CN108218845B - 一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。

Description

一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
技术领域
本发明涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。
背景技术
维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫***调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。RORs是核受体超家族中的一员，包括RORα、RORβ、RORγ。RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中，与肝糖原异生、脂代谢、动脉粥样硬化等生理病理过程有关。RORβ主要分布在中枢神经***中，包括大脑、视网膜和松果腺，主要与脊髓、丘脑、小脑皮质对敏感信息的处理方面有关。RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、***、胰腺中也有分布，与类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症等自身免疫病有关。
RORγ包括RORγ1和RORγ2(RORγt)两个亚型。RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达；RORγt仅在免疫***细胞中唯一表达，并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Th17谱系分化中起关键作用。研究显示，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是T辅助细胞的亚型，其产生IL-17和其他促炎细胞因子。Th17细胞在若干种小鼠自身免疫性疾病模型(包括：脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA))中具有关键作用。此外，研究显示，Th17细胞或其产物与多发性硬化病、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘在内的多种人类炎症和自身免疫性疾病的病理有关。自身免疫性疾病发病的主要原因是对自体抗原的不耐受和浸润组织的自动侵袭性效应子T细胞的发展。Th17细胞是组织特异性自身免疫中炎症性过程中重要的驱动因子之一，在疾病发展过程中，Th17细胞被激活并负责募集其他炎症细胞(中性粒细胞)，从而介导靶组织的病变。
据报道，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂，最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在初始CD4+T辅助细胞中的转录。RORγt缺陷的小鼠显示非常少的Th17细胞。RORγt的抑制、缺失使得EAE得到改善。
在哮喘患者中，已显示RORγt和IL-17A表达水平在唾液、肺、支气管肺泡灌洗(BAL)液和外周血中增加，且水平与疾病严重程度直接相关。除IL-17A以外，最近研究已显示IL-17家族的另一细胞因子IL-17F可在过敏性气道炎症中具有重要作用，且因此在气道疾病例如哮喘中具有重要影响。IL-17F基因在小鼠气道中的过度表达与气道中性白细胞增多症、细胞因子诱导、气道高反应性的增加和粘液分泌过多相关。
鉴于RORγ在疾病的发病机制中所起的作用，期望制备调节RORγ活性并因此用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的化合物，所述疾病例如呼吸***疾病哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎、包括过敏性鼻炎和异位性皮肤炎的过敏性疾病、囊性纤维化和肺同种异体移植排斥。
发明内容
根据本发明，提供新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、包含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性等疾病中的用途。
更具体地，一方面，本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：
Figure BDA0001186632700000021
其中，
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；
R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CH2C3-C8环烷基，其中所述烷基、环烷基可以被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基的取代基取代；
R5选自C6-C10芳基或C2-C10杂芳基；其中C6-C10芳基、C2-C10杂芳基可以被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基的取代基取代；
R3为基团-(CHR6)s-(Y)t-(CHR7)u-R8；
R6、R7独立选自氢、C1-6烷基、羟基；
Y选自C1-6烷基、NH或O；
R8选自C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基，其中所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基可以被一个或多个选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)mC2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基、卤素的取代基取代；
m选自0、1、2；
s、t、u独立地选自0、1、2；
X选自O、NR9、CR9；
R9选自氢、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基；
n选自0、1。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药；一种或多种药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗RORγ介导的疾病，如炎性、代谢性或自身免疫性疾病中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、过敏性疾病(如：过敏性鼻炎)、异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、***性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎等中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病中的用途。
发明详述：
本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：
Figure BDA0001186632700000041
其中，
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；
R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基或任意取代的-CH2C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；
R5选自：任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C2-C10杂芳基，取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基；
R3为基团-(CHR6)s-(Y)t-(CHR7)u-R8；
R6、R7独立选自氢、C1-6烷基、羟基；
Y选自C1-6烷基、NH或O；
R8选自任意取代的C2-C8杂环烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C2-C10杂芳基，取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素；
m选自0、1、2；
s、t、u独立地选自0、1、2；
X选自O、NR9、CR9；
R9选自氢、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基；
n选自0、1。
在一种优选方案中，本发明涉及的结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其中R5选自任意取代的以下基团：苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、喹啉、异喹啉、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环、噻唑环、呋喃环或噁唑环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基。
优选的，R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基；取代基更优选的选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或-S(O2)C1-3烷基。
在一种优选方案中，本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其中R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素。
优选的，R3为-CH2R8或-R8。R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素。更优选的，R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、羟基或卤素，取代基优选自H、C1-3烷基、C2-C6杂环烷基、C3-C6环烷基、-S(O2)C1-3烷基、-S(O2)C3-C6环烷基、-S(O2)CH2C3-C6环烷基、-S(O2)C2-C6杂环烷基、-S(O2)CH2C2-C6杂环烷基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)CH2C3-C6环烷基、-C(O)C2-C6杂环烷基、-C(O)CH2C2-C6杂环烷基、羟基或卤素；取代基进一步优选自H、C1-3烷基、-S(O2)C1-3烷基、-S(O2)C3-C6环烷基、-S(O2)CH2C3-C6环烷基、-S(O2)C2-C6杂环烷基、-S(O2)CH2C2-C6杂环烷基、-C(O)C1-3烷基、羟基或卤素；取代基更进一步优选自H、羟基、卤素、C1-3烷基、-S(O2)C1-3烷基、-S(O2)C3-C4环烷基、-S(O2)CH2C3-C4环烷基、-S(O2)C2-C4杂环烷基、-S(O2)CH2C2-C4杂环烷基或-C(O)C1-3烷基。
在一种优选方案中，本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其中X选自O、NH或CH2；更优选的X选自O或NH，进一步优选的X为O。
在一种优选方案中，本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，R1、R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-C3烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基。
在一种优选方案中，本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基或任意取代的C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基。
应当理解，本发明还涉及上述优选方案的任意组合。下文中给出组合的一些实例。然而，本发明不限于这些组合。
在一种优选的实施方案中：本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其中X选自O或NH；R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；其中取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基；R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素；m选自0、1、2。
在一种优选的实施方案中：本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其中X选自O，R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；其中取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基；R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素；m选自0、1、2。
在一种优选的实施方案中：本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其中：X为O；n为0或1；R1、R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-C3烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基或任意取代的C3-C6环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷基磺酰基；R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的四氢-2H-吡喃或任意取代的哌啶；取代基选自H、C1-3烷基、-S(O2)C1-3烷基、羟基或卤素。
在一种优选方案中，本发明还提供了式(Ia-Ij)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药的亚组：
Figure BDA0001186632700000071
其中：R3、R4、R5和n的定义如上。
下文中给出组合的一些实例。然而，本发明不限于这些组合。
在一种优选组合方案中，式(Ia-Ij)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药的亚组，其中：
R3选自基团-(CHR6)s-(Y)t-(CHR7)u-R8。R6、R7独立选自氢、C1-6烷基、羟基；Y选自C1-6烷基、NH或O；s、t、u独立地选自0、1、2；R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-S(O2)(CH2)mC3-C8环烷基、-S(O2)(CH2)m C2-C8杂环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)(CH2)mC3-C8环烷基、-C(O)(CH2)m C2-C8杂环烷基、C2-C10杂芳基、C6-C10芳基、羟基或卤素；
R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基或任意取代的-CH2C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；
R5选自任意取代的以下基团：苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、喹啉、异喹啉、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环、噻唑环、呋喃环或噁唑环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基。
进一步的，在一种优选方案中，本发明提供式(Ia-Ie、Ih、Ii、Ij)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药的亚组：
Figure BDA0001186632700000081
其中：R3、R4、R5和n的定义如上。
进一步的，在一种优选方案中，本发明提供式(Ia-Ie，Ij)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药的亚组：
Figure BDA0001186632700000091
其中：R3、R4、R5和n的定义如上。
下文中给出组合的一些实例。然而，本发明不限于这些组合。
在一种优选组合方案中，式(Ia-Ie，Ij)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药的亚组，其中：
R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基；
R3为-CH2R8或-R8。R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、羟基或卤素。
在一种优选组合方案中，式(Ia-Ie)的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药的亚组，其中：
R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基磺酰基；
R3为-CH2R8或-R8。R8选自任意取代的四氢-2H-吡喃或任意取代的哌啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、羟基或卤素。
另一方面，更具体的方案，本发明涉及结构如下所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：
Figure BDA0001186632700000101
Figure BDA0001186632700000111
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药；一种或多种药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗RORγ介导的疾病中的用途，以及制备治疗RORγ介导的疾病的药物中的应用。其中RORγ介导的疾病包括但不限于炎性、代谢性或自身免疫性疾病等。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、过敏性疾病(例如：过敏性鼻炎)、异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、***性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBS)、炎性肠综合征(IBD)、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎等中的用途，优选其用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病中的用途。
另一方面，本发明还提供本发明所述化合物的制备方法。
本发明化合物可通过如以下合成路线所示的方法来制备。在以下反应路线和下文中，除非另有说明，所有基团如前述中定义。也认识到，在下文所述的所有路线中，众所周知，根据有机合成的一般原理，必要时采用敏感或反应性基团的保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)；在化合物合成的适宜阶段，使用本领域技术人员容易明白的方法除去这些基团；这种方法的选择以及反应条件和它们的执行顺序应认为与本发明化合物的制备方法是一致的。
一般反应路线：
路线1：
Figure BDA0001186632700000121
路线2：
Figure BDA0001186632700000122
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定义如前所述。
本发明在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。C1-6烷基指含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，更优选是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤代C1-C6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基。
“烷基胺基”是指氨基中的一个或两个氢原子被烷基取代的基团。包括被直连、支链或环状烷基取代的氨基基团，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、环丙氨基、环丁氨基、戊氨基等。优选的是含有1至4个碳原子的低级直连、支链或环状烷基取代的氨基。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环(“稠和”环意味着***中的每个环与***中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子***，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷或环庚三烯。环烷基为可取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“芳基”表示6至14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。“芳基”包括：
六元的碳芳香环，如，苯；
双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，茚或1,2,3,4-四氢喹啉；以及
三环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，芴。
例如，芳基包括含六元的碳芳香环并一个六元杂环，这个杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，条件是连接点在碳芳香环上。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，在此定义，如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香环并环，由此产生的环***是杂芳基，而不是芳基。芳基的非限制性实例有苯基、萘基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，优选的基团为：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子***。杂芳基指的是：
5-8元的单环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；
8-12元的双环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环；以及
11-14元的三环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环。
例如，杂芳基包括一个5-6元的杂芳香环并一个5-6元的环烷基。对于这样的双环并起来的杂芳基，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接位点在杂芳香环上。
当杂芳基上的硫原子和氧原子总数超过1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过2。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过1。
杂芳基的例子，包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、嘧啶、吡啶、吡啶酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、苯并三氮唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、呋喃或噁唑。杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“杂环烷基”表示由一个或多个环，优选1至2个环(包括螺环***)组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N，O或S(O)0-2)，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自:氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外指出。
杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丙烷，氮杂环丙烷，吡啶，吗啉-3-酮，硫代吗啉1,1-二氧化物，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂草基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基，四氢-2H-吡喃基，硫代吗琳基，奎宁环基和咪唑啉基，优选
Figure BDA0001186632700000151
Figure BDA0001186632700000152
Figure BDA0001186632700000153
W选自O、S或NR12，各基团如前所述，实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪；优选氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1,1-二氧化物；其杂环烷基(和衍生物)包括其离子形式。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“芳基亚烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所述的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。
“杂芳基亚烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所述的杂芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。
“氧代基”表示＝O基团。
“羟基”表示-OH基团。
“巯基”表示-SH基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“卤代烷基”表示被卤素取代的烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“四氢-2H-吡喃”表示
Figure BDA0001186632700000161
“烷基磺酰基”表示-S(O2)C1-6烷基，其中烷基定义如上。
“任意取代的”包括一个或多个取代基取代的情况和未取代的情况，如任意取代的烷基包括未取代的烷基和被一个或多个取代基取代的烷基。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
波浪线表示连接位点；
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与一种或多种药学上可接受的辅料的组合。其中“辅料”通常选择本发明所述化合物之外的别的化学成分，例如药学上可接受的药用载体、或其他具有药物效果的化合物等的混合。药物组合物的目的可以是促进给药给动物的过程，也可以是药物协同作用。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体等外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明所述的式(I)化合物对RORγt有明显的抑制作用，而RORγt在炎性、代谢性和自身免疫性疾病中有非常重要的作用，抑制RORγt将使得这些疾病得到缓解或有效治疗。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。实施例1：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺化合物EXP 1的制备
Figure BDA0001186632700000181
1)化合物2的合成
Figure BDA0001186632700000182
将化合物1(10.0g,73.5mmol,1.0eq)在室温下溶于MeCN(200mL)中，加入K2CO3(32.0g,220.5mmol,3.0eq)，室温搅拌三十分钟，再加入MeI(21.0g，147.0mmol，2.0eq)，室温搅拌16小时。LCMS检测反应完全。将溶剂旋干，硅胶拌样，过柱(PE:EA＝40:1),得到化合物2(2.8g,收率：25％)。
TLC:PE/EA＝10:1,UV 254nm
Rf(Compound 1)＝0.6
Rf(Compound 2)＝0.5
2)化合物3的合成
Figure BDA0001186632700000183
在单口瓶中加入ClSO3H(30mL,0.46mol,24.6eq),冷却到0℃，再加入化合物2(2.8g，18.7mmol，1.0eq)，搅拌二十分钟，撤去冰水浴，室温反应16小时。TLC点板显示反应完全，有新点生成。将反应液倒入搅拌中的冰水中淬灭，加二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，过柱(PE/EA＝20:1-10:1)，得白色固体化合物3(3.6g，收率：78％)。
TLC:PE/EA＝3:1,UV 254nm
Rf(Compound 2)＝0.8
Rf(Compound 3)＝0.4
3)化合物5的合成
Figure BDA0001186632700000191
将化合物3(1.0g，4.32mmol，1.0eq)，化合物4(0.78g，4.44mmol，1.1eq)室温下加入20mL吡啶中，室温下搅拌两小时，TLC显示反应完全。将吡啶旋干，过柱(PE:EA＝20:1-15:1)得到化合物5(1.4g，收率：89％)。
TLC:PE/EA＝3:1,UV 254nm
Rf(Compound 3)＝0.4
Rf(Compound 5)＝0.5
4)化合物6的合成
Figure BDA0001186632700000192
将化合物5(0.97g，2.48mmol，1.0eq)溶解于100mL DCM中,冷却到0℃.缓慢滴加BBr3(7.3mL，0.68M in DCM,5.0mmol，2.0eq)。0℃下反应1h.旋干溶剂，过柱(PE:EA＝20:1)得到化合物6(0.33g，收率：33％)。
TLC:PE/EA＝3:1,UV 254nm
Rf(Compound 5)＝0.5
Rf(Compound 6)＝0.7
5)Exp 1的合成
Figure BDA0001186632700000201
室温下，将化合物6(170mg，0.45mmol，1.0eq)溶解在MeOH(10mL)中，加入化合物7(62mg，0.54mmol，1.2eq)，吡咯烷(40mg，0.54mmol，1.2eq),80℃下搅拌3小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，prep-HPLC分离制备得到固体化合物
Exp1(70mg,收率:33％).
TLC:PE/EA＝5:1,UV 254nm
Rf(Compound 6)＝0.7
Rf(Compound Exp1)＝0.1
LC-MS:[M+1]＝472.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),4.02-3.98(m,2H),3.41-3.33(m,2H),3.22(d,J＝7.2Hz,2H),2.69(d,J＝7.6Hz,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.96-1.93(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.55-1.52(m,7H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例2：N-(4-乙基苯基)-4羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺化合物EXP 2的制备
Figure BDA0001186632700000202
室温下，将Exp1(40mg，0.09mmol，1.0eq)溶解在MeOH(5mL)中，加入化合物NaBH4(10mg，0.25mmol，3.0eq),室温下搅拌2小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，prep-HPLC分离制备得到固体化合物Exp 2(21mg,收率:52％).
TLC:PE/EA＝3:1,UV 254nm
Rf(Compound Exp1)＝0.3
Rf(Compound Exp 2)＝0.1
LC-MS:[M+1]＝474.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.27(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.84-4.80(m,1H),3.99-3.90(m,3H),3.39-3.33(m,2H),3.22-3.15(m,2H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.23(m,1H),1.91-1.66(m,4H),1.49-1.40(m,4H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),0.84-0.81(m,6H).
实施例3：N-(4-乙基苯基)-4羟基-N-异丁基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺化合物EXP 3的制备
Figure BDA0001186632700000211
将化合物Exp 1(50mg，0.67mmol，1.0eq)在室温下溶于四氢呋喃(3mL)中，在0℃时，缓慢滴加MeMgBr(1.0ml,1.6mmol,2.5eq),常温搅拌1小时。TLC点板显示反应完全，有新点生成。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。经prep-HPLC制备分离(流动相：0.1％TFA/CH3CN/H2O)得到白色固体化合物Exp 3(11mg，收率：12％)。
TLC:PE/EA＝5:1,UV 254nm
Rf(Exp 1)＝0.40
Rf(Exp 3)＝0.20
LC-MS:[M+1]＝488
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.41(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.09-4.05(m,2H),3.98-3.94(m,1H),3.43-3.40(m,2H),3.33-3.27(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),2.10-2.06(m,1H),1.95-1.85(m,5H),1.50(s,3H),1.25(s,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),0.92-0.88(m,6H).
实施例4：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺化合物EXP 4的制备
Figure BDA0001186632700000221
将化合物Exp 3(110mg，0.23mmol，1.0eq)在室温下溶于DCM(5mL)中，加入Et3SH(1mL，2.3mmol，10.0eq)，在0℃时，滴加BF3***溶液(1mL,2.3mmol,10.0eq),常温搅拌1小时。LCMS显示原料反应完，有产物生成。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。经机器分离(0.1％TFA/CH3CN/H2O)得到白色固体化合物Exp 4(12mg，收率：11％)。
TLC:PE/EA＝5:1,UV 254nm
Rf(Exp 3)＝0.2
Rf(Exp 4)＝0.4
LC-MS:[M+1]＝472
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.06-4.02(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28-3.33(m,2H),3.21-3.16(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.07-2.01(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.62-1.60(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.24(s,1H),1.21(d,J＝7.6Hz,6H),0.90-0.86(m,6H).
实施例5：4-胺基-N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺三氟醋酸盐EXP 5的制备
Figure BDA0001186632700000222
1)化合物2的制备
将盐酸羟胺(20mg，0.29mmol，2.7eq)溶于5mL的无水乙醇中，室温下加入醋酸钠(50mg，0.61mmol，5.7eq)，室温下搅拌15分钟，然后将Exp 1(50mg，0.11mmol，1.0eq)溶于1.0mL无水乙醇并加入反应液中。室温下搅拌过夜，TLC显示约有30％的原料剩余。补加盐酸羟胺(20mg，0.29mmol，2.7eq)和醋酸钠(50mg，0.61mmol，5.7eq)加入反应液中并在30℃下搅拌5小时，TLC显示原料反应完毕。将反应液旋干后溶于10mL的乙酸乙酯中，用浓度为0.5N的5mL的碳酸钠水溶液洗，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干后得到白色固体化合物2(50mg，0.10mmol，收率：91％)
TLC:PE/EA＝2:1,UV 254nm
Rf(Exp 1)＝0.3
Rf(Compound 2)＝0.6
2)Exp 5的制备
将化合物2(45mg，0.09mmol，1.0eq)溶于5mL甲醇中，然后加入Raney-Ni(20mg),反应瓶用氮气置换两次后用氢气置换三次。在室温下用氢气球反应过夜。过滤，滤液旋干后用DMSO溶解，然后prep-HPLC制备(流动相：乙腈+水+0.1％三氟乙酸)纯化得到白色固体化合物Exp 5(35mg，0.054mmol,收率：82％)
LC-MS:[M-16]＝456.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.36(s,1H),7.95(s,0.5H),7.85(s,0.5H),7.35(d,J＝8.8Hz,0.5H),7.28(d,J＝6.8Hz,0.5H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-6.87(m,3H),4.71-4.57(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.93(d,J＝8.0Hz,2H),3.25-3.11(m,2H),2.69-2.54(m,3H),2.38-2.32(m,2H),2.05-1.72(m,3H),1.54(br s,1H),1.50-1.31(m,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),0.87-0.84(m,6H).
实施例6：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP6的制备
Figure BDA0001186632700000231
将化合物Exp 1(53mg，0.11mmol，1.0eq)加到6mL***中，然后加入2mL浓盐酸，冷却到零度后加入锌粉(588mg，8.99mmol,80eq)。升到室温后在室温下搅拌3小时。过滤，滤液旋干后得到粗品产物。粗品产物用prep-HPLC(流动相：乙腈+水+0.1％三氟乙酸)纯化得到白色固体化合物Exp 6(4mg，0.054mmol,收率：8％)
LC-MS:[M+1]＝458.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23-7.21(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(d,J＝8.0Hz,2H),3.89-3.85(m,1H),3.47-3.45(m,2H),3.30-3.28(m,2H),2.86-2.71(m,2H),2.64(q,J＝6.8Hz,2H),2.07-2.04(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.78-1.61(m,2H),1.55-1.50(m,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例7：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-4-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 7的制备
Figure BDA0001186632700000241
室温下，将Exp 2(80mg，0.17mmol，1.0eq)溶解在THF(5mL)中，加入化合物NaH(13mg，60％in mineral oil,0.34mmol，2.0eq),室温下搅拌0.5小时后再滴加MeI(100mg,0.7mmol,4eq),室温搅拌1.5小时。TLC显示已经反应完全，旋干溶剂,prep-HPLC制备分离(流动相：0.1％TFA/CH3CN/H2O体系)得到固体化合物Exp 7(31mg,收率:37％).
TLC:PE/EA＝1:1,UV 254nm
Rf(Exp 2)＝0.7
Rf(Exp 7)＝0.9
LC-MS:[M+1]＝488.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),3.99(d,J＝10.8Hz,2H),3.97-3.87(m,1H),3.40-3.35(m,5H),3.21-3.18(m,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.25(m,1H),1.86-1.71(m,7H),1.56-1.46(m,4H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例8：N-(2,4-二甲基苯基)-N-异丁基-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP8的制备
Figure BDA0001186632700000251
1)化合物3的制备
Figure BDA0001186632700000252
将化合物1(5.0g，41.3mmol，1.0eq)在室温下溶于THF(100mL)中,加入2(2.9g，41.3mmol，1.0eq),室温搅拌1h,在0℃缓慢加入NaBH(OAc)3(12.2g，57.8mmol，1.4eq)，室温搅拌16小时。LCMS检测反应完全。将溶剂旋干，硅胶拌样，过柱(PE:EA＝50:1),得到化合物3(5.0g,收率：68％)。
TLC:PE/EA＝5:1,UV 254nm
Rf(Compound 1)＝0.3
Rf(Compound 3)＝0.7
2)EXP 8的制备
Figure BDA0001186632700000253
将化合物4(400mg,1.21mmol,1.0eq)在室温下溶于15mL DCM和3mL MeCN中,再加入化合物3(236mg，1.33mmol，1.1eq)，加入1mL吡啶，室温反应2小时。TLC点板显示反应完全，有新点生成。旋干，加二氯甲烷和水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，刮板(PE/EA＝2:1)，得白色固体化合物5(194mg，收率：34％)。
TLC:PE/EA＝3:1,UV 254nm
Rf(Compound 3)＝0.8
Rf(Compound 4)＝0.3
Rf(EXP 8)＝0.4
LC-MS:[M+1]＝472.6。
实施例9：N-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP9的制备
Figure BDA0001186632700000261
将化合物EXP 8(130mg，0.27mmol，1.0eq)，化合物NaBH4(31.3mg，0.81mmol，3.0eq)室温下加入20mL MeOH中，室温下搅拌两小时，TLC显示反应完全。将MeOH旋干，刮板(PE:EA＝2:1)得到固体化合物EXP 9(63mg，收率：49％)。
TLC:PE/EA＝2:1,UV 254nm
Rf(EXP 8)＝0.6
Rf(EXP 9)＝0.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.78-6.74(m,2H),6.45(t,J＝8.4Hz,1H),4.84(br s,1H),4.07-3.88(m,3H),3.44-3.27(m,3H),2.95-2.94(m,1H),2.30-2.27(m,3H),2.22(s,3H),1.97-1.68(m,5H),0.96-0.91(m,3H),0.81-0.78(m,2H),0.73-0.72(m,3H).
实施例10：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮-6-磺酰胺EXP 10的制备
Figure BDA0001186632700000262
参照实施例1的方法，制备获得化合物EXP 10，LC-MS:[M+H]＝485.4。
实施例11：N-(4-乙基苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)2,3-二氢苯并吡喃-4-酮-6-磺酰胺EXP 11的制备
Figure BDA0001186632700000271
参照实施例2的方法，制备获得化合物EXP 11，LC-MS:[M+H]＝487.3，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(br s,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.75(d,J＝6.4Hz,1H),4.74-4.82(m,1H),4.12-4.20(m,1H),3.43-3.51(m,2H),3.27-3.23(m,2H),3.00-2.89(m,2H),2.77(s,3H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.22-2.14(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.93-1.81(m,2H),1.69-1.50(m,3H),1.44-1.36(m,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例12：N-(4-氟苯基)-N-异丁基-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 12的制备
Figure BDA0001186632700000272
参照实施例1的方法，制备获得化合物EXP 12，LC-MS:[M+1]＝462.5。
实施例13：N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 13的制备
Figure BDA0001186632700000273
参照实施例2的方法，制备获得化合物EXP 13，LC-MS:[M+1]＝464.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.06-6.97(m,4H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),4.08-3.98(m,3H),3.46-3.40(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.36-2.32(m,1H),1.92-1.741(m,3H),1.63-1.48(m,3H),0.92-0.89(m,6H).
实施例14：N-异丁基-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)色满-6-磺酰胺EXP 14的制备
Figure BDA0001186632700000281
参照实施例8的方法，制备了Exp14，LC-MS:[M+1]＝525.6.
实施例15：4-羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((2-(三氟甲基)苄基)色满-6-磺酰胺EXP 15的制备
Figure BDA0001186632700000282
参照实施例9，制备了Exp 15，LC-MS:[M+1]＝528.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.55(m,3H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.46(s,2H),4.08-4.01(m,2H),3.47-3.41(m,2H),2.94(d,J＝7.2Hz,2H),2.38-2.34(m,1H),1.63-1.46(m,6H),1.50-1.45(m,1H),0.75(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例16：N-环丁基-N-(4-乙基苯基)-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP16的制备
Figure BDA0001186632700000291
参照实施例8的方法，制备了Exp16.LC-MS:[M+1]＝470.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),4.40-4.37(m,2H),4.07(d,J＝11.6Hz,2H),3.46-3.43(m,2H),2.77(d,J＝1.6Hz,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.91-1.86(m,6H),1.63-1.57(m,2H),1.55-1.50(m,2H)，1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例17：N-环丁基-N-(4-乙基苯基)-4-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP17的制备
Figure BDA0001186632700000292
参照实施例9，制备了Exp 17，LC-MS:[M+1]＝472.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.93-4.87(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.46-3.40(m,2H),2.67-2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.33-2.30(m,1H),1.96-1.74(m,2H),1.65-1.58(m,2H)，1.54-1.50(m,2H)，1.23(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例18：N-(4-乙基苯基)-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)色满-6-磺酰胺EXP 18的制备
Figure BDA0001186632700000293
参照实施例8的方法，制备了Exp18，LC-MS:[M+1]＝498.5
实施例19：N-(4-乙基苯基)-4-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)色满-6-磺酰胺EXP 19的制备
Figure BDA0001186632700000301
参照实施例9的方法，制备了Exp19.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(br s,1H),4.91-4.87(m,1H),4.18-3.99(m,5H),3.46-3.40(m,2H),2.64(d,J＝8.0Hz,2H),2.36-2.31(m,1H),2.21(d,J＝7.7Hz,1H),2.03-1.73(m,4H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例20：N-(4-乙基苯基)-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP20的制备
Figure BDA0001186632700000302
参照实施例8的方法，制备了Exp20，LC-MS:[M+1]＝416.5.
实施例21：N-(4-乙基苯基)-4-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP21的制备
Figure BDA0001186632700000303
参照实施例9的方法，制备了Exp21.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.88-4.86(m,1H),4.09-3.93(m,4H),3.42-3.37(m,2H),2.84(br s,1H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),2.26-2.30(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.43(m,2H),1.26(s,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例22：N-(2-氟苯基)-N-异丁基-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP22的制备
Figure BDA0001186632700000311
参照实施例8的方法，制备了Exp22.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),
7.27-7.22(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.95-6.91(m,2H),4.28-4.24(m,1H),4.01(d,J＝12.2Hz,2H),3.28(d,J＝7.6Hz,2H),2.69(d,J＝7.6Hz,2H),1.96-1.92(m,1H),1.82(d,J＝14.0Hz,1H),1.64(br s,2H),1.54-1.49(m,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例23：N-(2-氟苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP23的制备
Figure BDA0001186632700000312
参照实施例9的方法，制备了Exp23.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.22-7.19(m,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),4.00-3.91(m,3H),3.39-3.36(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.29-2.24(m,1H),1.88-1.66(m,4H),1.55-1.45(m,4H),0.85-0.83(m,6H).
实施例24：N-(4-氰基-苯基)-N-异丁基-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 24的制备
Figure BDA0001186632700000321
参照实施例8的方法，制备了Exp24.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.08(d,J＝12.4Hz,2H),3.46-3.41(m,2H),3.36(d,J＝7.2Hz,2H),2.76(d,J＝7.6Hz,2H),2.04-2.00(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.62-1.55(m,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例25：N-(4-氰基-苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 25的制备
Figure BDA0001186632700000322
参照实施例9的方法，制备了Exp25.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.22-7.7.16(m,3H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),3.99-3.91(m,3H),3.39-3.35(m,2H),3.26-3.22(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.00(br s,2H),1.89-1.64(m,3H),1.51-1.43(m,2H),0.84-0.82(m,6H).
实施例26：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)亚甲基)-4-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 26的制备
Figure BDA0001186632700000323
参照实施例8的方法，制备了Exp26.
LC-MS:[M+1]＝495.1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(s,3H),4.03-4.00(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.23(q,J＝7.4Hz,2H),2.89-2.80(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.03(br s,1H),1.90(d,J＝11.2Hz,1H),1.68-1.47(m,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例27：N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)亚甲基)-4-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 27的制备
Figure BDA0001186632700000331
参照实施例9的方法，制备了Exp27.
LC-MS:[M+1]＝497.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(t,J＝6.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),4.19(d,J＝6.4Hz,2H),4.09-4.05(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.39-3.25(m,4H),2.20-2.16(m,1H),1.84(br s,1H),1.76(d,J＝13.2Hz,1H),1.60-1.58(m,2H),1.49-1.22(m,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例28：N-(4-乙基苯基)–N-异丁基-4-氧代-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)色满-6-磺酰胺EXP 28的制备
Figure BDA0001186632700000332
参照实施例1的方法，制备了Exp28.
LC-MS:[M+H]＝486.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝11.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.00-6.95(m,3H),4.70-4.60(m,1H),3.99(d,J＝14.0Hz,2H),3.43(t,J＝12.0Hz,2H),3.29(d,J＝7.6Hz,2H),2.79-2.70(m,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),1.98-1.83(m,2H),1.74-1.61(m,3H),1.46-1.34(m,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例29：N-(4-乙基苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)色满-6-磺酰胺EXP 29的制备
Figure BDA0001186632700000341
参照实施例2的方法，制备了Exp29.
LC-MS:[M+H]＝488.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.91-4.87(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.98(d,J＝13.6Hz,2H),3.47-3.41(m,2H),3.35-3.16(m,2H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),1.81-1.28(m,10H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),0.92-0.88(m,6H).
实施例30：N-(3-氟苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 30的制备
Figure BDA0001186632700000342
参照实施例2的方法，制备了Exp30.
LC-MS:[M+1]＝464.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.84-4.79(m,1H),3.99-3.91(m,3H),3.39-3.32(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.28-2.23(m,1H),1.85-1.65(m,3H),1.59-1.40(m,4H),0.84-0.82(m,6H).
实施例31：N-(4-乙基苯基)-N-异丁基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-氧代色满-6-磺酰胺EXP 31的制备
Figure BDA0001186632700000351
参照实施例1的方法，制备了Exp31.
LC-MS:[M+H]＝449.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.38-4.35(m,1H),3.94(d,J＝11.2Hz,2H),3.29(d,J＝7.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.78-2.61(m,6H),2.10(d,J＝12.9Hz,1H),1.86(d,J＝12.1Hz,2H),1.71-1.58(m,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例32：N-(4-乙基苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)色满-6-磺酰胺EXP 32的制备
Figure BDA0001186632700000352
参照实施例2的方法，制备了Exp32.
LC-MS:[M+H]＝551.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.94-4.85(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.92(d,J＝11.4Hz,2H),3.33-3.18(m,2H),2.80(s,3H),2.71-2.59(m,4H),2.36-2.27(m,1H),2.07(d,J＝11.7Hz,1H),1.90-1.75(m,4H),1.68-1.57(m,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),0.92-0.88(m,6H).
实施例33：N-(4-乙基苯基)-4-羟基-N-异丁基-2-(哌啶-4-基)色满-6-磺酰胺EXP33的制备
Figure BDA0001186632700000361
参照实施例2的方法，制备了Exp33.
LC-MS:[M+H]＝473.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(br s,1H),8.97(br s,1H),7.69(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.95-4.81(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.32-3.19(m,2H),2.9-2.81(m,2H),2.63(q,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.18(m,2H),2.12(d,J＝15.0Hz,2H),1.98-1.88(m,3H),1.61-1.48(m,1H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),0.92-0.88(m,6H).
实施例34：N-(4-乙基苯基)-4氟-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺化合物EXP 34的制备
Figure BDA0001186632700000362
参照实施例2的方法，制备了Exp34.
LC-MS:[M+1]＝476.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝5.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.5(m,1H),4.08-4.03(m,3H),3.49-3.41(m,2H),3.26(d,J＝7.6Hz,2H),2.66(q,J＝8.0Hz,2H),2.3(m,1H),1.94-1.81(m,3H),1.66-1.51(m,4H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),0.91-0.84(m,6H).
实施例35 RORγt抑制剂荧光素酶报告基因实验
实验材料和仪器：
Figure BDA0001186632700000363
Figure BDA0001186632700000371
其中SR1001为RORγt的反向激动剂，作为阳性参照物，其结构为：
Figure BDA0001186632700000372
实验步骤：
1、第一天细胞种板。293T贴壁细胞加1mL胰酶消化5min左右，用移液器吸取已消化好的细胞，转移至15mL离心管中，1000rpm，5min离心。弃旧培养基，用新鲜培养基重悬细胞并稀释至所需密度。
2、细胞计数。按细胞密度1.5万个/孔，配制细胞悬液。种板，每孔100μL细胞。为了防止边缘效应，96孔细胞培养板只种板中间的60个孔，四周36个孔用每孔100μL PBS补齐。37℃，5％CO2培养箱培养细胞。
3、细胞种板后24小时方做细胞瞬时转染实验。配制瞬转质粒(即Gal4-RORγ-LBD：25ng/孔；PgL4.3-luc：25ng/孔)、转染试剂(脂质体2000浓度是DNA的3倍)。
4、待转染试剂稀释后孵育5min，将转染试剂和质粒混合孵育20min，然后每孔加10μL。瞬时转染5h以上即可加小分子化合物(SR1001或Exp1-Exp34的化合物)。
5、根据需要，先将待检测化合物用含10％胎牛血清的DMEM细胞培养基3倍比稀释(100～0.195μM)，然后将细胞培养板中的已有培养基吸出，之后加入已配制好的待检测化合物及新鲜培养基。
6、然后放入37℃，5％CO2培养箱培养细胞。大约24h后将细胞取出，镜下观察细胞生长情况，将细胞培养板拿出细胞间。然后做荧光素酶双报告基因检测实验。
7、首先将细胞培养基吸弃，然后加入大约100μL PBS洗残留培养基。将母液5×的细胞裂解液稀释成1×后，每孔加20μL，然后振荡大约20min将细胞裂解。
8、将细胞转入白色不透光96孔检测板。然后使用En Spire Alpha 2390均相发光免疫检测***测试实验结果：加已配置好的萤火虫荧光素底物检测化合物干扰后的细胞活性。
9、抑制活性的计算：
Figure BDA0001186632700000381
10、实验结果：
Figure BDA0001186632700000382
Figure BDA0001186632700000391
++++表示IC50<50nM；+++表示IC50范围为50～200nM；++表示IC50范围为200～1000nM；+表示IC50>1000nM。
实施例36 RORγt结合实验
1.试剂和耗材：
Figure BDA0001186632700000392
Figure BDA0001186632700000401
2.化合物管理：
2.1化合物储存：将化合物溶解在DMSO中，制成10mM储液。
2.2化合物保存：所有溶解在DMSO中的化合物，短期内储存在干燥器中，室温不超过3个月。长期则保存于-20℃。
2.3准备化合物：
a)所有的化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，10个稀释梯度，起始浓度为500uM。
b)阳性对照化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，10个稀释梯度，起始浓度为25uM。
c)准备50x的阳性对照(25uM的阳性对照化合物)和50x的阴性对照(100％DMSO)。
d)将化合物板子封闭并震荡5分钟。
3.实验过程：
3.1制备反应buffer：将DTT和KF溶解在1x buffer D中。终浓度：DTT 5mM，KF50mM。
3.2检测化合物:
a)在buffer中准备2x梯度稀释的化合物(见步骤2.3)。
b)在384孔的反应板子中加入10ul 2x梯度稀释的化合物(见步骤a)。
c)用冷冻的buffer制备2x的反应物：RORγ-LBD(40nM),SRC(100nM),anti-GST Eu(1:200)和链酶青霉素-D2(25nM)。
d)在384孔反应板子(见步骤b)中加入10ul 2x反应物(见步骤c)。
e)将384孔反应板离心，1000g，1min。
f)室温避光孵育1小时。
g)检测板子：波长665nm和615nm；仪器：多标记微孔板检测仪。
4.数据分析
4.1相对比率(RR):计算每个孔的相对比例[(665nm响应值/615nm响应值-空白背景响应值)*1000]。
4.2百分抑制率(％Inhibition)的计算如下：
Figure BDA0001186632700000411
4.3计算化合物的IC50和量效曲线:通过计算得到的化合物的抑制率和化合物浓度的log值，利用Graphpad 5.0，得到化合物的IC50和量效曲线。
4.4检查报告：
4.4.1一个实验员完成报告，另一个实验员再次检查报告，以确保数据的准确性。
4.4.1.1数据从检测仪器中导出并手动进行分析。
4.4.1.2将比率转化为百分抑制率。利用Graphpad5.0软件和百分抑制率第一次计算出化合物的IC50。
4.4.1.3用比率计算化合物的IC50，用本次的IC50检查数据的准确性。
4.4.2确定所有化合物的名称是否正确。
4.5数据标准：Z factor>0.5；S/B>3；
阳性对照化合物的IC50在历史平均数值的3倍范围内。
5.数据结果:
化合物 RORγt活性半数抑制浓度(IC<sub>50</sub>)
Exp 1 17nM
Exp 2 2.6nM
Exp 6 25nM
Exp 32 6.6nM
SR1001 255nM
通过上述实验结果可以看出，式(I)化合物对RORγt有明显的抑制作用，而RORγt在炎性、代谢性和自身免疫性疾病中有非常重要的作用，抑制RORγt将使得这些疾病得到缓解或有效治疗。特别是RORγt抑制剂用于治疗呼吸***疾病(例如哮喘、COPD)、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)的用途被深入研究和认可。

Claims (18)

1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003834448740000011
其中，
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；
R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基或任意取代的-CH2C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；
R5选自任意取代的C6-C10芳基或任意取代的C2-C10杂芳基，取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基；
R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、吗啉-3-酮或硫代吗啉1，1-二氧化物；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、羟基或卤素；
X选自O
n选自0、1。
2.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R5选自任意取代的以下基团：苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、喹啉、异喹啉、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环、噻唑环、呋喃环或噁唑环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基。
3.根据权利要求2中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基。
4.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、羟基或卤素。
5.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-C3烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基。
6.根据权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基或任意取代的C3-C8环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基。
7.权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
X为O；
n为0或1；
R1、R2各自独立的选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-C3烷氧基，或者R1、R2合并为氧代基；
R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基或任意取代的C3-C6环烷基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；
R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或-S(O2)C1-3烷基；
R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的四氢-2H-吡喃或任意取代的哌啶；取代基选自H、C1-3烷基、-S(O2)C1-3烷基、羟基或卤素。
8.结构如式Ia-Ie或Ij任一所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003834448740000021
其中：R3、R4、R5和n的定义如权利要求1所述。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
R5选自任意取代的苯环或任意取代的吡啶环；取代基选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或-S(O2)C1-6烷基；
R3为-CH2R8或-R8；R8选自任意取代的以下基团：氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、羟基或卤素。
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：R8选自任意取代的四氢-2H-吡喃或任意取代的哌啶；取代基选自H、C1-6烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、-S(O2)C1-6烷基、羟基或卤素。
11.如下结构所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003834448740000031
Figure FDA0003834448740000041
12.权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法选自路线1或路线2：
路线1：
Figure FDA0003834448740000051
路线2：
Figure FDA0003834448740000052
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定义如权利要求1中所述。
13.一种药物组合物，其特征在于，其包括一种或多种权利要求1-11中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的辅料。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗RORγ介导的疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述疾病为炎性、代谢性或自身免疫性疾病。
16.权利要求15所述的应用，其特征在于所述炎性、代谢性或自身免疫性疾病为哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、过敏性鼻炎、异位性皮肤炎、囊性纤维化、肺同种异体移植排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、***性红斑狼疮、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、炎性肠综合征、斯耶格伦氏综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病关节炎、格雷氏病或巩膜炎。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述疾病为哮喘、类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述类风湿性关节炎为青少年类风湿性关节炎。
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