CN108289848A - 包含urat1的有效抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫代)‑2‑甲基丙酸或药学上可接受的盐(在下文称为“药剂(Agent)”)的药物组合物，更具体地涉及含有该药剂的可口服递送组合物；涉及所述组合物作为药物的用途；并涉及制备所述组合物的方法。

Description

包含URAT1的有效抑制剂的药物组合物
本发明涉及含有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐(在下文称为“药剂(Agent)”)的药物组合物，更具体地涉及含有药剂的可口服递送组合物；涉及所述组合物作为药物的用途；并涉及制备所述组合物的方法。
药剂披露于国际专利公开WO 2011/159839中并为URAT1的有效抑制剂。药剂是具有式I结构的化合物：
药剂是一种选择性尿酸重吸收抑制剂，并且预期在治疗单独或部分由尿酸代谢介导的疾病或医学病症中是有用的。尿酸代谢障碍包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣和结节病。药剂已在临床前模型和早期临床试验中表现出活性，并且目前正在IIb期试验中进行研究，在IIb期试验中功效和安全性将得到更充分的评估。
当以速释片剂形式口服给予时，药剂从片剂剂型中释放并被吸收穿过胃肠道以提供在短时间内血浆浓度的迅速增加。例如，向在禁食状态下的人类受试者以5mg的剂量口服给予实例1中描述的速释配制品后，达到的几何平均最大血浆浓度(Cmax)为大约73ng/ml，并且观察到峰值血浆浓度的时间(Tmax)在大约0.25-1.5小时的范围内(平均0.6小时)。在Cmax之后，药剂的血浆浓度在2小时内下降至低于Cmax的大约6％。给药后0到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为大约0.102μg·hr/mL并且Cmax/AUC0-24比率为大约0.72。
诸位申请人惊讶地发现，降低药剂的Cmax并且还在较长一段时间内保持药剂的浓度水平的缓释配制品提供了具体的临床益处。缓释配制品能够在延长的时间段内提供受控速率的分段尿酸***。本发明的特定配制品提供了关于高生物利用度和/或与功效和/或安全性有关的其他药代动力学行为的有利特征。预期此类配制品特征会产生单独或部分由尿酸代谢介导的疾病或医学病症(包括高尿酸血症、痛风和许多其他疾病状态)的改进的治疗选择。
需要改进的含有药剂的药物组合物，特别是如下合适的组合物，其中在给予后药剂达到的Cmax低于口服速释片剂达到的Cmax，并且在较长一段时间内保持浓度水平以确保给药后达到稳定且受控速率的分段尿酸***。
根据本发明的第一方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的至少一者：
(a)在受试者中产生在1ng/ml与50ng/ml之间的药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和
(b)产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的两者：
(a)在受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间(适宜地在5ng/ml与20ng/ml之间)的药剂的Cmax；和
(b)产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后在受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间的药剂的Cmax。适宜地，药剂的Cmax在5ng/ml与20ng/ml之间。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.3之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.2之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.18之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.16之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.13之间的Cmax/AUC0-24比率。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出选自以下的Cmax/AUC0-24比率：在0.04与0.4之间、在0.04与0.3之间、在0.04与0.2之间、在0.04与0.18之间、在0.04与0.16之间以及在0.04与0.13之间。
根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下以选自0.5-20mg范围内的剂量(例如0.5、0.67、0.75、0.83、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.3、4.5、5、6、7.5、9、10、12、15和20mg)口服给予需要治疗的受试者后展现出选自以下的Cmax/AUC0-24比率：在0.04与0.4之间、在0.04与0.3之间、在0.04与0.2之间、在0.04与0.18之间、在0.04与0.16之间以及在0.04与0.13之间。适宜地，在该实施例中，剂量选自4.5、6、9和12mg并且Cmax/AUC0-24比率选自在0.04与0.2之间、更适宜地在0.04与0.16之间。适宜地，配制品是丸剂(pellet)配制品。
即使在存在食物摄入的情况下，本发明的特定配制品也能够提供有利的特征，例如关于生物利用度和其他药代动力学行为。
因此，在本发明的一个具体的实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在进餐后口服给予时，与在禁食状态下给予时相比展现出如下：
(a)在受试者中产生在禁食状态下达到的平均AUC和/或Cmax的30％内的平均AUC和/或Cmax；和
(b)产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
在本发明的另一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在进餐后口服给予时，与在禁食状态下给予时相比展现出如下：
(a)在受试者中产生在禁食状态下达到的平均AUC和/或Cmax的20％内的平均AUC和/或Cmax；和
(b)产生在0.04与0.4之间(适宜地在0.04与0.2之间)的Cmax/AUC0-24比率。
在本发明的又另一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在进餐后口服给予时，与在禁食状态下给予时相比展现出如下：
(c)在受试者中产生在禁食状态下达到的平均AUC和/或Cmax的10％内的平均AUC和/或Cmax；和
(d)产生在0.04与0.3之间(适宜地在0.04与0.2之间)的Cmax/AUC0-24比率。
因此，在本发明的一个具体的实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物可与食物一起给予，而对药剂的释放和药代动力学有降低的影响(适宜地显著降低的影响)。在该实施例的一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物可与食物一起给予，而对药剂的释放和药代动力学有最小的影响。
在一个实施例中，本发明的特定配制品提供了关于药代动力学行为和相关的副作用的减少的有利特征。
在本发明的一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者时在Tmax后2小时保持至少是Cmax的15％的血浆浓度。适宜地，在Tmax后2小时的血浆浓度至少是Cmax的30％(更适宜地40％、又更适宜地50％)。
在本发明的一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中在禁食状态下以在0.5-5mg范围内的剂量(适宜地4.5mg)口服给予需要治疗的受试者后产生约35ng·hr/mL或更高、适宜地45ng·hr/mL或更高、又更适宜地70ng·hr/mL或更高的AUC0-24。
在本发明的一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中在禁食状态下以5mg的剂量口服给予需要治疗的受试者后产生约35ng·hr/mL或更高、适宜地45ng·hr/mL或更高、又更适宜地70ng·hr/mL或更高的AUC0-24。
在本发明的一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中在禁食状态下以在5-30mg范围内的剂量(适宜地6或12mg)口服给予需要治疗的受试者后产生约100ng·hr/mL或更高、适宜地120ng·hr/mL或更高、又更适宜地140ng·hr/mL或更高的AUC0-24。
在本发明的一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中在禁食状态下以10mg的剂量口服给予需要治疗的受试者后产生约100ng·hr/mL或更高、适宜地120ng·hr/mL或更高、又更适宜地140ng·hr/mL或更高的AUC0-24。
如在此所使用的且除非另外说明，应理解，术语“约(about)”与术语“大约(approximately)”同义使用。说明性地且除非另外说明，术语“约”的使用表明值略微在所引用的标准值的范围之外，即，±10％(适宜地±2％)。因此，叙述术语“约(about)”或“大约(approximately)”的权利要求的范围包括了此类值。
如在此所使用的，术语“速释”或“IR”以其常规含义使用以指在给予后立即提供药剂释放的剂型。例如，速释配制品意指从溶出试验开始30分钟后药物从配制品中的溶出度为85％或更高的配制品，该溶出试验根据描述于美国药典(United StatesPharmacopoeia)中的溶出试验(桨板法)进行条件是使用900mL适当的测试流体(例如USP缓冲液，pH 6.8)并且桨叶旋转速度为100rpm。可替代地，该术语意指从溶出试验开始30分钟后药物从配制品中的溶出度为85％或更高的配制品，该溶出试验根据描述于日本药典(Japanese Pharmacopoeia)中的溶出试验，方法2(桨板法)进行，条件是使用900mL的USP磷酸盐缓冲液(pH6.8)作为测试流体并且桨叶旋转速度为200rpm。
如在此所使用的，术语“缓释(modified release)”或“MR”意指药物如药剂从剂型(片剂、胶囊剂、丸剂等)中逃逸或释放已被修改，使得释放速率比非缓释(unmodifiedrelease)剂型或速释剂型慢。为了保持治疗有效的药物血浆浓度，药物释放可以发生数小时或数天。缓释包括延迟释放(在给予后不会立即释放)、延长释放(在较长一段时间内释放)、持续释放(药物释放速率持续一段时间)和控制释放(控制药物释放速率以在体内获得特定的药物浓度分布)。如在此所使用的，较慢的溶出曲线是其中药物从剂型中逃逸或释放较慢的曲线，即与较快的溶出曲线相比，在较慢的溶出曲线中，药物释放需要更多时间。适宜地，缓释是延长释放、持续释放或控制释放。
药剂
2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸在水性介质中的溶解度高度依赖于pH。下表显示了在37℃下测量的该化合物的水性平衡溶解度：
2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸在37℃下的溶解度
药剂可以按游离形式或作为药学上可接受的盐例如药学上可接受的碱加成盐使用，所述药学上可接受的碱加成盐通过与合适的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应形成。代表性的碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
药剂可以用作药学上可接受的盐，例如通过与合适的无机或有机酸反应形成的药学上可接受的酸加成盐，所述无机或有机酸包括但不限于无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
适宜地，药剂以游离形式使用。
药剂可以按各种固态形式使用，所有这些都包括在本发明的范围内。这些包括无定形或结晶形式，和无水形式以及溶剂合物或水合物。在一组特定的配制品中，药剂是结晶的并且处于无水形式。
应进一步理解，药剂可以按合适的药学上可接受的前药的形式使用。因此，药剂可以按前药形式给予，该前药为在人体或动物体内分解以释放药剂的化合物。如在此所使用的术语“前药”是指在给予个体并随后吸收后通过一些过程(例如通过代谢途径转化)转化为活性物质或更活性物质的药物前体。因此，该术语包括药剂的任何衍生物，其在给予接受者时能够直接或间接提供药剂或其药学活性代谢物或残余物。一些前药具有存在于前药上的化学基团，使其活性降低和/或赋予药物溶解性或一些其他特性。一旦化学基团已经从前药中裂解和/或修饰，便产生活性药物。前药可能是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易给予，或者可能具有其他益处，例如在需要将药物递送到身体的特定区域的情况下。
为治疗性或预防性治疗特定疾病或医学病症所需的本发明组合物中该药剂的剂量必须根据例如所治疗的宿主和所治疗疾病的严重程度而变化。给予的活性化合物的量将取决于正在治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、给予率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量在每天每公斤体重约0.003至约10mg、优选约0.003至约1mg/kg/天的范围内，以单次剂量或分次剂量。对于70公斤的人，这将相当于0.21至700mg/天、优选约0.21至约70mg/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下可能使用不引起任何有害副作用的仍然更大的剂量，条件是将此类更大的剂量首先分成数个小剂量以用于全天给予。单位剂量的组合物通常含有例如0.1-100mg的活性成分、优选0.2-10mg的活性成分。优选地，设想了选自以下中的任一者的每日剂量：0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg和20mg。可以理解的是，广泛的剂量被认为是考虑到临床人群的不同需求，其可能表现出暴露的差异以及不同配制品暴露的差异。
通常，药剂将以按组合物的重量计从0.5％至50％、合适地从约0.5％至35％、尤其是从约0.5％至30％的范围内的量存在于本发明的组合物中。应理解，当涉及存在于组合物中的药剂的比例时，术语“约”是指按重量计±2％的总组合物。
缓释剂型
本发明的益处不限于具有特定药物释放机制的特定类型的剂型。适宜地，本发明的缓释组合物在给予后经3小时或更长时间、适宜地4小时或更长时间、更适宜地5小时或更长时间、又更适宜地8小时或更长时间，又更适宜地12小时或更长时间、又更适宜地15小时或更长时间释放药剂。可以通过本领域已知的方法测定药剂的释放。例如，释放速率可以使用如在此的实例中所述的体外溶出试验来测定。
可以通过制药领域已知的任何方式来完成药剂的缓释，包括但不限于使用渗透剂型、基质剂型、多颗粒剂型、胃滞留剂型和脉冲剂型。以下将更详细地描述这些实例中的两个，即基质剂型和多颗粒剂型。
基质***(单一单位剂型)
在一个实施例中，药剂被掺入可溶蚀或不可溶蚀的基质缓释剂型中。通常，在基质剂型中，药物均匀分散在基质材料中。可溶蚀基质意指在可溶蚀或可溶胀或可溶解于纯水中或者需要存在酸或碱以充分离子化聚合物基质以引起溶蚀或溶出的意义上的水溶蚀性或水溶胀性或水溶性。当与水性环境接触时，可溶蚀基质吸收水并形成水溶胀的凝胶或“基质”，根据其物理化学性质，药剂可以通过或扩散通过。水溶胀的基质逐渐溶蚀、溶胀、崩解或溶解，从而控制药剂的释放。掺入药剂的可溶蚀基质通常可以描述为与药剂混合的一组赋形剂，当其与水性环境接触时吸收水并形成夹带药剂的水溶胀的凝胶或“基质”。药物释放可以通过多种机制发生：基质可以从药剂的粒子或颗粒周围崩解或溶解；或者药物可溶于吸收的水溶液中并从基质剂型扩散或穿过。
这种水溶胀的基质的关键成分是水溶胀性、溶蚀性或溶解性聚合物，其通常可被描述为水凝胶或水溶胀性聚合物。此类聚合物可以是直链的、支链的或交联的。它们可以是均聚物或共聚物。尽管它们可以是由乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、尿烷、酯和氧化物单体衍生的合成聚合物，但它们是天然存在的聚合物如多糖或蛋白质的最适宜衍生物。此类材料包括天然存在的多糖如几丁质、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰多糖；琼脂胶、***胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体如果胶；磷脂如卵磷脂；海藻酸盐如海藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙、海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素质。“纤维素质(cellulosic)”意指如下纤维素聚合物，其通过糖重复单元上的至少一部分羟基基团与化合物反应而被修饰以形成酯连接的或醚连接的取代基。
用于可溶蚀基质的优选类别的纤维素质包括纤维素质例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)。一类特别便利的此类纤维素质包括各种等级的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿)和高粘度(MW大于50,000道尔顿)HPMC。
HPMC可以含有多于一种等级的聚合物并且可在几个商标下商购得到，例如来自美国陶氏化学公司(Dow Chemical Company)的E、F、J和K。可商购的低粘度HPMC聚合物包括Dow METHOCEL系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，而高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M；在该组中特别优选的是METHOCEL(商标)K系列。适宜地，HPMC是METHOCEL K100Premium LVCR或METHOCEL K100M Premium DC。其他可商购的HPMC类型包括Shin Etsu METOLOSE 90SH系列和Ashland BenecalTM系列。
可用于可溶蚀基质材料的其他材料包括但不限于聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(新泽西州皮斯卡塔韦罗姆美国公司(Rohm America，Inc.)的和其他丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯的均聚物和共聚物。
在一个实施例中，可溶蚀基质材料是聚环氧乙烷。实例包括产品名称Polyox WSR-308[平均分子量：8,000,000，粘度：10,000-15,000mPa·s(1％水溶液在25℃下)]、PolyoxWSR-303[平均分子量：7,000,000，粘度：7,500-10,000mPa·s(1％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR Coagulant[平均分子量：5,000,000，粘度：5,500-7,500mPa·s(1％水溶液在25℃下)]、5Polyox WSR-301[平均分子量：4,000,000，粘度：1,650-5,500mPa·s(1％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR-N-60K[平均分子量：2,000,000，粘度：2,000-4,000mPa·s(2％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR-N-12K[平均分子量：1,000,000，粘度：400-800mPa·s(2％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR-1105[平均分子量：900,000，粘度：8,800-17,600mPa·s(5％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR-205[平均分子量：600,000，粘度：4,500-8,800mPa·s(5％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR-N-750[平均分子量：300,000，粘度：600-1200mPa·s(5％水溶液在25℃下)]、Polyox WSR-N-80[平均分子量：200,000，粘度：55-90mPa·s(5％水溶液在25℃下)]和Polyox WSR-N-10[平均分子量：100,000，粘度：12-50mPa·s(5％水溶液在25℃下)](美国陶氏化学公司)。适宜地，聚环氧乙烷是Polyox WSR-N-750。
这些可溶蚀基质可以单独使用或作为其两种或更多种的适当的组合使用。通常，这一种或多种可溶蚀基质聚合物将以按组合物的重量计约5％至50％、适宜地按重量计约5％至40％、更适宜地按重量计约5％至35％、又更适宜地按重量计约5％至30％存在。在一个实施例中，可溶蚀基质聚合物是羟丙基甲基纤维素并且以按组合物的重量计约10％至35％、适宜地按重量计约17.5％至30％、更适宜地按重量计约18％-22％(适宜地19％)或约25％-32％(适宜地29％)、又更适宜地按重量计19.42％或29.13％存在。适宜地，羟丙基甲基纤维素是低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿)或高粘度(MW大于50,000道尔顿)HPMC。适宜地，HPMC选自METHOCEL K100Premium LVCR或METHOCEL K100M。适宜地，HPMC是METHOCELK100M Premium DC。在另一个实施例中，羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷都作为可溶蚀基质聚合物存在，其中羟丙基甲基纤维素以按组合物的重量计约10％至20％(适宜地约15％)存在，并且聚环氧乙烷以按组合物的重量计约5％至10％(适宜地约9％-10％)存在。适宜地，聚环氧乙烷是Polyox WSR-N-750。
可溶蚀基质聚合物组合物可另外含有制药领域已知的多种药学上可接受的赋形剂，包括易于制造过程和/或改善剂型性能的赋形剂。常用赋形剂包括稀释剂或填充剂、膨胀剂、粘合剂等。此类另外的赋形剂为本领域技术人员所熟知，并描述于例如the Handbookof Pharmaceutical Excipients,7th Edition,American Pharmaceutical Association[药用赋形剂手册，第7版，美国医药协会]；The Theory and Practice of IndustrialPharmacy,4rd Edition,Khar et al.2013[工业药学理论与实践，第4版，Khar等人，2013]；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Volume 1,3rd Edition,Augsburger.,et al,2008[药物剂型：片剂，第1卷，第3版，Augsburger等人，2008]；Modern Pharmaceutics,Banker,Gilbert and Rhodes,Christopher T,4th edition,2002[现代药剂学，Banker、Gilbert和Rhodes，Christopher T，第4版，2002]；和Remington:The Science andPractice of Pharmacy,22nd Edition,2012[雷明顿：药学科学与实践，第22版，2012]。
剂型中使用的赋形剂的量将对应于基质***中通常使用的赋形剂的量。通常，这一种或多种赋形剂将以按组合物的重量计约10％至90％、适宜地按重量计约20％至90％、更适宜地按重量计约40％至90％、最适宜地按重量计约60％至80％、又最适宜地按重量计约63％至80％、特别是按重量计约66％至79％存在。
可以添加稀释剂或填充剂以将质量增加到适于含有单独剂量的片剂压缩的尺寸。合适的稀释剂包括糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、淀粉和山梨糖醇。稀释剂或填充剂能以按组合物的重量计约20％-85％、适宜地按重量计约45％-80％、更适宜地按重量计约60％至75％存在。适宜地，稀释剂是微晶纤维素或乳糖。在一个实施例中，稀释剂是微晶纤维素并且以按组合物的重量计61％-65％存在。在另一个实施例中，微晶纤维素和乳糖都存在，其中微晶纤维素以按组合物的重量计45％-50％存在，并且乳糖以按组合物的重量计22％-25％存在。
出于各种原因，可以将润滑剂掺入剂型中。润滑剂减少压缩和脱模过程中颗粒与模具壁之间的摩擦。这样可以防止颗粒粘在片剂冲头上，并且促进从片剂冲头中脱模。可以使用的合适润滑剂的实例包括但不限于滑石、硬脂酸、棕榈酸、植物油、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酸镁。润滑剂能以按组合物的重量计约0.1％-4％、适宜地按重量计约0.2％-1％、更适宜地按重量计约0.2％-0.75％存在。适宜地，润滑剂是硬脂酸镁。
也可以将助流剂掺入剂型中。助流剂改善了颗粒的流动特性。合适的助流剂的实例包括但不限于滑石、二氧化硅和淀粉。助流剂能以按组合物的重量计约0.1％-0.75％、适宜地按重量计约0.2％-0.5％存在。适宜地，助流剂是胶体二氧化硅。
可以将粘合剂掺入剂型中。如果剂型的制造包括造粒步骤，则通常使用粘合剂。合适的粘合剂的实例包括但不限于聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、纤维素胶(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟基纤维素)、明胶、淀粉和预胶化淀粉。
可掺入剂型中的其他赋形剂包括但不限于pH调节剂(例如合适的有机酸或其碱金属(例如锂、钠或钾)盐，如苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、己二酸等或其相应的碱金属盐，例如此类酸的碱金属盐，例如柠檬酸的钠盐(即柠檬酸钠))。可以存在的其他赋形剂包括但不限于防腐剂、抗氧化剂或制药工业中常用的任何其他赋形剂。
在一个实施例中，通常药剂将以按组合物的重量计从0.5％至50％、合适地从约0.5％至20％、尤其是从约1％至10％的范围内的量存在于本发明的基质组合物中。在一组特定组合物中，药剂将以按最终组合物的重量计约2％-3％的量存在。在另一组特定组合物中，药剂将以按最终组合物的重量计约5％-6％的量存在。在又另一组特定组合物中，药剂将以按最终组合物的重量计约2％或3％的量存在。在又另一组特定组合物中，药剂将以按最终组合物的重量计约5％或6％的量存在。在又另一组特定组合物中，药剂将以按最终组合物的重量计2％-3％的量(例如像2.31％或2.43％)的量存在。在又另一组特定组合物中，药剂将以按最终组合物的重量计5％-6％(例如像5.39％)的量存在。
可替代地，本发明的组合物可以通过或掺入不可溶蚀基质剂型给予。在此类剂型中，药剂分布在惰性基质中。药物主要通过扩散通过惰性基质而释放。适用于惰性基质的材料的实例包括不溶性塑料，例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚氯乙烯和聚乙烯；聚合物如乙基纤维素、乙酸纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚乙烯聚吡咯烷酮或交联聚维酮)；和脂肪化合物如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。此类剂型进一步描述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy 22nd edition(2012)[雷明顿：药学科学与实践，第22版(2012)]。
基质控释剂型可以通过将药剂和其他赋形剂混合在一起，然后例如通过压缩力将该混合物成形为片剂(例如囊片)、药丸或其他剂型来制备。例如，本发明的配制品可以通过诸如湿法造粒、直接压缩、干压实(例如辊压)等技术来制备。例如，它们可以通过将基质聚合物与药剂和任选的其他赋形剂混合，然后在将混合物压缩成最终剂型之前将混合物造粒来制备。此类压缩剂型可以使用制造药物剂型中使用的多种压片机中的任一种来形成。实例包括单冲压片机、旋转式压片机和多层旋转式压片机。参见例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,Edition,22nd Edition,2012[雷明顿：药学科学与实践，第22版，2012]。压缩剂型可以具有任何形状，包括圆形、椭圆形、长方形、圆柱形或三角形。压缩装置的上表面和下表面可以是平坦的、圆形的、凹陷的或凸起的。当通过压缩形成时，剂型适宜地具有至少5千克力(kp)/cm2、更优选至少7kp/cm2的“强度”。这里，“强度”是由该材料形成的片剂断裂所需的断裂力(也称为片剂“硬度”)除以片剂与该力正交的最大横截面积。达到该强度所需的压缩力取决于各种因素，例如像片剂的尺寸，但通常强度将大于约5kp/cm2。脆碎度是众所周知的片剂耐受表面磨损的量度，以使片剂经过标准化搅拌程序后的重量损失百分比计。从0.8％到1.0％的脆碎度值被认为构成可接受性的上限。具有大于5kp/cm2的强度(取决于尺寸)的设备通常非常坚固，具有小于0.5％的脆碎度。
适宜地，用于制备本发明的基质控制剂量配制品的湿法造粒方法包括以下步骤：
(a)将药剂、基质材料和任选的其他赋形剂混合；
(b)将混合组分湿法造粒；
(c)干燥混合物；
(d)将混合物与润滑剂如硬脂酸镁混合并任选地添加其他赋形剂；以及
(e)将混合的混合物压制成片剂。
用于形成基质控释配制品的其他方法在制药领域中是众所周知的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy Edition,2000,22nd Edition,2012[雷明顿：药学科学与实践，第22版，2012]。
基质剂型可以任选地用一种或多种合适的包衣例如薄膜包衣来包衣。可以使用包衣来帮助易于吞咽、易于处理、提供美学特性或防止例如水分侵入或光降解、使配制品着色或调节或控制药剂从配制品中释放，例如提供酸性肠道保护或其他释放控制目的。
可以施加至根据本发明的组合物的适合的包衣(例如薄膜包衣)包括成膜剂，例如糖或更特别地成膜聚合物。适合的糖衣是众所周知的并且包括例如蔗糖或乳糖。适合的成膜剂包括例如成膜聚合物，例如纤维素醚、酯和混合的醚与酯，包括但不限于水溶性纤维素醚的酯，例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；成膜丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；以及成膜乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。适合地，成膜聚合物是一种水溶性成膜聚合物，特别是水溶性纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素-羟丙甲纤维素(特别是具有动力粘度为从2至18cP(在20℃下的2％w/v溶液中测量)的羟丙基甲基纤维素，并且选自例如等级1828、2208、2906，并且优选是2910，如在上文所定义的)。使用的成膜剂的量将取决于期望的薄膜包衣的特性。通常，成膜剂将以按薄膜包衣的重量计从40％至90％、例如薄膜包衣的从50％至80％的量存在。成膜剂通常以按根据本发明的组合物的重量计从0.5％至5％、适合地从1％至3％存在。任选地，薄膜包衣含有另外的组分，例如增塑剂、着色剂、助分散剂和遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。适合的增塑剂包括例如甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如分子量为从200至500、特别是300的聚乙二醇)、三醋精(甘油三乙酸酯)、三酸甘油脂(例如篦麻油)、或邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯)。通常，增塑剂当使用时是基于薄膜包衣的重量以按重量计从1％至20％、例如5％至15％的量存在。
适合的遮光剂和着色剂是众所周知的并且包括例如二氧化钛、三氧化二铁(例如氧化铁)。适合的助分散剂包括例如滑石。
在本发明的实施例中，薄膜包衣包含：
(i)从50至100(适合地从50至80)份水溶性纤维素醚(适合地是羟丙基甲基纤维素，特别是具有动力粘度为从2至18cP(在20℃下的2％w/v溶液中测量)的羟丙基甲基纤维素，例如如在上文所定义的具有动力粘度为从5至7cP的等级2910、1828、2208或2906)；
(ii)从0至25(特别地从5至20)份增塑剂(适合地是聚乙二醇，特别是分子量为从200至500的聚乙二醇)；以及
(iii)从0至50(特别地从0至30)份总量的遮光剂(适合地是二氧化钛)、着色剂(适合地是氧化铁)和助分散剂；其中所有份是按重量计并且份(i)+(ii)+(iii)之和＝100。
包衣可以是例如按组合物的重量计0.5％至10％、特别是1％至6％、优选2％至3％。适合的薄膜包衣可作为浓缩液商购，所述浓缩液可以在施加至组合物之前用水和任选的纤维素醚(例如HPMC)和增塑剂(例如聚乙二醇)稀释。此类浓缩液包括卡乐康公司(Colorcon)的包衣，例如Opadry Blue 03K105000和Opadry White 03K18416。
在一个实施例中，用一种或多种合适的包衣来包衣基质剂型以进一步调节或控制药剂从配制品中的释放，例如提供酸性肠道保护或其他释放控制目的。用于制备基质剂型上包衣的合适材料包括本领域已知的作为用于药物延迟释放的肠溶包衣的聚合物。这些最常见的是pH敏感性材料，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和丙烯酸共聚物如Eudragit L-100(赢创公司(Evonik))、Eudragit L 30D-55、Eudragit S 100、Eudragit FS 300和相关材料。适宜地，包衣材料是Eudragit L 30D-55。包衣材料通常以按根据本发明的组合物的重量计从0.5％至7％、适合地从1％至5％存在。调整延迟释放包衣的厚度和类型以给出期望的延迟特性。通常，较厚的包衣更耐溶蚀，因此产生更长的延迟，如设计成高于pH 7溶解的涂层。优选的包衣的厚度的范围通常为约10微米至约3mm、更优选为10um至500um。当摄取时，基质剂型通过胃，在胃中包衣防止在该处普遍存在的酸性条件下释放药剂。当基质剂型通过胃并进入pH较高的小肠时，包衣根据所选材料的物理化学性质溶蚀或溶解。在包衣溶蚀或溶解后，掺入药剂的可溶蚀或不可溶蚀基质阻止药剂立即或快速释放并调节释放，从而防止产生高浓度。
在一个具体的实施例中，提供了基质缓释药物组合物，该药物组合物包含：
(i)从1至10(特别地从1至8)份药剂；
(ii)从10至40(特别地从15至35)份可溶蚀基质聚合物；
(iii)从40至85(特别地从40至75)份稀释剂或稀释剂的组合；
(iv)从0至3(特别地从0.2-0.7)份助流剂；
(v)从0至2(特别地从0.2-1)份润滑剂；以及
(vi)从0至8(特别地从0.5-3.5)份薄膜包衣；
其中所有份是按重量计并且份(i)+(ii)+(iii)+(iv)+(v)+(vi)之和＝100，该可溶蚀基质聚合物具有上文所定义的含义中的任一者。
多颗粒***
多颗粒***包括亚单位如微型片剂、珠剂、丸剂和颗粒剂。多颗粒通常包含多个微型片剂、珠剂、丸剂或颗粒剂，其尺寸范围可以是约10μm至约2mm、更通常是直径约100μm至1mm。此类多颗粒可以包装在例如胶囊如明胶胶囊或由诸如HPMCAS、HPMC或淀粉等聚合物形成的胶囊中；作为液体中的悬浮液或浆液给药；在小袋中给药；或者它们可以通过压缩或本领域已知的其他方法形成片剂(例如囊片)或药丸。
此类多颗粒可以通过任何已知的方法制备，例如湿法和干法造粒工艺、挤出/滚圆法、辊压法、熔融凝固法，或通过喷涂种子核。适宜地，多颗粒是通过喷涂种子核来制备。
例如，在湿法和干法造粒工艺中，包含药剂和任选的赋形剂的组合物可被造粒以形成所需尺寸的多颗粒。赋形剂(例如粘合剂)可以与组合物混合以帮助加工和形成多颗粒。可用于制造多颗粒的粘合剂包括微晶纤维素(例如，Avicel RTM、FMC公司(FMCCorp.))、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及相关材料或其组合。通常，也可以使用可用于造粒和压片的粘合剂，例如淀粉、预胶化淀粉和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)来形成多颗粒。在湿法造粒的情况下，可以在造粒流体中包含粘合剂如微晶纤维素以帮助形成合适的多颗粒。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,2012[雷明顿：药学科学与实践，第22版，2012]。
在任何情况下，所得粒子本身可以构成多颗粒或者它们可以被各种成膜材料如缓释聚合物、肠溶聚合物或水溶胀性或水溶性聚合物包衣，和/或它们可以与其他赋形剂或溶媒组合以帮助向患者给药。适宜地，所得粒子被缓释聚合物包衣，和/或它们可以与其他赋形剂或溶媒组合以帮助向患者给药。
在一个实施例中，药剂存在于被限速膜包围的核内。药剂通过传质机制穿过膜，包括但不限于在膜中溶出，然后扩散穿过膜或扩散通过膜内液体填充的孔。多颗粒的每个亚单位可以单独用膜包衣。包衣可以是无孔的，但可渗透药剂(例如药剂可以直接扩散通过膜)，或者可以是多孔的。000可使用如本领域已知的缓释包衣来制造膜，尤其是聚合物包衣，例如纤维素酯或醚、丙烯酸聚合物或聚合物混合物。优选的材料包括乙基纤维素、乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。聚合物可以作为在有机溶剂中的溶液或作为水性分散体或胶乳应用。包衣操作可以在标准设备如流化床包衣机、Wurster包衣机或旋转床包衣机中进行。如果需要，可以通过混合两种或更多种材料来调节包衣的渗透性。用于调整包衣多孔性的有用方法包括将预定量的细粒的水溶性材料例如糖或盐或水溶性聚合物(例如HPC)添加至待使用的成膜聚合物的溶液或分散体(例如，水性胶乳)中。当剂型摄入胃肠道的水性介质中时，这些水溶性膜添加剂从膜中浸出，留下促进药物释放的孔。如本领域已知的，膜包衣也可以通过添加增塑剂来调节。
在一个优选的实施例中，多颗粒包含与药剂分层并且用可用于提供药剂的缓释的类型的聚合物材料包衣的种子核。在该实施例中，珠剂或丸剂形式的多颗粒可以通过药物分层技术例如粉末包衣将药剂组合物(药物加任选的任何赋形剂)构建在种子核上来制备，或者通过在流化床(例如Wurster包衣机或旋转式处理器)中喷雾药剂于适当的溶液/分散溶媒(例如粘合剂分散体，例如HPMC，例如6cps)中的溶液或分散体将药剂组合物施加至种子核来制备。种子核可以由糖(例如极品(non-pareil)种子)、淀粉或微晶纤维素、适宜地微晶纤维素组成。合适的组合物和方法的一个实例是将药剂/粘合剂(例如HPMC)组合物在水中的分散体喷雾到种子核上。如本领域已知且如前所述的缓释包衣、特别是聚合物包衣可用于制造施加在药剂分层的种子核上的膜。可以通过诸如药剂包衣的核的组成和粘合剂含量、缓释包衣的厚度和渗透性以及多颗粒的表面积-体积比和尺寸等因素来控制药剂从包衣的多微粒中的释放速率。本领域技术人员应认识到，增加包衣的厚度将降低释放速率，而增加包衣的渗透性或多颗粒的尺寸或表面积-体积比将增加释放速率。如果需要，可以通过混合两种或更多种材料来调节包衣的渗透性。有用的一系列缓释包衣包含水不溶性和水溶性聚合物(例如分别是乙基纤维素和羟丙基纤维素)的混合物。对包衣有用的改进是添加细粒的水溶性材料，如糖或盐。当置于水性介质中时，这些水溶性膜添加剂从膜中浸出，留下促进药物递送的孔。如本领域技术人员已知的，膜包衣也可以通过添加增塑剂来调节。
在一个实施例中，缓释丸剂包含：
a)惰性核，其量的范围为缓释丸剂的重量的约10％至约90％(w/w)；
b)包封惰性核的药物层，其量的范围为缓释丸剂的总重量的约5％至约80％(w/w)，所述惰性核包含药剂和任选的粘合剂(例如像羟丙基甲基纤维素)的混合物，药剂与粘合剂(当存在时)的重量比的范围为约4:1至19:1；
c)包封包含缓释聚合物的药物分层的核的缓释层，其量的范围为缓释丸剂的总重量的约5％至约50％(w/w)，所述缓释聚合物包含乙基纤维素或乙基纤维素和/或羟丙基纤维素的混合物，乙基纤维素与羟丙基纤维素(当存在时)的重量比的范围为约1:1至4:1；以及
d)任选地，另外的赋形剂，例如润滑剂如硬脂酸镁和/或增塑剂例如像柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酸柠檬酸三乙酯(ATEC)，为缓释丸剂的总重量的约0.1％至约5％(w/w)。
在该实施例的一个方面，如果需要分离，则可以在药物层与缓释层之间施加亚包衣。在该实施例的一个方面，包衣可以由HPMC或硬脂酸镁组成。
在另一个实施例中，缓释丸剂包含：
a)惰性核，其量的范围为缓释丸剂的重量的约40％至约60％(w/w)(适宜地在50％-60％之间，例如像51.3％或58.98％)；
b)包封惰性核的药物层，其量的范围为缓释珠剂的总重量的约5％至约25％(w/w)(适宜地在10％-20％之间)，所述惰性核包含药剂和任选的粘合剂(例如像羟丙基甲基纤维素)的混合物，药剂与粘合剂(当存在时)的重量比的范围为约4:1至19:1(适宜地在8:1至11:1之间)；
c)包封包含缓释聚合物的药物分层的核珠的缓释层，其量的范围为缓释珠剂的总重量的约5％至约50％(w/w)(适宜地在20％-40％之间，例如像21.91％或35.79％)，所述缓释聚合物包含乙基纤维素或乙基纤维素和/或羟丙基纤维素的混合物，乙基纤维素与羟丙基纤维素(当存在时)的重量比的范围为约1:1至4:1(适宜地在1.3:1与3:1之间)；以及
d)任选地，润滑剂如硬脂酸镁，为缓释珠剂的总重量的约0.2％。
在该实施例的一个方面，药剂呈游离形式，即其作为2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸存在。
在一个实施例中，通常药剂(适宜地以其游离形式，即作为2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸)将以按丸剂组合物的重量计从5％至50％、合适地从约10％至25％、尤其是从约10％至20％的范围内的量存在于本发明的丸剂组合物中。在一组特定组合物中，药剂将以按丸剂组合物的重量计约10％-18％、例如像按丸剂组合物的重量计11.5％或17.2％的量存在。
适宜地，缓释丸剂的尺寸的范围为约150μm至约400μm、更适宜地是约350μm。如上文所述，丸剂组合物将包含多个丸剂，所述丸剂可以包装在例如胶囊如明胶胶囊或由诸如HPMCAS、HPMC或淀粉等聚合物形成的胶囊中；作为液体中的悬浮液或浆液给药；在小袋中给药；或者它们可以通过压缩或本领域已知的其他方法形成片剂(例如囊片)或药丸。适宜地，将包含多个丸剂的丸剂组合物包装在胶囊例如明胶胶囊或由诸如HPMCAS、HPMC或淀粉等聚合物形成的胶囊中。
在一个实施例中，本发明的缓释丸剂可以与速释丸剂组合并包装在一起以形成单一药物组合物，例如在胶囊中。这样的组合物可以设计成提供包含缓释和速释组分的特定释放曲线。这种实施例中的速释丸剂可以包含用药剂和任选地形成这种丸剂所需的另外的聚合物包衣的惰性核。适宜地，在该实施例的一个方面，速释丸剂的量的范围为组合物中丸剂的总重量的5％至25％。更适宜地，速释丸剂的量的范围为组合物中丸剂的总重量7％至15％。
在一个实施例中，多颗粒在药剂持续释放开始之前引入延迟。一个实施例可以通过包含种子核的多颗粒来说明，所述种子核与药剂分层并且用可用于药剂的缓释的类型的聚合物材料的第一包衣和当该剂型被摄入可用于药剂的延迟释放的类型的第二包衣来包衣。将第一包衣施加在药剂分层的种子核上并围绕药剂分层的种子核。将第二包衣施加在第一包衣上并围绕第一包衣。多颗粒可以通过本领域熟知的技术来制备。如前讨论的，第一包衣可以是如本领域已知的控释包衣，特别是聚合物包衣，以制造膜。合适的聚合物包衣材料、设备和包衣方法也包括前面讨论的那些。
用于制备多颗粒上的第二包衣的合适材料包括本领域已知的作为用于药物延迟释放的肠溶包衣的聚合物。这些最常见的是pH敏感性材料，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和丙烯酸共聚物如Eudragit L-100(赢创公司)、Eudragit L 30D-55、Eudragit S 100、Eudragit FS300和相关材料。调整延迟释放包衣的厚度和类型以给出期望的延迟特性。通常，较厚的包衣更耐溶蚀，因此产生更长的延迟，如设计成高于pH 7溶解的涂层。优选的包衣的厚度的范围通常为约10微米至约3mm、更优选为10um至500um。当摄入时，两次包衣的多颗粒通过胃，在胃中第二包衣防止在该处普遍存在的酸性条件下释放药剂。当多颗粒通过胃并进入pH较高的小肠时，第二包衣根据所选材料的物理化学性质溶蚀或溶解。在第二包衣溶蚀或溶解后，第一包衣阻止药剂立即或快速释放并调节释放，从而防止产生高浓度。
在一个实施例中，缓释药物组合物是包含多个丸剂的胶囊组合物，其中该组合物包含：约5mg 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、约22mg微晶种子核球、约0.6mg HPMC 6cps、在约5-8mg之间的(适宜地约5.6mg或6.2mg)HPC LF、在约8-10mg之间的(适宜地9.3mg或9.9mg)乙基纤维素和任选的约0.06mg硬脂酸镁。
在另一个实施例中，缓释药物组合物是包含多个丸剂的胶囊组合物，其中该组合物包含：10mg 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、约43-45mg(适宜地44.5mg)微晶种子核球、在0.5-1.5mg之间的(适宜地1.1mg)HPMC 6cps、在8-12mg之间的(适宜地9mg或10.1mg)HPC LF、在约15-25mg之间的(适宜地20.9mg或22mg)乙基纤维素和任选地在0.1-0.2mg之间的(适宜地0.125mg)硬脂酸镁。
在另一个实施例中，缓释药物组合物是包含多个丸剂的胶囊组合物，其中该组合物包含：4.5mg 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、14-17mg(适宜地15.4mg)微晶种子核球、在0.5-1.5mg之间的(适宜地0.44mg)HPMC 6cps、在1-2mg之间的(适宜地1.82mg)HPC LF、在约1-4.5mg之间的(适宜地3.9mg)乙基纤维素和在0.01-0.2mg之间的(适宜地0.05mg)硬脂酸镁。
在另一个实施例中，缓释药物组合物是包含多个丸剂的胶囊组合物，其中该组合物包含：6mg 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、18-22mg(适宜地20.8mg)微晶种子核球、在0.5-1.5mg之间的(适宜地0.6mg)HPMC 6cps、在1-3mg之间的(适宜地2.45mg)HPC LF、在约1-6mg之间的(适宜地5.25mg)乙基纤维素和在0.01-0.2mg之间的(适宜地0.07mg)硬脂酸镁。
在另一个实施例中，缓释药物组合物是包含多个丸剂的胶囊组合物，其中该组合物包含：12mg 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、40-44mg(适宜地41.9mg)微晶种子核球、在0.5-1.5mg之间的(适宜地1.2mg)HPMC 6cps、在1-6mg之间的(适宜地4.94mg)HPC LF、在约1-12mg之间的(适宜地10.6mg)乙基纤维素和在0.01-0.2mg之间的(适宜地0.15mg)硬脂酸镁。
如在此所使用的且除非另外说明，应理解，当使用关于多颗粒配制品的术语“珠剂(bead)”或“珠剂(beads)”时，这些术语分别与术语“丸剂(pellet)”或“丸剂(pellets)”同义使用。
医疗用途
药剂是URAT1的有效抑制剂，因此根据本发明的组合物在治疗诸如国际专利申请WO 2011/159839(其披露了药剂)和WO 2013/067425(其披露了使用药剂的具体方法)中所述的那些等病症中是有用的。例如，本发明的组合物在治疗尿酸代谢障碍中是有用的，包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣或结节病。在一个具体的实施例中，本发明的组合物在治疗尿酸代谢障碍中是有用的，包括红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、急性或慢性肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣或结节病。
在另一个具体的实施例中，本发明的组合物在治疗血清尿酸水平升高的患者的心力衰竭中是有用的。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物在降低血清尿酸(sUA)水平大于6mg/dL的心力衰竭患者(NYHA II-III类)的心血管死亡和住院风险中是有用的。
在另一个实施例中，本发明的组合物在治疗血清尿酸水平升高的患者的慢性肾病(CKD)中是有用的。在一个具体的实施例中，本发明的组合物在降低sUA水平大于6mg/dL的CKD患者(eGFR 25-75ml/min/1，73m2)的心血管事件(MACE)的风险和延缓肾衰竭的进展(适当地定义为eGFR或ESRD降低50％[透析、肾移植或SCr>6mg/dL])以及预防心血管或肾脏死亡中是有用的。
本发明的另一个方面提供了如上文所定义的根据本发明的用作药物的药物组合物。
存在于本发明组合物中的药剂具有降低血清尿酸的特性，这被认为是由其URAT1抑制活性引起的。因此，预期本发明的组合物在治疗单独或部分由URAT1介导的疾病或医学病症中是有用的，即本发明的组合物可以用于在需要该治疗的温血动物中产生URAT1抑制作用。因此，本发明的组合物提供了治疗特征为抑制URAT1的尿酸相关障碍的方法，即本发明的组合物可以用于产生单独或部分通过抑制URAT1介导的降低血清尿酸的作用。因此，预期本发明的组合物在通过提供血清尿酸降低作用来治疗尿酸代谢障碍中是有用的，特别是在治疗URAT1敏感性障碍例如上文所述的障碍中。在一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了用于降低人类血清尿酸水平的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了治疗痛风的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了治疗高尿酸血症的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了治疗与痛风相关的高尿酸血症的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了与黄嘌呤氧化酶抑制剂(适宜地为别嘌呤醇或非布索坦、更适宜地为非布索坦)组合治疗与痛风相关的高尿酸血症的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了与黄嘌呤氧化酶抑制剂(适宜地为别嘌呤醇或非布索坦、更适宜地为非布索坦)组合治疗需要额外治疗的患者的与痛风相关的高尿酸血症的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了当需要额外治疗时与别嘌呤醇或非布索坦组合的高尿酸血症的长期治疗的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了治疗血清尿酸水平升高的患者的心力衰竭的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了降低血清尿酸(sUA)水平大于6mg/dL的心力衰竭患者(NYHA II-III类)心血管死亡和住院风险的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了治疗血清尿酸水平升高的患者的慢性肾病(CKD)的方法。在又另一个具体的实施例中，本发明的组合物提供了降低sUA水平大于6mg/dL的CKD患者(eGFR25-75ml/min/1，73m2)的心血管事件(MACE)的风险和延缓肾衰竭的进展(适当地定义为eGFR或ESRD降低50％[透析、肾移植或SCr>6mg/dL])以及预防心血管或肾脏死亡的方法。
在本发明的一个实施例中，提供了用于降低温血动物(优选人)的血清尿酸水平的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在另一个实施例中，提供了用于治疗红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣或结节病的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在另一个实施例中，提供了用于治疗红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、急性或慢性肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣或结节病的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在一个具体的实施例中，提供了用于治疗痛风的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在仍另一个实施例中，提供了用于预防或治疗对URAT1的抑制敏感的尿酸代谢障碍的根据本发明的药物组合物。在一个具体的实施例中，提供了用于治疗痛风的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在一个具体的实施例中，提供了用于治疗血清尿酸水平升高的患者的心力衰竭的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在一个具体的实施例中，提供了用于降低血清尿酸(sUA)水平大于6mg/dL的心力衰竭患者(NYHA II-III类)的心血管死亡和住院风险的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了用于治疗血清尿酸水平升高的患者的慢性肾病(CKD)的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了用于降低sUA水平大于6mg/dL的CKD患者(eGFR 25-75ml/min/1，73m2)的心血管事件(MACE)的风险和延缓肾衰竭的进展(适当地定义为eGFR或ESRD降低50％[透析、肾移植或SCr>6mg/dL])以及预防心血管或肾脏死亡的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了用于治疗高尿酸血症的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了用于治疗与痛风相关的高尿酸血症的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了用于与黄嘌呤氧化酶抑制剂(适宜地为别嘌呤醇或非布索坦、更适宜地为非布索坦)组合治疗与痛风相关的高尿酸血症的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了与黄嘌呤氧化酶抑制剂(适宜地为别嘌呤醇或非布索坦、更适宜地为非布索坦)组合治疗需要额外治疗的患者的与痛风相关的高尿酸血症的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。在又另一个具体的实施例中，提供了当需要额外治疗时用于与别嘌呤醇或非布索坦组合的高尿酸血症的长期治疗的如上文所定义的根据本发明的药物组合物。
本发明的另一个方面提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于在温血动物(优选人)中产生血清尿酸降低作用的药物中的用途。在另一个实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣或结节病的药物中的用途。在另一个实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、急性或慢性肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣或结节病的药物中的用途。在一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗痛风的药物中的用途。在仍另一个实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于预防或治疗对URAT1的抑制敏感的尿酸代谢障碍的药物中的用途。在一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗血清尿酸水平升高的患者的心力衰竭的药物中的用途。在一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于降低血清尿酸(sUA)水平大于6mg/dL的心力衰竭患者(NYHA II-III类)的心血管死亡和住院风险的药物中的用途。在一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗血清尿酸水平升高的患者的慢性肾病(CKD)的药物中的用途。在一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于降低sUA水平大于6mg/dL的CKD患者(eGFR 25-75ml/min/1，73m2)的心血管事件(MACE)的风险和延缓肾衰竭的进展(适当地定义为eGFR或ESRD降低50％[透析、肾移植或SCr>6mg/dL])以及预防心血管或肾脏死亡的药物中的用途。在又另一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗高尿酸血症的药物中的用途。在又另一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于治疗与痛风相关的高尿酸血症的药物中的用途。在又另一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于与黄嘌呤氧化酶抑制剂(适宜地为别嘌呤醇或非布索坦、更适宜地为非布索坦)组合治疗与痛风相关的高尿酸血症的药物中的用途。在又另一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备用于与黄嘌呤氧化酶抑制剂(适宜地为别嘌呤醇或非布索坦、更适宜地为非布索坦)组合治疗需要额外治疗的患者的与痛风相关的高尿酸血症的药物中的用途。在又另一个具体的实施例中，提供了如上文所定义的根据本发明的组合物在制备当需要额外治疗时与别嘌呤醇或非布索坦组合的高尿酸血症的长期治疗的药物中的用途。
联合疗法
本发明的药物组合物可以作为单一疗法单独给予，或者可以与一种或多种其他物质和/或治疗另外给予。这种联合治疗可以通过同时、顺序或单独给予治疗的各个组分来实现。
例如，治疗有效性可以通过给予佐剂来增强(即，佐剂自身可能仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，增强了对个体的整体治疗益处)。或者，仅通过举例，个体所经历的益处可以通过给予药剂与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其还包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在针对痛风的治疗中，增加的治疗益处也可以通过向个体提供针对痛风的另一种治疗剂来得到。或者，另外的一种或多种疗法可以包括但不限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、对患病区域施压、休息、改变的饮食等。
在药剂与其他治疗剂组合给予的情况下，药剂不需要通过与其他治疗剂相同的途径给予，并且由于不同的物理和化学特性，可以通过不同的途径给予。例如，药剂可以口服给予以产生和维持其良好的血液水平，而其他治疗剂可以静脉内给予。首次给药可以根据本领域已知的已建立的方案来进行，然后基于观察到的效果，由熟练的临床医师对剂量、给药方式和给药次数进行修改。
其他治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断以及他们对个体状况和适当治疗方案的判断。在一些实施例中，另外的药剂用于治疗或预防痛风发作(flare)。在一些实施例中，另外的药剂是用于急性痛风发作的短期治疗。在一些实施例中，另外的药剂用于在开始降尿酸治疗期间阻止发作的发生。在一些实施例中，另外的药剂用于快速抑制由于对单钠UCD的炎症应答所引起的疼痛和炎症。在一些实施例中，另外的药剂是环氧合酶-1和环氧合酶-2酶的抑制剂。在一些实施例中，另外的药剂是非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID的实例包括但不限于芳基链烷酸如对乙酰氨基酚；2-芳基丙酸如布洛芬、酮咯酸和萘普生；正芳基邻氨基苯甲酸如甲芬那酸、甲氯芬那酸；昔康类如吡罗昔康、美洛昔康；芳基链烷酸如双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸和COX-2抑制剂如塞来昔布。在一些实施例中，另外的药剂是秋水仙碱。在一些实施例中，另外的药剂是糖皮质激素受体(GR)激动剂。在一些实施例中，另外的药剂是皮质类固醇，例如***、***龙、曲安西龙等。在一些实施例中，另外的药剂是IL-1β抑制剂、IL-1R拮抗剂、IL-1β单克隆抗体、IL-1R诱饵或抗IL-1β抗体。在一些实施例中，另外的药剂是IL-1抑制剂。IL-1抑制剂的实例包括但不限于阿那白滞素、康纳单抗、利纳西普等。在一些实施例中，另外的药剂是双醋瑞因(diacerin，4,5-双(乙酰氧基)-9,10-二氧代-2-蒽甲酸)。在一些实施例中，另外的药剂是磷酸二酯酶-4抑制剂，例如阿普斯特。在一些实施例中，另外的药剂是抗C5a抗体。在一些实施例中，另外的药剂是CXCR2抑制剂，例如拉达里辛(ladarixin)(DF-2162)。在一些实施例中，另外的药剂阻断负责次黄嘌呤和黄嘌呤氧化的酶。在一些实施例中，另外的药剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂的实例包括但不限于别嘌呤醇(Zyloprim)、非布索坦(Uloric、Adenuric)、托匹司他(FYX-051、Topiloric、Uriadec)、尼拉索坦(niraxostat)(Y-700)和LC-350189。在一些实施例中，另外的药剂是嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，如乌洛地辛(ulodesine)(BCX4208)。在一些实施例中，另外的药剂是嘌呤吸收阻断剂，例如2型浓缩核苷转运蛋白(CNT2)。CNT2抑制剂的实例包括但不限于KGO-2142和KGO-2173。在一些实施例中，另外的药剂是尿酸酶如拉布立酶或培戈洛酶(pegloticase)。在一些实施例中，另外的药剂是尿酸***剂、尿碱化剂或非诺贝特。
在一些具体的实施例中，另外的药剂是URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质载体家族2(促进型葡萄糖转运蛋白)、成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运蛋白(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或其组合。
在一些实施例中，另外的药剂选自2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-***-3-基)硫代)乙酸、别嘌呤醇、非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸)、FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1H-[1,2,4]***-3-基)吡啶-2-甲腈)、尼拉索坦(Y-700)、LC-350189、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、对乙酰氨基酚、类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、秋水仙碱、糖皮质激素、雄激素(adrogen)、cox-2抑制剂、PPAR激动剂、萘普生、司维拉姆、***、曲格列酮、吡格列酮(proglitazone)、另一种尿酸降低剂、氯沙坦、纤维酸、苯碘达隆、水杨酸盐、氨氯地平、维生素C或其组合。适宜地，另外的药剂是非布索坦。
在本发明的一个具体的实施例中，本发明的组合物可以包含至少一种单一剂型的另外的辅助剂以提供固定组合。在该实施例中，剂型可以包括本发明的含有药剂以及另外的辅助剂的配制为粉末、多颗粒或单一单位剂量(例如片剂)的多颗粒或单一单位剂型(例如片剂)。适宜地，该实施例中的另外的辅助剂是非布索坦。适宜地，在该实施例的一个方面，固定组合包含胶囊，其含有第一多个含有根据本发明配制的药剂的丸剂和第二多个含有速释或缓释形式的另外的辅助剂的丸剂或颗粒剂(适宜地为颗粒剂)。适宜地，在该具体的实施例中的另外的辅助剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇和非布索坦、适宜地非布索坦。在一个具体的实施例中，固定组合包含胶囊，其含有第一多个含有根据本发明配制的药剂的丸剂和第二多个含有速释形式的非布索坦的丸剂或颗粒剂(适宜地为颗粒剂)。适宜地，在该实施例的一个方面，胶囊含有足够量的非布索坦，含有速释形式的丸剂或颗粒剂，以提供40mg或80mg、适宜地80mg的剂量。
在一些另外的实施例中，另外的药剂用于治疗或预防心血管或代谢疾病。在一个具体的实施例中，另外的药剂是抗糖尿病药剂，例如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SLGT2)。在一个具体的实施例中，另外的药剂选自达格列净、恩格列净、坎格列净和伊格列净。在一个具体的实施例中，另外的药剂是达格列净。在一个具体的实施例中，本发明的药物组合物可以与黄嘌呤氧化酶抑制剂和SLGT2抑制剂联合给予。在又一个具体的实施例中，本发明的药物组合物与非布索坦和SLGT2抑制剂(适宜地为达格列净)组合给予。在该实施例的一个方面，本发明的组合物在单一剂型中包含至少一种另外的辅助剂，例如非布索坦，以提供固定组合。在该具体的实施例中，剂型可以包括本发明的含有药剂以及另外的辅助剂的配制为粉末、多颗粒或单一单位剂量(例如片剂)的多颗粒或单一单位剂型(例如片剂)。适宜地，含有药剂和另外的辅助剂如非布索坦的固定剂量组合还可以包含SLGT2抑制剂，例如达格列净。可替代地，含有药剂和另外的辅助剂如非布索坦的固定剂量组合可以与SLGT2抑制剂例如达格列净分开但组合给予。
试剂盒
在一个实施例中，在此所述的组合物和方法提供了治疗疾病(例如在此所述的疾病)的试剂盒。这些试剂盒包含在容器中的在此所述的组合物，并且任选地包含根据在此所述的各种方法和方式指导试剂盒的使用的说明书。此类试剂盒还可以包含指示或确定组合物的活性和/或优点的信息，例如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概述等，和/或描述给药、给予、副作用、药物相互作用或对保健服务提供者有用的其他信息的信息。这些信息可以基于各种研究的结果，例如，利用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。在此所述的试剂盒可以提供、销售和/或推销给保健服务提供者，包括医师、护士、药剂师、处方人员等。在一些实施例中，试剂盒还可以直接销售给消费者。
本发明的组合物可以用于诊断和用作研究工具。例如，含有药剂的组合物，单独或与其他化合物组合，可以用作差异和/或组合分析中的工具以阐明在细胞和组织内表达的基因的表达模式。
除可用于人类治疗外，本发明的组合物在兽医治疗宠物、珍奇动物(exoticanimal)及家畜(包括哺乳动物、啮齿动物等)中也可以是有用的。适宜地，此类动物包括马、狗和猫。
下面通过以下非限制性实例对本发明进行说明，其中除非另外说明，“药剂”是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸或药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示了如在实例1中所述制备的5mg速释片剂配制品的平均溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为50rpm下，在900mL不含胃蛋白酶的SGF(模拟胃液)中进行的(n＝6)。
图2显示了如在实例2-6中所述制备的MR配制品的平均溶出曲线。MR1、MR2和MR4的溶出实验是在37℃、桨速为50rpm下，在900mL pH6.8 50mM磷酸盐缓冲溶液中进行的(每个n＝6)。MR3和MR5的溶出实验是以两阶段溶出方法进行的，酸阶段是750mL的0.1N HCl并且缓冲液阶段是1000mL的pH 6.8缓冲液(两个阶段均在37℃下，桨速为50rpm，n＝6)。
图3a显示了在禁食和进食条件下给药的5mg速释配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图3b显示了在禁食条件下以不同水平给药的速释配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图4显示了在禁食条件下5mg的剂量的实例2到实例6中描述的缓释片剂配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图5显示了在进食条件下5mg的剂量的实例2到实例6中描述的缓释片剂配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图6显示了在禁食条件下作为4x 2.5mg片剂或1x 10mg片剂给药的实例5和实例5a中描述的MR4配制品缓释片剂的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线，以及伴随低脂肪和高脂肪膳食给药的1x 10mg片剂的实例5和实例5a中描述的MR4配制品缓释片剂的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图7显示了如在实例12中所述制备的3小时丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在具有不同pH值的多种介质中进行的。
图8显示了如在实例13中所述制备的5小时丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在具有不同pH值的多种介质中进行的。
图9显示了如在实例14中所述制备的8小时丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在具有不同pH值的多种介质中进行的。
图10显示了如在实例15中所述制备的15小时丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在pH值为6.8或6.5的介质中进行的。
图11显示了如在实例16中所述制备的单乙醇胺丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在具有不同pH值的多种介质中进行的。
图12显示了按照如在实例16中所述的方法(唯一不同之处在于PVP和EC的重量从24％PVP K30(76％EC)变为23％PVP K30(77％EC))制备的单乙醇胺丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在具有不同pH值和离子强度的多种介质中进行的。
图13显示了在禁食状态下给予酸性胃pH的拉布拉多犬后口服溶液、MR4缓释片剂(如实例5中所述)和四种丸剂配制品(如实例12-17中所述)的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图14显示了在禁食条件下5mg 5hr丸剂、10mg 8hr丸剂和10mg 15hr丸剂剂量的实例12-15中描述的丸剂配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图15显示了在进食条件下给予5mg 5hr丸剂、10mg 8hr丸剂和10mg 15hr丸剂剂量的实例12-15中描述的丸剂配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图16显示了在禁食和进食两种条件下10mg剂量的实例14中描述的8小时丸剂配制品的平均2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸血浆浓度-时间曲线。
图17显示了如在实例22中所述制备的丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在pH 6.8缓冲液(离子强度0.1，50.0mM KH2PO4+23.6mM NaOH)中进行的。
图18显示了如在实例24中所述制备的丸剂配制品的溶出曲线。溶出实验是在37℃、桨速为100rpm下，在pH 6.8缓冲液(离子强度0.1，50.0mM KH2PO4+23.6mM NaOH)中进行的。
实例1：含有药剂的速释片剂组合物的制备：
根据WO 2013/067425(实例号1)中披露的方法制备2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。微晶纤维素(AvicelPH-102，美国宾夕法尼亚州费城的FMC国际公司(FMC International))、交联羧甲基纤维素钠美国宾夕法尼亚州费城的FMC国际公司)和胶体二氧化硅(CabOSil M5P，美国乔治亚州阿法乐特的卡伯特公司(CabotCorporation))在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(23.0g)和一部分微晶纤维素混合5分钟。添加剩余部分的微晶纤维素并且再混合5分钟(微晶纤维素的总量为416.3g)。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加交联羧甲基纤维素钠(13.8g)和胶体二氧化硅(4.6g)原材料，混合5分钟，然后通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的15分钟。0.5％(w/w)硬脂酸镁(HyqualTM2257，美国密苏里州圣路易斯的马林克罗制药公司(Mallinckrodt Pharmaceuticals))在使用前进行了筛选并添加至混合物中并混合5分钟。将最终的混合物在旋转式压片机(环球制药迷你压片机(Globe Pharma Mini-Press))上压成直径6.1mm、厚度大约3.5mm的100mg片剂。使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(Opadry Blue 03K105000于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将片剂覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表1示出了在5mg和20mg强度下2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸速释片剂的组成。
表1：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸速释片剂的配方
实例2：缓释HPMC亲水性基质片剂组合物(MR1)的制备
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸外的所有原材料在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(12.50g)和一部分微晶纤维素混合5分钟。添加剩余部分的微晶纤维素并且再混合5分钟(微晶纤维素的总量为381.75g)。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加羟丙甲纤维素(100.0g，Methocel K100Premium LV CR，美国密歇根州米德兰(Midland)的陶氏化学公司)和胶体二氧化硅(2.0g)，混合5分钟，通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁0.75％(w/w)添加至混合物中并混合5分钟。将最终的混合物在旋转式压片机(曼内斯特贝塔压片机(Manesty Beta Press))上压成直径6.1mm、厚度大约3.5mm的100mg片剂。使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(Opadry Blue03K105000于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将得到的片芯覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表2示出了MR1配制品的组成。
表2：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸缓释HPMC亲水性基质片剂(MR1)的组成
实例3：缓释HPMC/聚环氧乙烷亲水性基质片剂组合物(MR2)的制备
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸外的所有原材料在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(12.50g)和一部分微晶纤维素混合5分钟。添加剩余部分的微晶纤维素并且再混合5分钟(使用的微晶纤维素的总量为381.75g)。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加乳糖一水合物(40.0g，美国威斯康星州罗斯柴尔德(Rothschild)的Foremost Farms公司)、羟丙甲纤维素(75.0g，Methocel K100Premium LVCR，陶氏化学公司)、聚环氧乙烷(50.0g，PolyOx WSR N750，陶氏化学公司)和胶体二氧化硅(1.5g)，混合5分钟，通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁0.5％(w/w)添加至混合物中并混合。将最终的混合物在旋转式压片机(曼内斯特贝塔压片机)上压成直径6.1mm、厚度大约3.5mm的100mg片剂。使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(Opadry Blue 03K105000于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将得到的片芯覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表3示出了MR2配制品的组成。
表3：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸缓释HPMC/聚环氧乙烷亲水性基质片剂(MR2)的组成
实例4：延迟释放片剂组合物(MR3)的制备
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸外的所有原材料在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(50.0g)和一部分微晶纤维素混合5分钟。添加剩余部分的微晶纤维素并且再混合5分钟(使用的微晶纤维素的总量为1860.0g)。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加交联羧甲基纤维素钠(60.0g)和胶体二氧化硅(20.0g)原材料，混合5分钟，通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁0.5％(w/w)在使用前进行了筛选并添加至混合物中并混合5分钟。将最终的混合物在旋转式压片机(曼内斯特贝塔压片机)上压成直径6.1mm、厚度大约3.5mm的100mg片剂。
将上述片剂用肠溶聚合物包衣进行膜包衣。肠溶聚合物包衣由羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(Aqoat AS-HF，日本东京的信越化学有限公司(Shin-Etsu Chemical Company,Ltd.))29.8g、柠檬酸三乙酯(美国印第安纳州印第安纳波利斯的凡特鲁斯高性能材料公司(Vertellus Performance Materials,Inc.))10.4g、滑石(意大利Val Chisone吕泽纳克(Luzenac)的优信邦泰特级品公司(Brenntag Specialties,Inc.))9.0g和十二烷基硫酸钠(加利福尼亚州加迪纳的光谱化学制造公司(Spectrum Chemical ManufacturingCompany))0.9g组成。使用穿孔锅包衣机将包衣施加至片剂，以达到大约10％的增重。随后使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(Opadry Blue 03K105000于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将片剂覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表4示出了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸MR3配制品的组成。
表4：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸延迟释放片剂(MR3)的组成
实例5：缓释HPMC亲水性基质片剂组合物(MR4)的制备
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸外的所有原材料在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(625.0g)和一部分微晶纤维素混合8分钟。添加第二部分微晶纤维素并混合8分钟。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加羟丙甲纤维素(7500.0g，Methocel K100M Premium DC)、胶体二氧化硅(125g)和一部分微晶纤维素(使用的微晶纤维素的总量为16687.5g)原料，混合5分钟，然后通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的24.4分钟。将硬脂酸镁0.25％(w/w)在使用前进行了筛选并添加至混合物中并混合8分钟。将最终的混合物在旋转式压片机(曼内斯特贝塔压片机)上压成直径6.1mm、厚度大约3.5mm的100mg片剂。使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(Opadry Blue 03K105000于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将得到的片芯覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表5示出了MR4配制品的组成。
表5：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸缓释HPMC K100M亲水性基质片剂(MR4)的组成
实例5a：缓释HPMC亲水性基质片剂组合物10mg剂量(MR4)的制备
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸外的所有原材料在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(25.0g)和微晶纤维素(958.1g)混合5分钟。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加乳糖一水合物(506.0g)、羟丙甲纤维素(396.0g，BenecelK100M PHARM，亚什兰公司(Ashland))和胶体二氧化硅(5.0g)，混合5分钟，然后通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁0.25％(w/w)在使用前进行了筛选并添加至混合物中并混合5分钟。将最终的混合物在旋转式压片机(曼内斯特贝塔压片机)上压成厚度大约4.1mm的5x 9.5mm 180mg片剂。使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(OpadryWhite 03K18416于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将得到的片芯覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表6示出了10mg MR4 10mg片剂配制品的组成。
表6：10mg 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸缓释HPMCK100M亲水性基质片剂(MR4)的组成
1基于含水量和总有关物质进行调整，以提供每片10mg
2加工过程中净化水被去除
实例6：延迟释放HPMC亲水性基质片剂组合物(MR5)的制备
该实例配制品通过常规的直接压缩和膜包衣方法制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸外的所有原材料在使用前都进行了筛选。
将微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(25.0g)和一部分微晶纤维素混合5分钟。添加剩余部分的微晶纤维素(使用的总量672.5g)并混合5分钟。向微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/微晶纤维素混合物中添加羟丙甲纤维素(300.0g，Methocel K100M Premium DC)，混合5分钟，然后通过Comil(筛分研磨机)并且再混合另外的15分钟。将硬脂酸镁0.25％(w/w)在使用前进行了筛选并添加至混合物中并混合8分钟。将最终的混合物在旋转式压片机(环球制药迷你压片机)上压成直径6.1mm、厚度大约3.5mm的100mg片剂。
将上述片剂用肠溶聚合物包衣进行膜包衣。肠溶聚合物包衣由甲基丙烯酸共聚物分散体(Eudragit L30D-55，德国的赢创工业集团(Evonik Industries AG))43.1g、柠檬酸三乙酯1.3g和滑石2.5g组成。使用穿孔锅包衣机将包衣施加至片剂，以达到大约5％的增重。然后使用基于羟丙甲纤维素的美感膜包衣(Opadry Blue 03K105000于净化水中的15％w/v分散体)在穿孔锅包衣***中将得到的片剂覆膜包衣，达到3％w/w的目标增重。表7示出了MR5配制品的组成。
表7：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸延迟释放HPMCK100M亲水性基质片剂(MR5)的组成
实例7：速释和缓释片剂配制品的溶出试验
方法
速释片剂的溶出根据美国药典装置II(桨板)(United States PharmacopeiaApparatus II(paddle))的通用程序针对速释剂型来进行。以特定的时间间隔收集和过滤溶出试验介质的等分试样，并通过反相HPLC(使用等度洗脱和226nm处的UV检测)进行分析。HPLC方法条件为：分析柱：反相HPLC C18柱，YMC ODS-AQ，4.6x 150mm，3μm(产品型号AQ12S031546WT)；洗脱液：60％10mM KH2PO4，pH 2.4/40％乙腈；20或50μL注射体积(取决于剂量强度)，1.0mL/min流速，35℃柱温；环境样品温度；8分钟运行时间。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的释放是通过比较样品色谱的峰值响应与标准色谱的峰值响应来测定的。在37℃、桨速为50rpm下，使用900mL不含胃蛋白酶的SGF(模拟胃液)。通过添加12.0g的氯化钠至42.0mL的浓盐酸中，用去离子水补充至6L来制备SGF。溶液的pH为约1.2。
MR1、MR2和MR4片剂的溶出根据美国药典装置II(桨板)的通用程序针对延长释放剂型来进行。以特定的时间间隔收集和过滤溶出试验介质的等分试样，并通过反相HPLC(使用等度洗脱和226nm处的UV检测)进行分析。HPLC方法条件为：分析柱：YMC ODS-AQ，4.6x150mm，3μm(产品型号AQ12S031546WT)；洗脱液：60％10mM KH2PO4，pH2.4/40％乙腈；20或50μL注射体积(取决于剂量强度)，1.0mL/min流速，35℃柱温；环境样品温度；8分钟运行时间。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的释放是通过比较样品色谱的峰值响应与同时获得的标准色谱的峰值响应来测定的。该方法使用螺旋不锈钢胶囊坠(Spiral Stainless Steel Capsule Sinker)夹住片剂或胶囊剂。在37℃下使用900mL pH6.8 50mM磷酸盐缓冲溶液并且使用50rpm的桨速。通过添加122.4g的KH2PO4溶解于大约16L的去离子水，用1N氢氧化钠调整pH至6.8±0.1，然后用去离子水补充至18L来制备缓冲液。
MR3片剂的溶出使用两阶段溶出方法根据美国药典装置II(桨板)的通用程序针对延迟释放剂型来进行。以特定的时间间隔收集和过滤溶出试验介质的等分试样，并通过反相HPLC(使用等度洗脱和226nm处的UV检测)进行分析。HPLC方法条件为：分析柱：YMC ODS-AQ，4.6x 150mm，1203μm(产品型号AQ12S031546WT)；洗脱液：60％10mM KH2PO4，pH2.4/40％乙腈；20或50μL注射体积(取决于剂量强度)，1.0mL/min流速，35℃柱温；环境样品温度；8分钟运行时间。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的释放是通过比较样品色谱的峰值响应与同时获得的标准色谱的峰值响应来测定的。酸阶段是750mL的0.1N HCl并且缓冲液阶段是1000mL的pH 6.8缓冲液。两阶段均在37℃下并使用50rpm的桨速。酸阶段从最初的0至2小时。在2小时，通过添加250mL的0.20M Na3PO4缓冲溶液至介质中将pH增加至6.8。通过添加152g的Na3PO4·12H2O溶解于2L的去离子水，必要时用2N NaOH或2N HCl调节pH使得最终缓冲溶液(添加至750mL的酸阶段介质中之后)的pH是6.8±0.1来制备缓冲液介质。
MR5片剂的溶出使用两阶段溶出方法根据美国药典装置II(桨板)的通用程序针对延迟释放剂型来进行。以特定的时间间隔收集和过滤溶出试验溶液的等分试样，并通过反相HPLC(使用等度洗脱和226nm处的UV检测)进行分析。HPLC方法条件为：分析柱：YMC ODS-AQ，4.6x 150mm，1203μm(产品型号AQ12S031546WT)；洗脱液：60％10mM KH2PO4，pH2.4/40％乙腈；20或50μL注射体积(取决于剂量强度)，1.0mL/min流速，35℃柱温；环境样品温度；8分钟运行时间。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的释放是通过比较样品色谱的峰值响应与标准色谱的峰值响应来测定的。酸阶段是500mL或900mL的0.1NHCl(取决于剂量强度)并且缓冲液阶段是500mL或900mL(取决于剂量强度)的pH 6.8 50mM磷酸盐缓冲溶液(122.4g的KH2PO4溶解于大约16L的去离子水，用1N氢氧化钠调整pH至6.8±0.1，然后用去离子水补充至总计18L)。两阶段均在37℃下并使用50rpm的桨速。酸阶段从最初的0至2小时，随后将相同的剂量单位转移到缓冲液阶段介质中。这可以通过从装置中取出装有酸的容器并用装有缓冲液的另一容器代替并将剂量单位转移到含有缓冲液的容器来完成。继续操作装置。作为替代方案，根据上述条件制备的不同溶出装置可用于缓冲液阶段。
溶出结果
图1显示了在实例1中所述5mg速释配制品的溶出曲线(n＝6)。图2显示了在实例2-6中所述MR配制品的溶出曲线(n＝6)。
速释片剂的溶出数据显示溶出迅速且>80％的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸在15分钟内释放。缓释基质片剂配制品MR1和MR2显示80％的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸分别在3小时和4小时内释放。MR3配制品显示在pH 1.1下在2小时内不释放，在介质pH变为6.8后立即释放。MR4配制品显示80％的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸在12小时内释放。MR5配制品显示在pH1.1时2小时内没有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸释放。MR5配制品的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸溶出曲线与溶出介质pH变为pH6.8后针对MR4看到的曲线相似。
实例8：单剂量I期临床试验-速释配制品
在健康的成年男性志愿者中进行的1期、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸在六个剂量组(每组8名受试者)下的单剂量上升和初始食物效应。在进食条件下，受试者在给药之前需要禁食过夜持续至少10小时，然后在完成不包含高果糖玉米糖浆的标准中等脂肪早餐30分钟后接受研究药物。将每个剂量组中的受试者随机化成接受单剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)。以1mg口服溶液、2mg口服溶液、5mg片剂或20mg片剂(取决于剂量水平)提供2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
段A评估2mg、5mg、20mg和40mg的单剂量上升，并且在段B中评估2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸以5mg和20mg剂量，然后以1mg、5mg和1mg qd多次递增剂量的初始食物效应。
口服溶液由临床药剂师在给予24小时内批量制备。制备2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(0.033mg/mL浓度)的口服溶液，作为适量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸粉末、无水磷酸氢二钠和灭菌冲洗用水的混合物；制备安慰剂口服溶液，作为溶媒，使用无水磷酸氢二钠和灭菌冲洗用水。如在实例1中描述的制备速释片剂。在第1天在以下给药时间点收集血浆样品：给药前(给药前30分钟内)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、54、60和72小时，并分析2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸含量。在表8中提供了给予各个剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的速释组合物后平均血浆药代动力学参数的总结。
表8.在进食或禁食条件下不同剂量水平的单剂量后2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的几何平均(95％CI)血浆药代动力学
*Tmax以中值(范围)表示；$体重归一化参数
在图3a和3b中描绘了在进食和禁食条件下IR配制品的平均血浆浓度-时间曲线。在禁食条件下单次口服给药后2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸吸收迅速。例如，在5mg剂量时达到的几何平均最大血浆浓度(Cmax)为大约73ng/ml，并且观察到峰值血浆浓度的时间(Tmax)在大约0.25-1.5小时的范围内(中值0.6小时)。当将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸与食物一起给予时，观察到稍慢的吸收和较低的暴露。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的血浆暴露在1mg至40mg剂量范围内显示出剂量成比例增加。与血清尿酸降低作用有关的重要药效学参数显示在以下两个表格中：
1％sUA变化平均最大值，观察到的相对于给药前血清尿酸盐浓度的百分比变化(Emax)
1尿液尿酸盐***(UUE)以每尿液收集期的尿酸盐的毫克数来衡量。
实例9：I/II期临床试验–缓释配制品(MR1-5)
1期随机研究评估了在禁食和进食状态下2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸MR配制品在n＝12名健康的成年男性受试者中的PK、PD以及安全性和耐受性。该研究评估了5mg剂量的总共5种MR配制品。测试的MR配制品是实例2-6中描述的那些。在以下时间点收集用于PK分析的血浆样品：给药前(给药前30分钟内)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、54、60和72小时。在表9中提供了给予2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的MR组合物后平均血浆药代动力学参数的总结。
表9.在进食或禁食条件下在不同MR配制品中5mg单剂量后2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的血浆药代动力学总结(几何平均值(95％CI))
1值表示为中值(范围)；
2半数以上受试者中的半衰期是由<2计算的半衰期的时期计算的，并被认为是不可靠的。
在图4中描绘了在禁食条件下每种配制品的平均血浆浓度-时间曲线，并且在图5中描绘了在进食条件下每种配制品的平均血浆浓度-时间曲线。
如上所述，在该研究中评估了总共5种缓释配制品(MR1、MR2、MR3、MR4和MR5)。在禁食条件下单次口服在这些配制品中5mg剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸后，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸从MR1和MR2配制品中容易地吸收(中值Tmax 1.50-1.75小时)并且从MR4和MR5配制品中相对较慢地吸收(中值Tmax 2.25-3.00小时)(见表9和图4)。在不存在或存在饮食的情况下，MR3和MR5配制品都显示出明显的滞后时间。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的血浆浓度下降，平均终末半衰期值大约为10-28小时(表9)。
使用MR1配制品作为参考，在禁食条件下，MR2和MR3配制品通常表现出较高(51％-166％较高)的Cmax值，而MR4和MR5配制品显示出较低(大约64％-65％较低)的Cmax值(表9)。MR2和MR3配制品的AUC暴露量均与MR1相当，而MR4和MR5配制品仅显示出MR1的AUC暴露的一半(大约48％-54％)。对于Cmax，五种配制品的排列顺序为MR3>MR2>MR1>MR4＝MR5；对于AUC为MR3＝MR2＝MR1>MR4＝MR5。饮食对相对生物利用度的排序没有影响(表9)。与血清尿酸降低作用有关的重要药效学参数显示在以下两个表格中：
1％sUA变化平均最大值，观察到的相对于给药前血清尿酸盐浓度的百分比变化(Emax)
1尿液尿酸盐***(UUE)以每尿液收集期的尿酸盐的毫克数来衡量。
2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸降低血清尿酸的功效与AUC线性相关。达到的AUC与配制品有关。
实例10：I期临床试验-当以4x2.5mg片剂和单个10mg片剂递送时缓释配制品MR4的 生物利用度
在健康的成年男性受试者中的1期、随机、开放标签、4路交叉PK和PD研究设计用于评估2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸2.5mgMR片剂的相对生物利用度，所述片剂以10mg剂量(4x 2.5mg片剂)和单个2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸10mg MR片剂给予。如在实例5a中描述的制备10mg MR片剂。该研究还评估了低脂肪和高脂肪膳食对2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸10mg MR片剂的PK和PD的影响。将16名受试者随机分配至4个治疗序列中的1个。根据随机化时间表在第1天或第5天给予的治疗如下：
·治疗A：在禁食状态下，10mg剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸，以4x 2.5mg ER片剂给予。
·治疗B：在禁食状态下，10mg剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸，以单个10mg ER片剂给予。
根据随机化时间表在第9天或第13天给予的治疗如下：
·治疗C：在进食状态下(低脂肪高热量膳食)，10mg剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸，以单个10mg ER片剂给予。
·治疗D：在进食状态下(高脂肪高热量膳食)，10mg剂量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸，以单个10mg ER片剂给予。
在治疗A和B期间，受试者在PD收集开始之前禁食过夜持续至少10小时。在研究药物给药之前，受试者还禁食过夜持续至少10小时。
在治疗C期间，受试者在给药前30分钟内接受相同的标准化低脂肪高热量早餐(800至1000卡路里以及在30分钟或更短时间内消耗大约15％至20％的脂肪含量)。在治疗D期间，受试者在给药前30分钟内接受相同的标准化高脂肪高热量早餐(800至1000卡路里以及在30分钟或更短时间内消耗大约50％的脂肪含量)。受试者被指示消耗100％的膳食。在完成研究早餐后，在给予2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸4小时后不允许摄入食物。
表10中提供了给予MR4组合物后平均血浆药代动力学参数的总结。
表10.各种治疗后在健康的成年男性受试者中2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的血浆药代动力学总结(几何平均值[95％置信区间])
缩写：AUC0-24，给药后从零时至24小时的浓度-时间曲线下面积；AUClast，从零时到可量化的最后采样时间点的浓度-时间曲线下面积；AUC∞，从零时至无穷大的浓度-时间曲线下面积；Cmax，观察到的最大浓度；Tmax，观察到的最大浓度的出现时间；t1/2，表观终末半衰期；
aTmaxt值由中值(范围)表示。
b15％至20％脂肪，800至1000卡路里。
c50％脂肪，800至1000卡路里。
在图6中描绘了在进食和禁食条件下配制品的平均血浆浓度-时间曲线。
基于AUC∞，在禁食状态下，与以总共10mg剂量给予的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸2.5mg MR片剂相比，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸10mg MR片剂的相对生物利用度是100％。Cmax和AUC∞的几何平均比率和相应的90％CI在生物等效性限度(80％至125％)内。在禁食状态下给药2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸10mg MR片剂后sUA降低与以10mg总剂量给药2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸2.5mg MR片剂相当。
与禁食状态相比，低脂肪膳食使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的Cmax和AUC∞暴露分别降低大约21％和17％。低脂肪膳食给药后的sUA降低与禁食状态下的sUA降低相当。
与禁食状态相比，对于10mg MR片剂，高脂肪膳食使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的Cmax和AUC∞暴露分别增加82％和34％。与禁食状态相比(相对于给药前值最大减少近似32％)，高脂肪膳食增强了sUA降低作用(相对于给药前值最大减少近似44％)。高脂肪条件下增强的sUA降低与更高的血浆药物暴露相一致。
下表显示了通过给予配制品达到的sUA降低：
1％sUA变化平均最大值，观察到的相对于给药前血清尿酸盐浓度的百分比变化(Emax)
2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸降低血清尿酸的功效与AUC线性相关。
实例11：制备丸剂配制品的方法
通过药物分层法制备丸剂配制品。在药物分层法中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸将平均尺寸为100-700μm的固体材料的惰性核包衣。将含有所述化合物的溶液或悬浮液喷雾到固体材料上并蒸发溶剂。可以使用的惰性核的实例包括微晶纤维素(例如Celphere CP-203(200-300μm)、Celphere CP-305(300-500μm)或Celphere507(500-700μm))、二氧化硅(沙)或蔗糖。
在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸分层到惰性核上之后，形成膜层以提供释放速率控制膜。膜层含有聚合物如乙基纤维素(EC)和/或羟丙基纤维素(HPC)。HPC比EC的量在总聚合物重量的1％-99％、例如10％-60％或25％-45％之间。
步骤1：包衣惰性核丸剂
制备浓度为从1％-30％w/w、例如从5％-15％w/w的药剂溶液。将药剂与粘合剂(如HPC、HPMC或其他聚合物)混合并分散在溶剂中。可以使用的溶剂的实例是水或醇如乙醇或其混合物。将溶液或悬浮液保持在15℃至40℃的温度下。将所述化合物的溶液或悬浮液在流化床设备如Aeromatic MP1、LabCC(Graniten LabCC)或Glatt GPCG中，在从50℃-100℃、例如从35℃-80℃或从50℃-75℃的温度下喷雾到核材料上，例如持续30-500分钟。有用的批量通常为10g-400kg。对于1kg的批量，使用5-40g/min的喷雾速率。
也可以使用结晶法而不需要粘合剂。在这种情况下，结晶化合物可以溶解在溶剂中，然后重结晶到流化床中的核/种子上。这可以在用或不用所述化合物的晶体引晶的情况下开始或实现，并且可以在一个步骤中进行或者分成几个子批次。
步骤2，来自步骤1的丸剂的聚合物包衣
步骤1中形成的丸剂颗粒用诸如乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物等聚合物包衣。在一个实施例中，混合物所含的HPC的量为包衣聚合物总量的0％至100％，如10％至60％、或20％至50％。将聚合物和/或其混合物溶解于溶剂如水、酮或醇如乙醇和/或其混合物中。在60℃-120℃、例如75℃-100℃的温度下，将溶液喷雾到流化床设备如Aeromatic MP1、LabCC或Glatt GPCG中的颗粒上。将溶液喷雾到颗粒上持续足够的时间，例如10分钟至400分钟。所需的时间取决于批量和聚合物膜实现期望的药剂释放曲线的期望厚度。批量可以从10g直到400kg。
步骤3，胶囊填充或压片
可以将根据步骤2制备的包含化合物2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的丸剂填充到胶囊中。根据本发明可以使用的胶囊材料的实例是羟丙基甲基纤维素或明胶。可替代地，可以使丸剂形成片剂。
实例12：丸剂配制品(3小时曲线)的制备
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊5mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
该实例配制品通过药物分层和聚合物包衣流化床法和封装来制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
制备15.0g的HPMC 6cps于1350.0g净化水中的聚合物溶液。在获得澄清溶液后，添加135.0g微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。将所得悬浮液避光并搅拌过夜。将悬浮液保持在室温下。喷雾前，将悬浮液通过200μm筛网过筛。喷雾速率在第一个5分钟内在8-12g悬浮液/分钟之间，之后在另一个105分钟内在10g至20g悬浮液/分钟之间。入口温度为72℃。在流化床设备(LabCC3)中，将1250g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/HPMC悬浮液喷雾到500g微晶纤维素(MCC)粉末球(CelphereCP-203(150-300μm))上。出口空气温度大约为30℃，流化气流约为35Nm3/h，雾化器气压大约为2.5巴。产品可以取决于批量以一个或几个步骤制成。
制备溶解于1504g的95％乙醇中的57.6g乙基纤维素10cP(EC)和38.4g羟丙基纤维素(HPC)的聚合物溶液。在流化床设备中，将药物分层的丸剂(150g)用聚合物溶液包衣，出口空气温度大约为42℃，喷雾速率大约为10-18g/min。在喷雾1395g聚合物溶液后，将聚合物包衣的丸剂在流化床设备中干燥10分钟。参见如下工艺参数。
将聚合物包衣的丸剂通过710μm筛进行筛选，分析，然后填充到羟丙甲纤维素胶囊中，针对剂量调整填充重量以递送5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
实例13：丸剂配制品(5小时曲线)的制备
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊5mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
该实例配制品通过药物分层和聚合物包衣流化床法和封装来制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
制备15.0g的HPMC 6cps于1350.0g净化水中的聚合物溶液。在获得澄清溶液后，添加135.0g微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。喷雾速率在第一个5分钟内在5-12g悬浮液/分钟之间，之后在另一个105分钟内在10-20g悬浮液/分钟之间。入口温度为72℃。在流化床设备中，将1250g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/HPMC悬浮液喷雾到500g微晶纤维素(MCC)粉末球(Celphere CP-305(300-500μm))上。出口空气温度大约为30℃，流化气流大约为35Nm3/h，雾化器气压大约为2.5巴。产品可以取决于批量以一个或几个步骤制成。
制备溶解于1504g的95％乙醇中的61.4g乙基纤维素10cP(EC)和34.6g羟丙基纤维素(HPC)的聚合物溶液。在流化床设备中，将药物分层的丸剂(150g)用聚合物溶液包衣，出口空气温度大约为42℃，喷雾速率大约为10-18g/min。在喷雾1302.9g聚合物溶液后，将聚合物包衣的丸剂在流化床设备中干燥10分钟。参见如下工艺参数。
将聚合物包衣的丸剂通过710μm筛进行筛选，分析，然后填充到羟丙甲纤维素胶囊中，针对剂量调整填充重量以递送5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
实例14：丸剂配制品(8小时曲线)的制备
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊10mg的组成
缓释丸剂胶囊10mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
该实例配制品通过药物分层和聚合物包衣流化床法和封装来制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
制备15.0g的HPMC 6cps于1350.0g净化水中的聚合物溶液。在获得澄清溶液后，添加135.0g微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。喷雾速率在第一个5分钟内在5-12g悬浮液/分钟之间，之后在另一个105分钟内在10-20g悬浮液/分钟之间。入口温度为72℃。在流化床设备中，将1250g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/HPMC悬浮液喷雾到500g微晶纤维素(MCC)粉末球(Celphere CP-305(300-500μm))上。出口空气温度大约为30℃，流化气流大约为35Nm3/h，雾化器气压大约为2.5巴。产品可以取决于批量以一个或几个步骤制成。
制备溶解于1504g的95％乙醇中的64.8g乙基纤维素10cP(EC)和31.3g羟丙基纤维素(HPC)的聚合物溶液。在流化床设备中，将药物分层的丸剂(150g)用聚合物溶液包衣，出口空气温度大约为42℃，喷雾速率大约为10-18g/min。在喷雾1395g聚合物溶液后，将聚合物包衣的丸剂在流化床设备中干燥10分钟。参见如下工艺参数。
将聚合物包衣的丸剂通过710μm筛进行筛选，分析，然后填充到羟丙甲纤维素胶囊中，针对剂量调整填充重量以递送10mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
实例15：丸剂配制品(15小时曲线)的制备
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊10mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
该实例配制品通过药物分层和聚合物包衣流化床法和封装来制备。使用空气喷射磨(流能磨)使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸微粉化。得到的粒度D10小于1μm，D50小于5μm且D90小于20μm。
制备15.0g的HPMC 6cps于1350.0g净化水中的聚合物溶液。在获得澄清溶液后，添加135.0g微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。喷雾速率在第一个5分钟内在5-12g悬浮液/分钟之间，之后在另一个105分钟内在10-20g悬浮液/分钟之间。入口温度为72℃。在流化床设备中，将1250g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/HPMC悬浮液喷雾到500g微晶纤维素(MCC)粉末球(Celphere CP-305(300-500μm))上。出口空气温度大约为30℃，流化气流大约为35Nm3/h，雾化器气压大约为2.5巴。产品可以取决于批量以一个或几个步骤制成。
制备溶解于1504g的95％乙醇中的68.2g乙基纤维素10cP(EC)和27.8g羟丙基纤维素(HPC)的聚合物溶液。在流化床设备中，将药物分层的丸剂(150g)用聚合物溶液包衣，出口空气温度大约为42℃，喷雾速率大约为10-18g/min。在喷雾1395g聚合物溶液后，将聚合物包衣的丸剂在流化床设备中干燥10分钟。参见如下工艺参数。
工艺参数：
将聚合物包衣的丸剂通过425-710μm筛进行筛选，分析，然后填充到羟丙甲纤维素胶囊中，针对剂量调整填充重量以递送10mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
实例16：使用单乙醇胺盐制备丸剂配制品
用以下组成制备丸剂配制品：
MEA缓释丸剂胶囊5mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸单乙醇胺
使用来自Celphere CP305(旭化成公司，0.3-0.5mm)的核作为起始材料。用于包衣核的API悬浮液由MilliQ水、微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸单乙醇胺盐(MEA盐，如下所述制备)和HPMC 6cps组成。
将MEA盐分层的核丸剂制造成MEA盐浓度在165mg/g与176mg/g之间。悬浮液的干物质含量为22％，20％MEA盐和2％HPMC 6cps。
通过首先使用磁力搅拌器将HPMC溶解在净化水中过夜来制备用于MEA盐层包衣的悬浮液。之后添加MEA盐并在使用前搅拌悬浮液。在包衣过程中悬浮液保持搅拌。
在底部喷雾式流化床设备(MiniGlatt)中制造MEA盐分层的核丸剂。典型的制造规模是25g核和118g包衣悬浮液。
在搅拌过程中通过将EC/PVP添加到95％乙醇中来制备用于MR膜的基于乙醇的溶液。这些材料静置过夜以溶解。包衣在流化床设备(MiniGlatt)中进行。工业参数如下所示。
MEA盐分层的种子/核丸剂的工艺参数
丸剂的MR包衣的工艺参数
单乙醇胺盐的制备
根据以下程序，从2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸正丁醇酯中分离出2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸单乙醇胺盐。向2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸正丁醇酯(34.80g，92.53mmol)中添加甲乙酮(167mL)和二甲亚砜(42mL)。将所得混合物加热至47℃-50℃以形成溶液。然后通过过滤使溶液澄清，并将所得滤液重新加热至47℃-50℃。然后在至少10分钟内添加2-氨基乙醇(6.1mL，100mmol)，引发产物从溶液中沉淀。在大约2小时内将温度降至0℃-10℃，并且在该温度范围下将产物浆液搅拌1小时。通过过滤分离产物，将滤饼用甲乙酮(2x 70mL)洗涤两次并在60℃-65℃下真空干燥至恒重，产出呈结晶白色固体的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸单乙醇胺盐(35.91g，86.37mmol，93.3％)。
也可以酸根据以下程序从2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙中分离出2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸单乙醇胺盐。向2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(64.81g，181mmol)中添加甲乙酮(311mL)和二甲亚砜(78mL)。将所得混合物加热至47℃-50℃以形成溶液。然后通过过滤使溶液澄清，并将所得滤液重新加热至47℃-50℃。然后在至少10分钟内添加2-氨基乙醇(11.5mL，191mmol)，引发产物从溶液中沉淀。在大约2小时内将温度降至0℃-10℃，并且在该温度范围下将产物浆液搅拌至少30分钟。通过过滤分离产物，将滤饼用甲乙酮(2x 65mL)洗涤两次并在60℃下真空干燥至恒重，产出呈结晶白色固体的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸单乙醇胺盐(71.73g，172.3mmol，95.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)1.40(d,J＝9.6Hz,6H),2.79(t,J＝5.5Hz,2H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(td,J＝1.1,6.9,7.6Hz,1H),7.77–7.84(m,2H),8.17(d,J＝7.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H)。
通过1H NMR测得游离酸:2-氨基乙醇的比例为1:1.01。
实例17：使用水基包衣制备丸剂配制品
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊5mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
将2.47g Kollicoat IR(聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物，由巴斯夫公司生产)和3.75g滑石粉悬浮于64.52g水中。搅拌过夜后，添加29.25g Eudragit NM30D分散体。悬浮液中的干物质含量为15％w/w。将分散体保持在室温下。喷雾前，将分散体通过200μm筛网过筛。泵的速度在1与2g分散体/分钟之间。入口温度为41℃。在流化床干燥机(MiniGlatt)中，将35g分散体喷雾到10g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸药物分层的核种子(如实例14中所述生产)上。出口空气温度约为25℃，流化气流约为14Nm3/h，雾化器气压约为1.6巴，给出8.5％(w/w)活性药物/MR颗粒。
工艺参数
实例18：丸剂配制品的溶出试验
方法
以10mg的剂量作为游离丸剂(不是在胶囊中的丸剂)添加的延长释放丸剂的溶出根据美国药典装置II(桨板)的通用程序在一系列不同pH介质中进行。以特定的时间间隔将溶出试验介质的等分试样泵入每个单独容器的闭合回路中并过滤，并用配备有10mm流动池的分光光度计(在303nm处进行UV检测)进行分析(通过三点垂直线图(three-point drop-line)在380-420nm处进行基线校正)。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的释放是通过比较样品色谱的UV响应与标准校准曲线的UV响应来测定的。在37℃下，使用500mL溶出介质和100rpm的桨速。
与离子强度(I)一起使用的溶出介质是适用的：
pH 6.8I＝0.1：50.0mM KH2PO4+23.6mM NaOH
pH 6.8I＝0.025：14.2mM KH2PO4+5.4mM NaOH
pH 6.5：10.4mM Na2PO4、3.3mM NaOH、106mM NaCl，
pH 6.0：80.6mM KH2PO4+9.7mM NaOH
pH 5.5：7.02mM柠檬酸+19.91mM柠檬酸钠二水合物
pH 4：42.1mM柠檬酸+27.3mM柠檬酸钠二水合物
pH 1：0.1M HCl
溶出结果
图7显示了在实例12中描述的3小时丸剂配制品的溶出曲线。释放速率受介质pH的影响。注意：pH 6.8介质的离子强度为0.1。
图8显示了在实例13中描述的5小时丸剂配制品的溶出曲线。释放速率受介质pH的影响。注意：pH 6.8介质的离子强度为0.1。
图9显示了在实例14中描述的8小时丸剂配制品的溶出曲线。释放速率受介质pH的影响。注意：pH 6.8介质的离子强度为0.1。
图10显示了在实例15中描述的15小时丸剂配制品的溶出曲线。释放速率受介质pH的影响。注意：pH 6.8介质的离子强度为0.1。
图11显示了在实例16中描述的单乙醇胺盐丸剂配制品的溶出曲线。释放不受介质pH的显著影响。注意：pH 6.8介质的离子强度为0.1。
图12显示了根据实例16(但有一个例外即PVP和EC重量由24％PVPK30(76％EC)变为23％PVP K30(77％EC))制备的单乙醇胺盐丸剂配制品的溶出曲线。释放不受介质pH或测试的离子强度的显著影响。
实例19：狗模型中的PK研究–丸剂配制品和MR4
在禁食条件下进行拉布拉多犬的药代动力学研究，以比较在2.5mg和5mg剂量(其分别相当于5mg和10mg的人类剂量)下四种不同丸剂配制品与MR4片剂和口服溶液的相对生物利用度。在研究中测试的MR4片剂描述在实例5中。研究中测试的丸剂配制品描述在实例12-17中。
与参考溶液相比，观察到所有配制品的较低相对生物利用度(参见表11和图13)。5小时和8小时丸剂的相对生物利用度与MR4片剂相当，而单乙醇胺盐和水基包衣的丸剂与其他的5小时和8小时丸剂配制品相比具有显著较低的相对生物利用度。
表11.在禁食条件下具有酸性胃pH的拉布拉多犬中药剂的不同配制品的平均血浆PK参数。
实例20：I期临床试验–丸剂配制品和MR4
在健康的成年男性受试者中的1期、随机、开放标签、5路交叉药代动力学(PK)和药效动力学(PD)研究设计用于评估2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸5mg和10mg胶囊以及以10mg(4x 2.5mg)剂量给予的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸2.5mg MR4片剂的相对生物利用度。该研究评估了高脂肪膳食对2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的PK和PD的影响。在与2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸给药相关的以下时间点收集血浆PK样品：给药前30分钟内和给药后30分钟以及1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48和72小时。在表12中提供了给予2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的丸剂组合物后平均血浆药代动力学参数的总结。
表12.在进食或禁食条件下在不同丸剂配制品中单剂量后2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的血浆药代动力学总结(几何平均值(95％CI))
a低脂肪膳食；b高脂肪膳食
在图14中描绘了在禁食条件下每种配制品的平均血浆浓度-时间曲线，并且在图15中描绘了在进食条件下每种配制品的平均血浆浓度-时间曲线。图16显示了在禁食和进食两种条件下10mg剂量的实例14中描述的8小时丸剂配制品的平均血浆浓度-时间曲线。
以5mg剂量的5hr丸剂配制品的暴露与以10mg剂量的MR4观察到的暴露相似。8hr和15hr丸剂配制品显示出比相同剂量的MR4配制品更高的生物利用度，表明鉴于其物理化学性质该化合物具有出乎意料的高结肠吸收程度。所有丸剂配制品均未显示出显著的食物效应，并且变异性与MR4配制品的变异性相似(以％CV测量)。Cmax/AUC比率的排序如下：IR胶囊>>5h>8h≈MR4>15h释放形式。5hr丸剂配制品对比MR4具有更高的Cmax/AUC比率(在该研究中，0.19对比0.17(MR4))。在该研究中，8hr和15hr丸剂配制品都具有比MR4更低的Cmax/AUC比率(分别为0.15和0.12)。
下表显示了通过给予配制品达到的sUA降低：
1％sUA变化平均最大值，观察到的相对于给药前血清尿酸盐浓度的百分比变化(Emax)
实例21：通过药物分层法制备各种丸剂配制品
根据实例11中所述的方法制备许多丸剂配制品。表13提供了组成和工艺参数以及在pH 6.8介质中至80％释放的溶出时间(离子强度0.1，900ml介质，100rpm)(根据如在实例18中描述的溶出方法测试)的细节。
表13：用于制备各种丸剂配制品的组成和工艺参数。
HPC LF由亚什兰公司提供。HPC L和SSL是由尼索公司(Nisso)提供。
缩写：Tin(进口温度)，Tout(出口温度)，FF(流化气流)，AP(雾化API或聚合物溶液的压力)以及AF(雾化气流)。
实例22：剂量为4.5、6和12mg的丸剂(8小时曲线)的制备
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊4.5、6和12mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
制备19.0g的HPMC 6cps于1710.3g水中的聚合物溶液。在获得澄清溶液后，添加171.0g微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。将悬浮液避光并搅拌过夜。将悬浮液保持在室温下。喷雾前，将悬浮液通过200μm筛网过筛。喷雾速率在第一个5分钟内在8-11g悬浮液/分钟之间，之后在另一个111分钟内在15-20g悬浮液/分钟之间。入口温度为73℃。在流化床设备(LabCC3)中，将1587.5g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/HPMC悬浮液喷雾到500g微晶纤维素(MCC)粉末球(Celphere CP-305(300-500μm))上。出口空气温度大约为30℃，流化气流大约为35Nm3/h，雾化器气压大约为2.5巴。产品可以取决于批量以一个或几个步骤制成。
在流化床设备(LabCC3)中，在出口空气为42℃、喷雾速率为平均20g溶液/分钟下，将100g的这些颗粒用20.0g乙基纤维素10cP(EC)和9.4g羟丙基纤维素(HPC)溶于460g的95％乙醇中的溶液包衣。工艺参数如下：
工艺参数
丸剂配制品的溶出试验是按照实例8中披露的方法在37℃下使用100rpm的桨速使用pH 6.8缓冲液(离子强度0.1，50.0mM KH2PO4+23.6mM NaOH)来进行的。图17显示了如上在本实例22中所述产生的丸剂的溶出曲线。
实例23：I期临床试验–丸剂配制品(8小时曲线，剂量为4.5、6和12mg)
使用实例22中所述的8小时曲线配制品进行在健康的成年男性受试者中的1期、随机、开放标签、3路交叉药代动力学(PK)研究，所述研究设计用于评估2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸4.5、6和12mg胶囊的相对生物利用度。还进行了评估高脂肪膳食对2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的PK的影响的研究。在与2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸给药相关的以下时间点收集血浆PK样品：给药前30分钟内和给药后30分钟以及1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48和72小时。
在下表中提供了给予2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的丸剂组合物后平均血浆药代动力学参数的总结。
在下表中提供了在食物效应研究中给予2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸的丸剂组合物后平均血浆药代动力学参数的总结。
观察到丸剂配制品在Cmax或AUC方面没有显著的食物效应。此外，Cmax/AUC比率随进食而降低。
实例24：剂量为4.5、6和12mg的丸剂配制品(8小时曲线)的制备
用以下组成制备丸剂配制品：
缓释丸剂胶囊4.5、6和12mg的组成
缓释丸剂胶囊4.5、6和12mg的组成
12-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸
过量制备155g的HPMC 6cps于13950g水中的聚合物溶液。在获得澄清溶液后，添加1395g微粉化的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。将悬浮液避光并搅拌。将悬浮液保持在室温下。喷雾前，将悬浮液通过200μm筛网过筛。喷雾速率在第一个18分钟内在90.0-95.0g悬浮液/分钟之间，之后在另一个144分钟内在96.0-97.0g悬浮液/分钟之间。入口温度为74℃。在流化床设备(FBC01)中，将15530.0g的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸/HPMC悬浮液喷雾到9000.0g微晶纤维素(MCC)粉末球(Vivapur500-700μm(JRS制药公司(JRS Pharma)))上。出口空气温度大约为26.4℃(24.4℃-39.2℃)，流化气流大约为183Nm3/h，雾化器气压大约为2.6巴。产品可以取决于批量以一个或几个步骤制成。
在流化床设备(FBC01)中，在出口空气为23℃-45℃、喷雾速率为平均241.0g溶液/分钟下，将9000g的这些颗粒用1640g乙基纤维素10cP(EC)和670g羟丙基纤维素(HPC)溶于36190g的95％乙醇中的溶液包衣。工艺参数如下：
工艺参数
用硬脂酸镁润滑得到的缓释丸剂并填充到PMC胶囊中。
丸剂配制品的溶出试验是按照实例8中披露的方法在37℃下使用100rpm的桨速使用pH 6.8缓冲液(离子强度0.1，50.0mM KH2PO4+23.6mM NaOH)来进行的。图18显示了如上在本实例24中所述产生的丸剂的溶出曲线。

Claims (20)

1.一种包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的至少一者：
a.在该受试者中产生在1ng/ml与50ng/ml之间的该药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和
b.产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后在该受试者中产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
3.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的两者：
a.在该受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间的该药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和
b.产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。
4.根据权利要求2或3所述的缓释药物组合物，其中Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.3之间。
5.根据权利要求2或3所述的缓释药物组合物，其中Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.2之间。
6.根据权利要求2或3所述的缓释药物组合物，其中Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.16之间。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的缓释药物组合物，其中该药剂是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缓释药物组合物，其中向该受试者给予该口服组合物以提供该药剂的选自0.5-20mg范围的剂量，例如0.5、0.67、0.75、0.83、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.3、4.5、5、6、7.5、9、10、12、15和20mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的缓释药物组合物，其中向该受试者给予该口服组合物以提供该药剂的选自4.5、6、9和12mg的剂量，且Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.16之间。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的缓释药物组合物，其中在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后产生约100ng·hr/mL或更高的AUC0-24。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的缓释药物组合物，其中该药物组合物是基质剂型或多颗粒***。
12.根据权利要求11所述的缓释药物组合物，其中该药物组合物是包含水可溶蚀基质的片剂形式的基质剂型。
13.根据权利要求11所述的缓释药物组合物，其中该药物组合物是包含多个丸剂或珠剂的多颗粒组合物，其中在每个丸剂或珠剂中包含种子核，所述种子核与该药剂分层并用可用于提供该药剂的缓释的类型的聚合物材料包衣。
14.一种治疗患有可由该药剂治疗的病症的温血动物、优选人的方法，该方法包括向该温血动物给予根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物。
15.一种治疗温血动物、优选人的选自以下的尿酸代谢障碍的方法：红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、急性或慢性肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣和结节病，该方法包括向该温血动物给予根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中该尿酸代谢障碍是痛风。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，用于用作治疗可用该药剂治疗的病症的药物。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，用于用作治疗痛风的药物。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。
20.根据权利要求19中任一项所述的药物组合物，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂是非布索坦。
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