TWI780270B - 固體分散體 - Google Patents

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Abstract

本發明有關一種固體分散體，包含通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽及羥丙甲纖維素衍生物；
Figure 107142281-A0101-11-0001-1
(式中，R1 表示無取代之苯基或經取代基取代之苯基，前述取代基表示碳數1~8之烷基、經鹵素原子取代且碳數1~8之烷基、碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之烷氧羰基、甲醯基、羧基、鹵素原子、苯基或苯氧基；R2 表示氰基或硝基；R3 表示羥基；X表示氧原子或-S(O)n -，n表示0~2之整數；Y表示氧原子或硫原子)。

Description

固體分散體
本發明有關一種固體分散體，其包含具高度黃嘌呤氧化酶抑制活性之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及羥丙甲纖維素衍生物。 本申請案依據已於2017年11月28日在日本提出申請之特願2017-227807號主張優先權，並於此援用其內容。
背景技術 咸認高尿酸血症會引發痛風或腎衰竭，也是冠狀動脈疾病的危險因子。已指出其與高血壓症為首之生活型態疾病的發病進展也有密切關係。因此，高尿酸血症之治療不僅止是單純治療痛風，也連動至預防伴隨高齡化而來之各種生活型態疾病。 現在，高尿酸血症之治療主要使用異嘌呤醇(Allopurinol)或福避痛(Febuxostat)等黃嘌呤氧化酶抑制劑。此外，就具同樣作用機制之化合物而言，已有國際公開第2005/121153號小冊(專利文獻1)記載之化合物被報告指出。
本案發明人等針對專利文獻1所揭示之具高度黃嘌呤氧化酶抑制活性之化合物進行探討，結果發現，將該化合物經口投予至活體內時之活體內吸收性尚有改善之餘地。
就難溶性化合物之活體內吸收性的改善方法而言，已知有使難溶性化合物微粉化之方法及將其製成固體分散體之方法。 舉例來說，非專利文獻1揭示一種將化合物微粉化至奈米層級之方法。專利文獻2揭示一種將黃嘌呤衍生物製成分散於甲基丙烯酸共聚物中之固體分散體的方法，專利文獻3則揭示一種製成固體分散體之方法，該固體分散體包含N4-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺及分散聚合物。 然而，欲透過製成固體分散體來謀求改善難溶性化合物之活體內吸收性時，將難溶性化合物製成非晶質體有其必要，視難溶性化合物與高分子之組合方式而定，長期保存下該難溶性化合物會從非晶質體轉變為結晶體，因此而有隨著時間經過而無法獲得固定溶解性等之問題。 先行技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]國際公開第2005/121153號小冊 [專利文獻2]日本國專利第3938938號公報 [專利文獻3]日本國專利第5944514號公報 非專利文獻
[非專利文獻1]難水溶性藥物之物性評價與製劑設計之新進展，CMC股份有限公司出版，2010年，第141~150頁
發明概要 發明欲解決之課題 本發明之目的在於：改善專利文獻1所揭化合物或其醫藥上可接受之鹽的活體內吸收性；及，提供含有其等作為有效成分之醫藥組成物。 用以解決課題之手段
本案發明人等針對改善專利文獻1所揭化合物或其醫藥上可接受之鹽的吸收性進行各種探討，發現可藉由與特定高分子形成固體分散體來改善活體內吸收性及及保存安定性，終至完成本發明。
亦即，本發明具有下述面向。 [1]一種固體分散體，包含通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽及羥丙甲纖維素(Hypromellos)衍生物；
[化學式1]
Figure 02_image001
(式中，R1 表示無取代之苯基或經取代基取代之苯基，前述取代基表示選自於由碳數1~8之烷基、經鹵素原子取代且碳數1~8之烷基、碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之烷氧羰基、甲醯基、羧基、鹵素原子、苯基及苯氧基所構成群組中之至少一種基；R2 表示氰基或硝基；R3 表示羥基；X表示氧原子或-S(O)n -，n表示0~2之整數；Y表示氧原子或硫原子； [2]如[1]之固體分散體，其中R1 為無取代之苯基或經鹵素原子取代之苯基； [3]如[1]或[2]之固體分散體，其中X為氧原子； [4]如[1]至[3]中任一項之固體分散體，其中Y為硫原子； [5]如[1]至[4]中任一項之固體分散體，其中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽為非晶質； [6]如[1]至[5]中任一項之固體分散體，其中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比為1：0.1至1：25； [7]如[1]至[6]中任一項之固體分散體，其中羥丙甲纖維素衍生物為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯或羥丙甲纖維素酞酸酯； [8]一種固體分散體之製造方法，其特徵在於：以噴霧乾燥法製造如[1]至[7]中任一項之固體分散體； [9]一種醫藥組成物，含有如[1]至[7]中任一項之固體分散體；以及 [10]如[9]之醫藥組成物，其為固態製劑。 發明效果
本發明之固體分散體顯示活體內之高吸收性及保存安定性，作為高尿酸血症等之治療藥甚有用。
用以實施發明之形態 以下針對本發明進一步詳細說明。 通式(I)所示化合物中，R1 表示無取代之苯基或經取代基取代之苯基。 R1 所示苯基之取代基「碳數1~8之烷基」可舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基等，宜舉如甲基及乙基。
R1 所示苯基之取代基「經鹵素原子取代且碳數1~8之烷基」可舉如氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基及五氟乙基等，宜舉如氟甲基及三氟甲基。
R1 所示苯基之取代基「碳數1~8之烷氧基」可舉如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基等，宜舉如甲氧基。
R1 所示苯基之取代基「碳數2~8之烷氧羰基」可舉如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基及三級丁氧羰基等，宜舉如甲氧羰基及乙氧羰基。
R1 所示苯基之取代基「鹵素原子」可舉如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，宜舉如氟原子及氯原子。
R1 以無取代之苯基為宜。
通式(I)所示化合物中，R2 表示氰基及硝基，但以氰基為佳。
通式(I)所示化合物中，X表示氧原子或-S(O)n -，但以氧原子為佳。
通式(I)所示化合物中，Y表示氧原子或硫原子，但以硫原子為佳。
通式(I)所示化合物之醫藥上可接受之鹽可舉例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽等鹼金屬鹽，且以鉀鹽為佳。
本發明實施態樣之一的固體分散體所用通式(I)之化合物可藉諸如專利文獻1所載之合成法來製得。
本發明之固體分散體所用通式(I)之化合物中，較佳之化合物可舉如表1之化合物。表中，Me表示甲基。
[表1]
Figure 02_image004
化合物1至化合物14可形成醫藥上可接受之鹽，其中以化合物3至化合物5、化合物8至化合物10、化合物13至化合物14或該等化合物之醫藥上可接受之鹽為佳。
本發明之「羥丙甲纖維素衍生物」表示羥丙甲纖維素本身(有時略稱為HPMC)及羥丙甲纖維素之有機酸酯。羥丙甲纖維素亦稱羥丙基甲基纖維素，為纖維素之甲基及羥丙基之混合醚。與羥丙甲纖維素形成酯之有機酸可舉如乙酸、琥珀酸或酞酸等。本發明之羥丙甲纖維素亦可與選自前述有機酸中之1或2種以上有機酸形成酯。 本發明所使用之羥丙甲纖維素衍生物可舉例如羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(有時略稱為HPMCAS)及羥丙甲纖維素酞酸酯(有時略稱為HPMCP)等，且宜為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羥丙甲纖維素酞酸酯。
本發明之羥丙甲纖維素可例示如：每1單體單元平均之取代比率以甲氧基而言為28~30%，以羥丙氧基而言為7~12%之羥丙甲纖維素。 本發明之羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯可例示如：每1單體單元平均之取代比率以甲氧基而言為20~26%且宜21~25%，以羥丙氧基而言為5~10%且宜5~9%，以乙醯基而言為5~14%且宜7~11%，以琥珀醯基而言為4~18%且宜10~14%之羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯。 本發明之羥丙甲纖維素酞酸酯可例示如：每1單體單元平均之取代比率以甲氧基而言為18~24%，以羥丙氧基而言為5~10%，以羧苯甲基醯基而言為21~35%之羥丙甲纖維素酞酸酯。 上述羥丙甲纖維素衍生物中之甲氧基、羥丙氧基、乙醯基、琥珀醯基或羧苯甲醯基等之含量可藉遵照第17版改正日本藥典所規定之羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羥丙甲纖維素酞酸酯之取代度測定方法的方法來測定。
就本發明之羥丙甲纖維素衍生物之黏度而言，只要具本發明之效果即不特別受限，但可舉例如2.4~204mPa・s，且以2.4~3.6mPa・s為佳。 本發明之羥丙甲纖維素衍生物之黏度可藉遵照第17版改正日本藥典所規定之羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羥丙甲纖維素酞酸酯之黏度測定方法的方法來測定。
通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比可在1：0.1至1：25之範圍內適度調整。通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比的一個面向為1：0.1至1：10，另一面向為1：0.1至1：4，再另一面向為1：1至1:10，又再另一面向為1：2至1：5，更再另一面向為1：3至1：4。 就本發明實施態樣之一而言，可舉如下述之固體分散體：2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羥基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比為1：0.1至1:25，另一實施態樣為1：0.1至1：10，再另一實施態樣為1：0.1至1：4，再另一實施態樣為1：1至1：10，又再另一實施態樣為1：2至1：5，更再另一實施態樣為1：3至1：4者。
所謂「固體分散體」意指一種固體組成物，其形成了下述系統：包含至少2種成分之固體且前述至少2種成分均勻混合之系統。此外，前述固體分散體中，至少有一種成分常時跨前述系統整體而分散。 因此，本發明之「固體分散體」之1個面向如下：一種固體組成物，包含通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物，且形成了通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽及羥丙甲纖維素衍生物均勻混合之系統。 本發明之「固體分散體」之另一面向如下：一種固體組成物，形成了通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽跨羥丙甲纖維素衍生物整體而分散之系統。此時，通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽以分散質之形式構成分散相，羥丙甲纖維素衍生物則以分散媒之形式構成連續相。
本發明之「固體分散體」係由通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物及視希望而含有且醫藥上可接受之添加劑所構成。視希望而含有且醫藥上可接受之添加劑可例示如：選自界面活性劑、pH調整劑、糖類及可塑劑等之添加劑。其等可適度組合而摻合需要量至本發明之固體分散體中。 可使用之界面活性劑可舉如：如同雙-(2-乙基己基)磺酸基琥珀酸鈉(多庫酯鈉)及溴化烷基三甲銨(例如溴化鯨蠟基三甲銨(cetrimide))般之陽離子性界面活性劑；如同月桂基硫酸鈉般之陰離子性界面活性劑；如同聚氧乙烯山梨醇酐(例如Tween(TweenTM 20、40、60、80或85))及山梨醇酐脂肪酸酯(例如SpanTM 20、40、60、80或85)般之非離子性界面活性劑。 就可使用之pH調整劑而言，可使用：琥珀酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸及天冬胺酸等酸；以及氫氧化鈉及氧化鎂、二氧化矽、碳酸氫鈉及L-精胺酸等鹼。 可使用之糖類可舉如乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖(maltose)、還原麥芽糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇及木糖醇等。 可使用之可塑劑可舉如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇及三乙酸甘油酯等。 本發明之「固體分散體」也可不含前述醫藥上可接受之添加劑，但包含其等時，舉例來說：通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與前述界面活性劑之重量比為1：0.01至1：2，且較宜為1：0.02至1：1.5，更宜為1：0.03至1：1.2；通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與前述pH調整劑之重量比為1：0.01至1：2，且較宜為1：0.02至1：1.5，更宜為1：0.03至1：1.2；通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與前述糖類之重量比為1：0.02~1：20，且較宜為1：0.15至1：10；通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與前述可塑劑之重量比為1：0.02至1：20，更宜為1：0.15至1：10。 本發明之「固體分散體」中，前述醫藥上可接受之添加劑可構成固體分散體之分散相也可構成連續相。
本發明之「固體分散體」中，通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽宜部分或全部以非晶質形式存在。於此，所謂非晶質意指下述狀態之物質：通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽之原子間或分子間具短距離秩序但不具有如同結晶般之長距離秩序。 本發明中，可藉X射線繞射中顯示鹵素尖峰來特定出非晶質。 本發明中，相對於通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽之總重量，宜50重量%以上以非晶質形式存在，較宜80%重量以上以非晶質形式存在，更宜90重量%以上以非晶質形式存在，95重量%以上以非晶質形式存在更佳，98重量%以上以非晶質形式存在尤佳，亦可100重量%為非晶質。上述非晶質之存在率可藉X射線繞射法求出。
本發明之固體分散體本身可藉習知方法製造，例如可使用混合粉碎法(機械化學法)、溶劑法、熔融法、加熱捏合熔融法等來製造。 於此，所謂混合粉碎法意指，將通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物及視需要而定且醫藥上可接受之添加劑混合後，可使用球磨機、槌磨機等混合機及粉碎機並以常法進行。 所謂溶劑法係指：使通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物及視需要而定且醫藥上可接受之添加劑溶解或懸浮於溶劑(有機溶劑、水或其混合液)，之後去除前述溶劑使固體分散體析出或者使固體分散體於前述溶劑中析出之方法。 溶劑可利用噴霧法(視實施態樣可分類為流動層法、噴霧乾燥法(也稱spray dry法)、轉動層法、攪拌法或超臨界法等)、過濾法、蒸發法及冷凍乾燥法等方法來去除，宜舉如噴霧法，其中以噴霧乾燥法尤佳。 製造本發明之固體分散體時可使用之溶劑以醫藥上可接受之溶劑為宜，可舉例如乙醇、甲醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基異丁酮、四氫呋喃(THF)、四氫哌喃、1,4-二㗁烷、二***、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸等。 該等溶劑中，通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽及視需要摻合且醫藥上可接受之添加劑宜呈溶解。 就噴霧乾燥法而言，其本身可藉習知方法來製造固體分散體，舉例來說，將通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物以及視需要而定且醫藥上可接受之添加劑添加至前述溶劑中製成溶液或懸浮液，再以利用旋轉圓盤之離心噴霧或利用壓力噴嘴之加壓噴霧方式，使前述溶液或懸浮液形成微細霧狀而將其噴出至乾燥介質中(經加熱之空氣或氮氣)，即可以粉狀乾燥物形式製得固體分散體。 就噴霧乾燥法而言，舉例來說乾燥介質之溫度為50~120℃，且宜為50~90℃。可使前述乾燥介質朝一定方向流動，例如可以0.2~0.6m3 /min且宜0.3~0.5m3 /min之風量使其流動。 就溶劑法而言，析出方法以共沉法為宜，可使通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物以及視需要而定且醫藥上可接受之添加劑溶解或懸浮於溶劑中，再透過添加已溶解之前述化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物以及視需要添加之醫藥上可接受之添加劑所不溶之溶劑、降低溫度等方式降低溶解濃度而使其析出，藉此製得固體分散體。 熔融法係指：將通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物以及視需要而定且醫藥上可接受之添加劑加熱至羥丙甲纖維素衍生物之熔點或軟化點以上並進行攪拌等，使通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽及視需要添加之醫藥上可接受之添加劑溶解或分散於羥丙甲纖維素衍生物中，隨後進行急冷之方法。此時，可視需要進一步添加檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯等可塑劑及界面活性劑等添加劑。可使用附加熱裝置之攪拌造粒機進行製造。 加熱捏合熔融法係指：利用備有加熱裝置之擠壓機如二軸擠壓機等，於加熱加壓下將通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽、羥丙甲纖維素衍生物以及視需要而定且醫藥上可接受之添加劑予以混合而製得固體分散體之方法；使用粉碎機將所得塑膠狀之固體分散體粉碎，藉此可得固體分散體之粉末。
以上述製造方法製出之本發明固體分散體可藉習知方法製成具任意粒徑之固體分散體粒子，可將前述固體分散體粒子直接作為散劑或顆粒劑來使用。
含有本發明固體分散體之醫藥組成物包含前述固體分散體與醫藥上可接受之添加劑，可藉由將諸如結合劑、崩解劑、賦形劑及潤滑劑等適當組合以作為醫藥上可接受之添加劑並摻合需要量來製造本發明之醫藥組成物。
本發明之醫藥組成物可使用之結合劑可舉如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、洋菜、甲酸、海藻酸鈉、部分皂化聚乙烯醇、聚三葡萄糖、部分α化澱粉、糊精、黃原膠及***膠粉末等。宜為羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素及聚乙烯吡咯烷酮。此等可單獨，亦可為2種以上之混合物。
本發明之醫藥組成物可使用之崩解劑可舉例如結晶纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、羥丙基澱粉、澱粉、部分α化澱粉及澱粉乙醇酸鈉等，且宜為交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉及聚乙烯吡咯烷酮，更宜為聚乙烯吡咯烷酮。所用崩解劑之摻合量相對於醫藥組成物之總重量以5~30重量%為宜，更宜為5~15重量%。此外，摻合至錠劑時，以打錠用顆粒中之1~10重量%為宜，更宜2~6重量%。
本發明之醫藥組成物可使用之賦形劑可摻合至捏合物、造粒物及混合後摻合，可舉例如：結晶纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素等)等纖維素類；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉及羥丙基澱粉等澱粉類；葡萄糖、乳糖、白糖、純化白糖、粉糖、海藻糖、聚葡萄糖及糊精等糖類；D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇等糖醇類；甘油脂肪酸酯；以及矽酸鋁鎂(Magnesium Aluminometasilicate)、合成水滑石、無水磷酸鈣、沉澱碳酸鈣、矽酸鈣、磷酸氫鈣水合物及碳酸氫鈉等無機鹽；且宜舉如結晶纖維素。
本發明之醫藥組成物可使用之潤滑劑可舉如硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、輕質無水矽酸、硬化油、甘油脂肪酸酯及滑石等。宜為硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及蔗糖脂肪酸酯。其等可單獨，亦可為2種以上之混合物。
本發明之醫藥組成物本身可透過交付習知之製劑化製程而製劑化為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、***錠劑等固態製劑或注射劑等液狀製劑來提供。另，前述注射劑亦可為下述型態：以固態製劑之形式提供本發明之醫藥組成物，使用時再調製成注射劑來使用之型態。 由於本發明也具有抑制打錠障礙之效果，固態製劑以錠劑尤佳。此外，此等固態製劑可視需要施加膜衣。
本發明之醫藥組成物中，固體分散體之含量相對於醫藥組成物之總重量可為10~95重量%，且宜為30~90重量%，更宜為60~85重量%。
本發明之固體分散體或包含前述固體分散體之醫藥組成物可經口或非經口投予人類或其他哺乳動物，作為高尿酸血症或痛風之治療藥甚有用。本說明書中，「治療」除了治療之外，也可包含預防或預防性使用之概念。 本發明之一個面向為高尿酸血症或痛風之治療方法，包含：將治療有效量之本發明之固體分散體或包含前述固體分散體之醫藥組成物投予需要治療高尿酸血症或痛風之對象。 本發明之另一面向為包含本發明之固體分散體或前述固體分散體之醫藥組成物，其係供治療高尿酸血症或痛風之用途。 本發明之再一面向為本發明之固體分散體之用途，其係用以製造高尿酸血症或痛風之治療藥。 本發明之固體分散體或包含前述固體分散體之醫藥組成物之投予量可視本發明之固體分散體或包含前述固體分散體之醫藥組成物中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽的含量來調整。此外，可視投予方法、投予對象之年齡、體重、性別、症狀及對藥劑之感受性等來適當決定，也可視症狀改善之狀況調節投予量。 舉例來說，就成人而言，本發明之固體分散體或包含前述固體分散體之醫藥組成物之投予量換算為通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽的含量，以注射劑計通常可以1日約0.1mg~100mg之方式投予，經口投予則通常可以1日1mg~2000mg之方式投予，但可視年齡及症狀等酌量增減。此外，投予次數舉例來說為每日1~3次，且宜舉如1~2次。 實施例
以下，透過實施例、比較例及試驗例來進一步詳盡說明本發明，但本發明不受其等所侷限。
＜實施例1及比較例1~9. 固體分散體(聚合物，25倍量)之製造＞ 將2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羥基噻唑并[5,4-d]嘧啶(以下有時稱為化合物A)250mg溶解於四氫呋喃而製成100mL。於表2所示聚合物各125mg中添加混合溶液(二氯甲烷/甲醇=50/15)5mL使其溶解。將化合物A溶液2mL裝入試管，添加上述聚合物溶液5mL並以振盪混合器(Vortex mixer)混合均勻。此外，也調製未添加聚合物之試樣(比較例9)。對此等試樣吹噴氮氣流以餾除溶劑後，減壓乾燥一晚而製得化合物A之固體分散體試樣。 實施例1中使用之HPMCAS為MF型(即，每一單體單元平均取代比率如下：甲氧基：21.0~25.0%、羥丙氧基：5.0~9.0%、乙醯基：7.0~11.0%、琥珀醯基：10.0~14.0%；黏度：2.4~3.6mPa・s)。
[表2]
Figure 107142281-A0304-0001
＜試驗例1. 溶解度試驗＞ 對實施例1及比較例1~8之固體分散體以及比較例9之試樣添加日本藥典溶出試驗第1液(pH1.2)5mL或第2液(pH6.8)5mL，以玻棒或刮杓粉碎固體分散體後，於37℃下振盪2小時。立刻於經0.45μm之濾器過濾之試樣溶液600μL中添加混合溶液(乙腈/水=3/2)400μL，藉由HPLC((股)島津製作所)測定試樣溶液中之化合物A濃度。茲將結果示於表3。另，表中之值為反覆操作2次之平均值。
[表3]
Figure 107142281-A0304-0002
 比較例9中，化合物A之溶解度為第1液0.39μg/mL、第2液0.49μg/mL，實施例1、比較例3及4溶解度上昇而成為5.0μg/mL以上。酸性條件之第1液係以比較例3之鹼性聚合物Eudragit E-100、中性條件之第2液係以實施例1之酸性聚合物HPMCAS提升化合物A溶解度之效果較大。
＜實施例2、比較例10及11. 固體分散體(聚合物，25倍量)之製造＞ 將化合物A溶解於四氫呋喃而調製成2.5mg/mL。將表4所示各聚合物溶解於混合溶劑(甲醇/二氯甲烷=3/4)而調製成約45mg/mL。以化合物A與聚合物之重量比為1：25之方式一邊攪拌一邊於上述聚合物溶液中加入化合物A。此外，也調製出未添加聚合物之試樣。立刻移至茄形燒瓶中，以旋轉蒸發器(N-1100，東京理化器械(股))餾除有機溶劑。將茄形燒瓶移至乾燥器中，以真空泵減壓乾燥約16小時，製得化合物A之固體分散體。固體分散體於乾燥後以瑪瑙研缽粉碎或以可攜式高速粉碎機(LM-PLUS，大阪化學(股))粉碎後過篩(網目：150μm)。
[表4]
Figure 107142281-A0304-0003
＜試驗例2. 化合物A之固體分散體於大鼠體內之吸收性＞ 於絕食下，以化合物A計係10mg/kg或30mg/kg之用量，對雄性大鼠(8週齡，Crl：CD(SD)，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)單次經口投予已懸浮於1%羧甲基纖維素水溶液之實施例2、比較例10的固體分散體及比較例11之試樣。使用化合物A之結晶性原藥來作為對照組(比較例12)。採取時間點為投予後0.5、1、2、4、8及24小時，從尾靜脈採血，每1個時間點採血約300μL(n=3)。以1500×g、4℃將所得血液離心分離15分鐘而取得血漿。以HPLC((股)資生堂及(股)日立先端科技)測定該血漿中之化合物A濃度。從所得之血漿中濃度變遷算出到達血漿中最高濃度時間(Tmax )、最高血漿中濃度(Cmax )及血漿中濃度・時間曲線下面積(AUC)。茲將結果示於表5。另，表中之值為3例之平均值±標準差。 相較於原藥，實施例2及比較例10之固體分散體以及比較例11之試樣在Cmax 、AUC均顯示出高度之吸收改善效果，由此顯示，化合物A透過非晶質化、進一步固體分散體化而使吸收性提升。此外，相較於與Eudragit之固體分散體，與HPMCAS之固體分散體顯示出更高之吸收改善效果。
[表5]
Figure 107142281-A0304-0004
＜實施例3、4及5. 固體分散體(聚合物，25倍量)之製造＞ 將化合物A溶解於四氫呋喃而調製成2.5mg/mL。將表6所示各聚合物溶解於混合溶劑(甲醇/二氯甲烷=3/4)而調製成約45mg/mL。以化合物A與聚合物之重量比為1：25之方式混合後，以旋轉蒸發器(N-1100，東京理化器械(股))於約50℃下餾除溶劑。將所得1次乾燥物進一步以真空泵進行2次乾燥(室溫/一晚)，針對2次乾燥物以可攜式高速粉碎機(LM-PLUS，大阪化學(股))適度粉碎後過篩(網目：300μm)。 實施例3中使用之HPMCAS為LG型(即，每一單體單元平均取代比率如下：甲氧基：20.0~24.0%、羥丙氧基：5.0~9.0%、乙醯基：5.0~9.0%、琥珀醯基：14.0~18.0%；黏度：2.4~3.6mPa・s)。 實施例4中使用之HPMCAS為MG型(即，每一單體單元平均取代比率如下：甲氧基：21.0~25.0%、羥丙氧基：5.0~9.0%、乙醯基：7.0~11.0%、琥珀醯基：10.0~14.0%；黏度：2.4~3.6mPa・s)。 實施例5中使用之HPMCAS為HG型(即，每一單體單元平均取代比率如下：甲氧基：22.0~26.0%、羥丙氧基：6.0~10.0%、乙醯基：10.0~14.0%、琥珀醯基：4.0~8.0%；黏度：2.4~3.6mPa・s)。
[表6]
Figure 107142281-A0304-0005
＜試驗例3. 化合物A之固體分散體於大鼠體內之吸收性＞ 於絕食下，以化合物A計係10mg/kg之用量，對雄性大鼠(7~9週齡，Crl：CD(SD)，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)單次經口投予已懸浮於1%羧甲基纖維素水溶液之實施例3、實施例4及實施例5的固體分散體。採取時間點為投予後0.5、1、2、4、8及24小時，從尾靜脈採血，每1個時間點採血約300μL(n=3)。以1500×g、4℃將所得血液離心分離15分鐘而取得血漿。以HPLC((股)資生堂及(股)日立先端科技)測定該血漿中之化合物A濃度。從所得血漿中濃度變遷算出到達血漿中最高濃度時間(Tmax )、最高血漿中濃度(Cmax )及血漿中濃度・時間曲線下面積(AUC)。茲將結果示於表7。另，表中之值為3例之平均值±標準差。 就實施例4之固體分散體而言，Cmax 、AUC均顯示出最高之血漿中濃度。
[表7]
Figure 107142281-A0304-0006
＜實施例6~12. 固體分散體(HPMCAS-MG，1~10倍量)之製造＞ 將化合物A溶解於四氫呋喃而調製成2.5mg/mL。將HPMCAS-MG溶解於混合溶劑(乙醇/水=4/1)而調製成約45mg/mL。以化合物A與表8所示聚合物之重量比為1：1至1：10之方式混合後，經由蠕動泵以約5mL/min之速度抽汲至噴霧乾燥器(GB22，大和科學(股))，於入口溫度80℃、出口溫度約60℃、乾燥空氣風量0.32至0.47m3 /min且噴嘴噴霧空氣壓力1.0至3.1kgf/cm2 之條件下，從二流體噴嘴(直徑406或508μm)開始噴霧乾燥及造粒。將所得1次乾燥物進一步以真空泵進行2次乾燥(室溫/一晚或室溫/一晩・40℃/1日)並過篩(網目：300μm)。
[表8]
Figure 107142281-A0304-0007
＜試驗例4. 化合物A之固體分散體於大鼠體內之吸收性＞ 於絕食下，以化合物A計係10mg/kg之用量，對雄性大鼠(7~9週齡，Crl：CD(SD)，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)單次經口投予已懸浮於1%羧甲基纖維素水溶液之實施例6~8、實施例10~12的固體分散體。採取時間點為投予後0.5、1、2、4、8及24小時，從尾靜脈採血，每1個時間點採血約300μL(n=3)。以1500×g、4℃將所得血液離心分離15分鐘而取得血漿。以HPLC((股)資生堂及(股)日立先端科技)測定該血漿中之化合物A濃度。從所得血漿中濃度變遷算出到達血漿中最高濃度時間(Tmax )、最高血漿中濃度(Cmax )及血漿中濃度・時間曲線下面積(AUC)。茲將結果示於表9。另，表中之值為3例之平均值±標準差。 就實施例6~8、10~12之固體分散體而言，對化合物A之HPMCAS-MG重量比為1、2及3倍時血漿中濃度相依於重量比而上昇，但在3、4、5及10倍之範圍下則未觀察到相依於血漿中濃度、重量比之差異。
[表9]
Figure 107142281-A0304-0008
＜試驗例5. 化合物A之固體分散體之非晶質狀態的評價(粉末X射線繞射)＞ 固體分散體於經日保管後仍保持非晶質特性一事非常重要，因此，於40℃/75%RH、開放條件下保存實施例9~11之固體分散體，使用X射線繞射裝置(D2 Phaser，Bruker)評價非晶質狀態之變化。茲將結果示於圖1~3。 於40℃/75%RH、開放條件下保存實施例9~11之固體分散體時，就所檢討之迄7週之保存而言，未觀察到粉末X射線繞射圖案之經日變化。
＜試驗例6. 化合物A之固體分散體之非晶質狀態評價(大鼠體內吸收性)＞ 於40℃/75%RH、開放條件下保存實施例9~11之固體分散體，並以大鼠吸收性來評價非晶質狀態之變化。 絕食下，以化合物A計係10、30mg/kg之用量，對雄性大鼠(7~9週齡，Crl：CD(SD)，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)單次經口投予已懸浮於1%羧甲基纖維素水溶液之實施例9~11的固體分散體。採取時間點為投予後0.5、1、2、4、8及24小時，從尾靜脈採血，每1個時間點採血約300μL(n=3)。以1500×g、4℃將所得血液離心分離15分鐘而取得血漿。以HPLC((股)資生堂及(股)日立先端科技)測定該血漿中之化合物A濃度。從所得血漿中濃度變遷算出到達血漿中最高濃度時間(Tmax )、最高血漿中濃度(Cmax )及血漿中濃度・時間曲線下面積(AUC)。茲將結果示於表10。另，表中之值為3例之平均值±標準差。 於40℃/75%RH、開放條件下保存實施例9~11之固體分散體時，就所檢討之迄7週之保存而言，未觀察到血漿中濃度經日降低。
[表10]
Figure 107142281-A0304-0009
＜試驗例7. 化合物A之固體分散體於大鼠體內之血漿尿酸値降低作用＞ 絶食下，以化合物A計係30mg/kg之用量，對雄性大鼠(8週齡，Crl：CD(SD)，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)單次經口投予已懸浮於1%羧甲基纖維素水溶液之實施例11的固體分散體。使用1%羧甲基纖維素水溶液作為對照。採取時間點為投予前(0)、投予後2、6、12及24小時，從尾靜脈採血，每1個時間點採血約300μL(n=5)。以1500×g、4℃將所得血液離心分離15分鐘而取得血漿。以HPLC((股)日立先端科技)測定該血漿中之尿酸濃度。針對對照組與實施例11於各時間點之血漿尿酸值進行威爾屈t檢定(Welch's t-test)。令顯著水準為p＜0.05(兩側)。茲將結果示於圖4。 投予實施例11之固體分散體後之血漿尿酸值與對照組相較下顯示出顯著之低值，其尿酸值降低作用具持續性。
＜實施例13及14. 固體分散體(HPMCAS-MG 3倍量，界面活性劑0.03倍量)之製造＞ 將化合物A溶解於四氫呋喃而調製成2.5mg/mL。將HPMCAS-MG溶解於混合溶劑(乙醇/水=4/1)而調製成約45mg/mL。以化合物A、表11所示聚合物與界面活性劑(聚山梨醇酯80：Tween 80，月桂基硫酸鈉：SLS)之重量比為1：3：0.03之方式混合後，經由蠕動泵以約5mL/min之速度抽汲至噴霧乾燥器(GB22，大和科學(股))，於入口溫度80℃、出口溫度約60℃、乾燥空氣風量0.32至0.47m3 /min且噴嘴噴霧空氣壓力1.0至3.1kgf/cm2 之條件下，從二流體噴嘴(直徑406或508μm)開始噴霧乾燥及造粒。將所得1次乾燥物進一步以真空泵進行2次乾燥(室溫/一晚或室溫/一晩・40℃/1日)並過篩(網目：300μm)。
[表11]
Figure 107142281-A0304-0010
＜試驗例8. 化合物A之固體分散體於大鼠體內之吸收性＞ 絕食下，以化合物A計係10mg/kg之用量，對雄性大鼠(7~9週齡，Crl：CD(SD)，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)單次經口投予已懸浮於1%羧甲基纖維素水溶液之實施例13及14的固體分散體。採取時間點為投予後0.5、1、2、4、8及24小時，從尾靜脈採血，每1個時間點採血約300μL(n=3)。以1500×g、4℃將所得血液離心分離15分鐘而取得血漿。以HPLC((股)資生堂及(股)日立先端科技)測定該血漿中之化合物A濃度。從所得血漿中濃度變遷算出到達血漿中最高濃度時間(Tmax )、最高血漿中濃度(Cmax )及血漿中濃度・時間曲線下面積(AUC)。茲將結果與實施例8一併顯示於表12。另，表中之值為3例之平均值±標準差。 就實施例13及14之固體分散體而言，未觀察到其與不含界面活性劑之實施例8的血漿中濃度有差異。
[表12]
Figure 107142281-A0304-0011
＜製劑例1＞ 於實施例5所得固體分散體6.0g中按常法添加羧甲基澱粉鈉2.8g、乳糖3.01g、含水二氧化矽2.1g及硬脂酸鎂0.1g，於塑膠袋中混合，再以旋轉式打錠機(VELA-5，(股)菊水製作所)打錠來製造錠劑。 ＜製劑例2＞ 於實施例5所得固體分散體2g中加入硬脂酸鎂0.3g及乳糖適量而製成全量23.5g，於塑膠袋中混合並以手充填至1號膠囊來製造膠囊劑。 ＜製劑例3＞ 於實施例5所得固體分散體1g中添加乳糖16.0g，於塑膠袋中攪拌混合，以滾筒壓實機(TF-MINI，Freund Corporation)進行乾式造粒並以振盪器(34-C-2，(股)菊水製作所)整粒來製造顆粒劑。 產業上之可利用性
由於本發明之固體分散體顯示活體內高吸收性及保存安定性，作為高尿酸血症等之治療藥甚有用。
圖1分別顯示實施例9之固體分散體於保存前之粉末X射線繞射圖案及於40℃/75%RH且開放條件下保存1週、3週及7週後之粉末X射線繞射圖案。 圖2分別顯示實施例10之固體分散體於保存前之粉末X射線繞射圖案及於40℃/75%RH且開放條件下保存1週、3週及7週後之粉末X射線繞射圖案。 圖3分別顯示了實施例11之固體分散體於保存前之粉末X射線繞射圖案及於40℃/75%RH且開放條件下保存1週、3週及7週後之粉末X射線繞射圖案。 圖4為圖表，顯示實施例11之固體分散體對大鼠之血漿尿酸值降低作用。

Claims (13)

  1. 一種固體分散體，包含通式(I)所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及羥丙甲纖維素(Hypromellos)衍生物；
    Figure 107142281-A0305-02-0033-1
     (式中，R1表示無取代之苯基或經取代基取代之苯基，前述取代基表示選自於由碳數1~8之烷基、經鹵素原子取代且碳數1~8之烷基、碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之烷氧羰基、甲醯基、羧基、鹵素原子、苯基及苯氧基所構成群組中之至少一種基；R2表示氰基或硝基；R3表示羥基；X表示氧原子或-S(O)n-，n表示0~2之整數；Y表示氧原子或硫原子)，且前述羥丙甲纖維素衍生物為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯或羥丙甲纖維素酞酸酯。
  2. 如請求項1之固體分散體，其中R1為無取代之苯基或經鹵素原子取代之苯基。
  3. 如請求項1或2之固體分散體，其中X為氧原子。
  4. 如請求項1或2之固體分散體，其中Y為硫原子。
  5. 如請求項1或2之固體分散體，其中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽為非晶質。
  6. 如請求項1或2之固體分散體，其中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比為1：0.1至1：25。
  7. 如請求項1或2之固體分散體，其中羥丙甲纖維素衍生物為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯，且前述羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯中每一單體單元取代比率如下：甲氧基：21.0~25.0%、羥丙氧基：5.0~9.0%、乙醯基：7.0~11.0%、琥珀醯基：10.0~14.0%。
  8. 如請求項1或2之固體分散體，其中通式(I)所示化合物是2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羥基噻唑并[5,4-d]嘧啶。
  9. 如請求項1或2之固體分散體，其中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比為1：2至1：5。
  10. 如請求項9之固體分散體，其中通式(I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙甲纖維素衍生物之重量比為1：3至1：4。
  11. 一種固體分散體之製造方法，其特徵在於：以噴霧乾燥法製造如請求項1至10中任一項之固體分散體。
  12. 一種醫藥組成物，含有如請求項1至10中任一項之固體分散體。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其為固態製劑。
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