）反应，得到式（5）化合物，
其中，化合物（3）的R为氢或氨基保护基团；
步骤3，将步骤1得到的化合物（2）与步骤2得到的化合物（5）反应，得到式（6）化合物；
步骤4，将步骤3得到的化合物（6）与琥珀酸反应，得到化合物（7），即琥珀酸曲格列汀。
以上步骤，
步骤1中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰（BPO）；所述溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺（NBS）或溴素；反应在有机溶剂中回流进行，所述有机溶剂选自：氯仿、二氯甲烷，正庚烷，正己烷，环己烷，氯苯，1,2-二氯乙烷等惰性溶剂；反应时间为1-6小时；反应完全后经盐溶液洗涤得式（2）化合物。
步骤2中，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）或三乙胺；所述的氨基保护基团选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2、4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；反应在极性溶剂中回流进行，反应温度为60~80℃，得到式（5）化合物；
在该步骤中，不使用氨基保护基团时，化合物（4）可以从化合物（3）的2个氨基位点进攻，会产生较多杂质，而通过引入氨基保护基团后，产物极性较小，后处理只要加水便可脱去氨基保护基团。
步骤3中，所述的将步骤1得到的化合物（2）与步骤2得到的化合物（5）在碱性试剂存在下，在有机溶剂中反应，加水过滤得到固体溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸搅拌2~6h，加水，分离水相，水相调节PH=9~12，析出固体，过滤，得到式（6）化合物。
优选的，
步骤1中，所述引发剂为偶氮二异丁腈（AIBN）；所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）；所述的有机溶剂是氯仿，反应时间为2小时；所述的盐溶液依次为：亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液。
步骤2中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）；所述的氨基保护基团为叔丁氧羰基（-Boc）；所述的极性溶剂是无水乙醇；所述的反应温度为70℃；
化合物（3）优选的氨基保护基团为具有叔丁氧羰基（tert-butyloxyearbonyl，Boc），相比较其它氨基保护基团，Boc的优势在于易于酸解除去，一般不会带来副反应。
步骤3中，所述的碱性试剂为氢氧化钾；所述的有机溶剂是二甲基亚砜（DMSO），加水过滤得到固体溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸搅拌4h，加水，分离水相，水相调节PH=11，析出固体，过滤，得到式（6）化合物。
最优选的，所述琥珀酸曲格列汀的方法包括以下步骤：
步骤1，将化合物1、NBS和AIBN在氯仿中的混合物回流2h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和盐水洗涤。浓缩有机溶剂，得到油状物，即化合物（2）。
步骤2，将化合物（3’）、化合物（4）与DIPEA在无水乙醇中的混合物在70℃下搅拌至反应完毕。加水，固体析出，过滤。得到化合物（5’）。
步骤3，将化合物（2）、化合物（5’）和氢氧化钾在DMSO中的混合物在80℃下搅拌6h。加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌4h，加水，分离水相，水相用氢氧化钠调节PH=11，析出固体，过滤，得到化合物（6）。
步骤4，化合物（6）溶解于异丙醇中，加热搅拌，向其中加入琥珀酸，溶解完全；冷至室温，析出固体，过滤，得到化合物（7），即琥珀酸曲格列汀。
与现有技术相比，本发明的方法具有以下优势：
1）路线新颖，无任何文献及专利报道；
2）反应条件温和，环境友好；
3）杂质较少，操作简便；
4）反应选择性高，转化率高，成品质量高。
具体实施方式
实施例1
2-溴甲基-4-氟苄腈的合成：
将4-氟-2-甲基苄腈（2g，14.8mmol）、N-溴琥珀酰亚胺（NBS）（2.64g，15mmol）和AIBN（0.10g）在二氯甲烷中的混合物回流1h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂，得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2.5g（收率87%）。
氨基- 1-哌啶)-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮的合成：
将3-甲基-6-氯尿嘧啶（0.6g，3.8mmol）、（R）-3-（三氟乙酰基-）氨基-哌啶（0.8g，4.0mmol）与DIPEA（1.4ml，8mmol）在无水乙醇（10ml）中的混合物在80℃下搅拌至反应完毕。加水，固体析出，过滤。得到1.11g 6-[3-（三氟乙酰基-）氨基- 1-哌啶]-3-甲基-2,4（1H, 3H）-二氢嘧啶二酮（收率92.4%）。
（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈的合成：
将6-[3-（三氟乙酰基-）氨基- 1-哌啶]-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮（1.15g，3.55mmol）、2-溴甲基-4-氟苄腈（0.83g，3.90mmol）和氢氧化钾（0.60g，10.65mmol）在DMSO（15ml）中的混合物在80℃下搅拌6h。加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷（20ml）中，加入三氟乙酸（5ml），室温搅拌6h，加水，分离水相，水相用氢氧化钠调节PH=12，析出固体，过滤，得到1.04g（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈（收率85.4%）。
产物琥珀酸曲格列汀的合成：
将（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈（1.00g，2.80mmol）溶解于异丙醇（20ml）中，加热搅拌，向其中加入琥珀酸（0.35g，2.94mmol），溶解完全；冷至室温，析出固体，过滤，得到1.25g（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，即琥珀酸曲格列汀（收率94.8%），纯度99.92%。1H-NMR(400MHz，CD3OD): δ.7.77-7.84（m，1H），7.12-7.26（m，2H），5.47（s，1H），5.21-5.32（ABq，2H，J=32.0，16.0Hz），3.35-3.5（m，2H），3.22（s，3H），3.01-3.1（m，1H），2.69-2.93（m，2H），2.07-2.17（m，1H），1.83-1.93（m，1H），1.55-1.80（m，2H）。
实施例2
2-溴甲基-4-氟苄腈的合成：
将4-氟-2-甲基苄腈（2g，14.8mmol）、溴素（2.64g，15mmol）和过氧化苯甲酰（BPO）（0.10g）在氯仿中的混合物回流6h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂，得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2.5g（收率86.3%）。
氨基- 1-哌啶)-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮的合成：
将3-甲基-6-氯尿嘧啶（0.6g，3.8mmol）、（R）-3-（邻苯二甲酰基-）氨基-哌啶（0.8g，4.0mmol）与三乙胺（1.4ml，8mmol）在无水乙醇（10ml）中的混合物在60℃下搅拌至反应完毕。加水，固体析出，过滤。得到1.11g 6-[3-（邻苯二甲酰基-）氨基- 1-哌啶]-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮（收率92.1%）。
（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈的合成：
将6-[3-（邻苯二甲酰基-）氨基- 1-哌啶]-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮（1.15g，3.55mmol）、2-溴甲基-4-氟苄腈（0.83g，3.90mmol）和氢氧化钾（0.60g，10.65mmol）在DMSO（15ml）中的混合物在80℃下搅拌6h。加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷（20ml）中，加入三氟乙酸（5ml），室温搅拌2h，加水，分离水相，水相用氢氧化钠调节PH=9，析出固体，过滤，得到1.04g（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈（收率85.2%）。
产物琥珀酸曲格列汀的合成：
将（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈（1.00g，2.80mmol）溶解于异丁醇（20ml）中，加热搅拌，向其中加入琥珀酸（0.35g，2.94mmol），溶解完全；冷至室温，析出固体，过滤，得到1.25g（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，即琥珀酸曲格列汀（收率94.5%），纯度99.9%。
实施例3
2-溴甲基-4-氟苄腈的合成：
将4-氟-2-甲基苄腈（2g，14.8mmol）、N-溴琥珀酰亚胺（NBS）（2.64g，15mmol）和AIBN（0.10g）在氯仿中的混合物回流2h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂，得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2.88g（收率91%）。
氨基- 1-哌啶)-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮的合成：
将3-甲基-6-氯尿嘧啶（0.6g，3.8mmol）、（R）-3-（叔丁氧羰基-）氨基-哌啶（0.8g，4.0mmol）与DIPEA（1.4ml，8mmol）在无水乙醇（10ml）中的混合物在70℃下搅拌至反应完毕。加水，固体析出，过滤。得到1.15g6-[3-（叔丁氧羰基-）氨基- 1-哌啶]-3-甲基-2,4（1H, 3H）-二氢嘧啶二酮（收率93.5%）。
（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈的合成：
将6-[3-（叔丁氧羰基-）氨基- 1-哌啶]-3-甲基-2,4（1H,3H）-二氢嘧啶二酮（1.15g，3.55mmol）、2-溴甲基-4-氟苄腈（0.83g，3.90mmol）和氢氧化钾（0.60g，10.65mmol）在DMSO（15ml）中的混合物在80℃下搅拌6h。加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷（20ml）中，加入三氟乙酸（5ml），室温搅拌4h，加水，分离水相，水相用氢氧化钠调节PH=11，析出固体，过滤，得到1.10g（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈（收率86.6%）。
琥珀酸曲格列汀的合成：
将（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈（1.00g，2.80mmol）溶解于异丙醇（20ml）中，加热搅拌，向其中加入琥珀酸（0.35g，2.94mmol），溶解完全；冷至室温，析出固体，过滤，得到1.30g（R）-2-[（6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，即琥珀酸曲格列汀（收率97.7%），纯度99.94%。

Claims (4)

1.制备式(7)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，在引发剂的存在下，使式(1)化合物与溴化试剂反应，得式(2)化合物；
步骤2，在碱的存在下，使化合物(3)与化合物(4)反应，得到式(5)化合物，
其中，化合物(3)的-R为氨基保护基团，所述的氨基保护基团选自：叔丁氧羰基；
步骤3，将步骤1得到的化合物(2)与步骤2得到的化合物(5)反应，得到式(6)化合物；
步骤4，将步骤3得到的化合物(6)与琥珀酸反应，得到化合物(7)，即琥珀酸曲格列汀。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，
步骤1中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO)；所述溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或溴素；反应在有机溶剂中回流进行，所述有机溶剂选自：氯仿、二氯甲烷，正庚烷，正己烷，环己烷，氯苯，1,2-二氯乙烷；反应时间为1-6小时；反应完全后经盐溶液洗涤得式(2)化合物；
步骤2中，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺；反应在极性溶剂中回流进行，反应温度为60～80℃，得到式(5)化合物；
步骤3中，所述的将步骤1得到的化合物(2)与步骤2得到的化合物(5)在碱性试剂存在下，在有机溶剂中反应，加水过滤得到固体溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸搅拌2～6h，加水，分离水相，水相调节PH＝9～12，析出固体，过滤，得到式(6)化合物。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，
步骤1中，所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)；所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；所述的有机溶剂是氯仿，反应时间为2小时；所述的盐溶液依次为：亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液；
步骤2中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)；所述的氨基保护基团为叔丁氧羰基(-Boc)；所述的极性溶剂是无水乙醇；所述的反应温度为70℃；步骤3中，所述的碱性试剂为氢氧化钾；所述的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)，加水过滤得到固体溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸搅拌4h，加水，分离水相，水相调节PH＝11，析出固
体，过滤，得到式(6)化合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，将化合物1、NBS和AIBN在氯仿中的混合物回流2h，将反应冷却至室温，亚硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩有机溶剂，得到油状物，即化合物(2)；
步骤2，将化合物(3’)、化合物(4)与DIPEA在无水乙醇中的混合物在70℃下搅拌至反应完毕，加水，固体析出，过滤，得到化合物(5’)；
步骤3，将化合物(2)、化合物(5’)和氢氧化钾在DMSO中的混合物在80℃下搅拌6h，加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌4h，加水，分离水相，水相用氢氧化钠调节PH＝11，析出固体，过滤，得到化合物(6)；
步骤4，化合物(6)溶解于异丙醇中，加热搅拌，向其中加入琥珀酸，溶解完全；冷至室温，析出固体，过滤，得到化合物(7)，即琥珀酸曲格列汀。
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