CN108192007A - 一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球及其制备方法 - Google Patents

一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本案涉及一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球及其制备方法，该制备方法先制备交联聚苯乙烯微球，随后对交联聚苯乙烯微球进行表面官能化，修饰氨基、羧基、磺酰基、甲氧基或氯甲基中的一种；随后对微球进行磁化，并对经磁化的交联聚苯乙烯微球包覆聚氨酯涂层；最后对微球进行羧基官能化。采用本发明方法制得的羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球具有单分散、高悬浮性、高生物相容性以及较强磁性能响应的特点，在酶的固定化、免疫测定、细胞分离、环境重金属检测分析等领域具有良好的实用价值和应用前景。

Description

一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及纳米微米材料领域，具体涉及一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球及其制备方法。
背景技术
磁性微球在多个医疗和生物化学领域中具有广泛的用途，例如，在对患者治疗应用中，施加磁场可以将携带药物的磁性微球靶向期望的身体部位。又如，在诊断测定应用中，将磁场施用于含有与磁性微球结合的分析物样品，使得无需使用离心或过滤即可分离所述分析物，这也就是利用了磁性分离技术。这种技术是以磁性粒子为载体，包被抗原、抗体、酶等生物分子或者是修饰功能性基团，在外加磁性的定向控制下，通过吸附、清洗、洗脱等操作，可以从复杂的生物体系、土壤、水等样本中分离得到目标物分子，具有磁性分离简单方便、吸附特异性高、检测限低等众多的优点。磁性粒子作为生物分子载体具有：单分散、高的比表面积、良好的分散性、较快的磁性能响应、较好的水溶性以及较多的活性官能团等特点。为了防止合成出来的磁性粒子之间产生团聚、沉降以及漏磁现象，通常需要在其表面引入高密度保护层，如无机材料、多糖或聚合物。
聚氨酯材料由于软硬段的不相容性，存在明显的微相分离结构，其中软段提供弹性，硬段起到增强填充和交联作用，这种多相高分子具有机械强度高，血液相容性好，组织相容性优异等性能。所以聚氨酯材料在生物医药领域得到了广泛的应用，如人造器官、医用导管、计划生育用品、可控缓释药物、医用黏合剂、医疗器械、医用辅材等许多医学治疗领域。CN201010145642.2中提出一种超疏水聚氨酯/氧化物纳米粒子杂化涂层材料及其制备方法，使用聚氨酯为壁材制备得钕铁硼粉微胶囊的粒径为1～5μm，但由于其涂层的疏水性限制了生物医学中的应用。CN201510069423.3公布了一种纳米二氧化硅抛光片水解溶胶凝胶法制作方法，首先制备亲水的二氧化硅微球表面涂覆一层聚氨酯的涂层，然而可惜的是，它也没有再进行官能团的改性从而难以应用至生物医药领域。专利CN201310352022.X则在合成方法上有所改变，首先合成聚氨酯胶束，然后进行包覆磁性颗粒，然而这种方式容易造成包覆不均匀，产物单分散性差的特点。
目前磁性聚合物微球主要的制备方法有：共沉淀法、异相聚合法、化学镀法、逐层组装法、水热合成法、乳液法、溶胶凝胶法等，在外层需要一层易于修饰的涂层，如无机材料二氧化硅、葡聚糖、壳聚糖、纤维素及高分子聚合物等，这些涂层需要满足1、易于表面修饰，2、具有一定的蛋白防污染的功能，即表面能防止一定的非特异性吸附，如蛋白、核酸、细胞、有机小分子等的非特异性吸附，而涂层修饰完后还需要在最外层修饰相应的功能基团以丰富其应用。常用功能化的活性官能团有氨基、羧基、环氧基等，其中羧基化修饰的磁性粒子能够在特定偶联试剂(如EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐))的作用下将多肽、蛋白、寡聚核苷酸等生物配体共价偶联到磁性粒子表面，也可以轻易地进行NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)等改性，是医学与分子生物学研究最为重要的载体之一。目前研究进展中，有关羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球的研究较少，而开发这个类型的磁性微球不仅可以防止微球的磁泄露现象，还可以得到非特异性吸附较好的羧基官能化的磁性微球用于核酸提取、蛋白纯化、免疫诊断等方面，具有很高的商业开发价值。
发明内容
针对现有技术中的不足之处，本发明提供了一种羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球及其制备方法，该微球不仅具有单分散、高悬浮、较强磁性能响应的特性，而且该磁性聚合物微球不漏磁，表面具有一定的防止非特异性吸附的功能，并且利用其表面的羧基官能团可以偶联蛋白，有利于进行多种生物学研究。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球的制备方法，包括以下步骤：
1)制备交联聚苯乙烯微球：将偶氮二异丁腈、苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、无水乙醇和水在45-55℃下预引发10-30min，升温至60-65℃反应2-4h后，再加入二乙烯基苯及苯乙烯，并升温至70-90℃，反应16～20h；反应结束后，离心清洗干燥得到交联聚苯乙烯微球；
2)表面官能化：将步骤1)得到的交联聚苯乙烯微球通过表面修饰改性成氨基、羧基、磺酰基、甲氧基或氯甲基中的一种；
3)磁化：取步骤2)经过表面官能化的交联聚苯乙烯微球分散在铁盐溶液中，加入稳定剂，室温反应10-200min，加入氨水，升温至60-80℃反应1-2h；冷却，磁性分离得到经磁化的交联聚苯乙烯微球；
4)聚氨酯涂层包覆：将步骤3)经磁化的交联聚苯乙烯微球分散于有机溶剂中，加入多异氰酸酯于80℃反应2-4h；随后再次加入多异氰酸酯和至少一种非一元醇在70-90℃反应16-20h；
5)羧基官能化：向步骤4)的反应体系中加入羧基修饰剂和多异氰酸酯继续反应4-8h，洗涤烘干后制得羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球。
优选的是，所述的制备方法，其中，步骤1)中，偶氮二异丁腈的用量占总量的0.1-0.5％，二乙烯基苯的用量占总量的10～70％。
优选的是，所述的制备方法，其中，步骤3)中，所述铁盐溶液为二价铁盐和三价铁盐的混合液，二价铁盐和三价铁盐的摩尔比为1∶1-3，二价铁盐选自硫酸亚铁七水合物、硫酸亚铁铵六水合物、氯化亚铁四水合物、无水氯化亚铁或其组合；三价铁盐选自氯化铁六水合物、硫酸铁、硝酸铁九水合物或其组合；所述稳定剂选自PVP K12、PVP K15、PVP K17中的一种或者两种混合。
优选的是，所述的制备方法，其中，步骤4)中的有机溶剂为不与异氰酸酯发生反应的有机溶剂。
优选的是，所述的制备方法，其中，步骤4)和5)中的多异氰酸酯选自亚甲基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯或其异构体、4,4’-氧双(苯基异氰酸酯)、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、亚苯基二异氰酸酯、2,4-二苯基二异氰酸酯、亚甲基双环己基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、1,6-二异氰酸己酯、1,5-二异氰酸萘酯、对四甲基二甲苯二异氰酸酯、反式-环己烷-1,4-二异氰酸酯以及间四甲基二甲苯二异氰酸酯中的一种或多种。
优选的是，所述的制备方法，其中，步骤4)中，所述非一元醇选自乙二醇、一缩二丙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、十甘醇、1,2-己二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二甘醇、七甘醇、四甘醇、聚丙二醇200、1,6-己二醇、聚丙二醇400、聚乙二醇、丙三醇、丁三醇、三(羟甲基)氨基甲烷、1,2,4-苯三酚、甘油、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、季戊四醇中的一种或多种。
优选的是，所述的制备方法，其中，步骤5)中，所述羧基修饰剂选自乙醇酸、亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、6-氨基正己酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸、氨基聚乙二醇羧基、2,2-双(羟甲基)丙酸中的一种或多种。
一种采用如上任一项所述的制备方法制得的羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供一种羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球，具有单分散、高悬浮性、生物相容性以及较强磁性能响应，在酶的固定化、免疫测定、细胞分离、环境重金属检测分析等领域具有良好的实用价值和应用前景。
2、本发明可通过乙醇与水的比例，引发剂的用量，PVP的用量以及单体和交联剂的比例调节磁性微球的粒径，可制备不同粒径的聚苯乙烯微球用于不同的领域；通过分散聚合法一步制备不同粒径的交联聚苯乙烯微球。
3、本发明在合成聚氨酯涂层过程中采取分步加入，逐层反应的方式，有效的改善聚合物磁珠在反应过程中由于分散性差带来的包覆不均一的缺点。
4、利用二元醇、三元醇、四元醇等作为扩链剂可以有效的改善聚氨酯磁珠的疏水性质，通过硬段和软段的比例配置调节了整个微球的亲电性，而乙二醇或聚乙二醇的表面有效的降低非特异性吸附蛋白、核酸、细胞的特性。
5、羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球不仅其表面包覆涂层较厚，可自由配置一定长度的间接臂，偶联蛋白时减少了蛋白的空间位阻效应，减少了蛋白用量，而且利用羧基官能团可以偶联许多应用广泛的蛋白抗体，在诊断行业具有实际意义。
附图说明
图1是羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球的合成示意图。
图2是羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球中所涉及反应过程中得到的样品扫描电子显微镜图，其中，(a)交联聚苯乙烯微球(5μm)；(b)交联聚苯乙烯磁性微球(5μm)；(c)交联聚苯乙烯磁性微球(5μm)；(d)羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球(5μm)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球，包括如下步骤：
1)、0.5～5μm交联聚苯乙烯微球制备：量取200～320mL无水乙醇和20～40mL去氧纯净水，倒入烧杯中混合均匀。准确称量5～20g PVP(聚乙烯吡咯烷酮)加入到烧杯中，将上述混合溶液倒入烧瓶中，开启氮气除氧，机械搅拌。准确称量0.5～2.4g引发剂AIBN(偶氮二异丁腈)加入烧杯中，然后量取单体苯乙烯58～72mL倒入烧杯中，将二者混合均匀倒入烧瓶中，机械搅拌1h后升温至50℃，预引发30min，然后升温至65℃机械搅拌4h后，将20～75mL交联剂二乙烯基苯及12～58mL苯乙烯溶于20～100mL乙醇中滴加至烧瓶中，然后升温至70～90℃，反应16～20h。反应结束后，离心清洗，分别用乙醇、水离心清洗各三次，然后将交联聚苯乙烯微球烘干保存；
2)、交联聚苯乙烯微球表面官能化：将上述微球通过表面修饰改性成氨基、羧基、磺酰基、甲氧基或氯甲基等，优选地羧基和磺酰基这种带负电的官能团在更有利于后续的实验；
3)、交联聚苯乙烯微球磁化：取上述官能化的交联聚苯乙烯微球1-10g分散在10～500mL铁盐溶液中，加入0.1～2g稳定剂，室温反应10～200min，加入10～50g 25％的氨水，将温度升至60～80℃持续1～2h。将悬浮液冷却，磁性分离磁化的交联聚苯乙烯微球，用0.01M HCl、去离子水、乙醇反复清洗上述材料，最后烘干保存；
4)、聚氨酯涂层包覆：将清洗过的0.5～5g磁性微球分散于50～90mL有机溶剂中，烧瓶密封通氮气10～30min，将多异氰酸酯200～500mg溶于5～10mL有机溶剂中，加入烧瓶中，80℃反应2～4h。最后将多异氰酸酯200～1000mg溶于5～10mL有机溶剂中，加入烧瓶，然后加入至少一种非一元醇(含二个或二个以上羟基的醇类)100～2000μL至烧瓶中。反应条件70～90℃，通氮气，机械搅拌反应16～20h；
5)、羧基官能化：第二天将羧基修饰剂150～1000mg和多异氰酸酯100～500mg溶于5～10mL有机溶剂中，加入烧瓶，继续反应4～8h，最后用乙醇和水反复清洗，烘干保存。
优选的，步骤1)中，引发剂用量为总量(单体+交联剂)的0.1～0.5％，交联剂二乙烯基苯占总量的10～70％，优选的，交联剂占总量的20～50％，更为优选的，交联剂占总量的25～35％，乙醇与水的比例不得低于8倍，PVP分子量为10000～80000，优选的，PVP的分子量为20000～50000。更为优选的，PVP的分子量为40000，即PVP K30是最为合适的。
优选的，步骤3)中，铁盐溶液为二价铁盐和三价铁盐的混合液，二价铁和三价铁的摩尔比为1∶1～3，二价铁盐可以是硫酸亚铁七水合物、硫酸亚铁铵六水合物、氯化亚铁四水合物、无水氯化亚铁中的一种或者几种混合，三价铁盐可以是氯化铁六水合物、硫酸铁、硝酸铁九水合物中的一种或几种混合。稳定剂为低分子量的PVP，可以是PVP K12,PVP K15,PVP K17的一种或者两种混合。
优选的，步骤4)中的有机溶剂作为反应介质，不与异氰酸酯反应，可以是苯类(甲苯、苯)、乙腈、丙酮、三氯甲烷、醚类(正丁醚、***、甲醚、正戊醚、异丙醚、乙二醇丁醚、二丙二醇丁基醚、乙二醇单己醚)，更为优选的是乙腈、二甲基甲酰胺和***)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)等，最为优选的是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚类。
优选的，步骤4)中，可以使用的多异氰酸酯包括亚甲基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯(2,4-TDI)(及其异构体或其混合物)、4,4’-氧双(苯基异氰酸酯)、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、异氟尔酮二异氰酸酯(IPDI)、亚苯基二异氰酸酯(p-PDI)、2,4-二苯基二异氰酸酯、亚甲基双环己基二异氰酸酯(H12MDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1,6-二异氰酸己酯(DICH)、1,5-二异氰酸萘酯(NDI)、对四甲基二甲苯二异氰酸酯(p-TMXDI)、反式-环己烷-1,4-二异氰酸酯(CHDI)或间四甲基二甲苯二异氰酸酯(m-TMXDI)。特别优选的多异氰酸酯为MDI。
优选的，步骤4)中，可优选使用两种二元醇，优选的二元醇包括乙二醇、一缩二丙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、十甘醇、1,2-己二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1，4-丁二醇、七甘醇、四甘醇、聚丙二醇200、1,6-己二醇、聚丙二醇400、聚乙二醇，聚乙二醇例如PEG 200、300、400、500、600、800、1000，优选的二醇组合为二甘醇和PEG300。也可加入丙三醇、丁三醇、三(羟甲基)氨基甲烷、1,2，4-苯三酚、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、季戊四醇，有助于形成网状聚合物图层，更加有利于防止磁性泄露。更为选优的可使用一种二醇和一种三醇，如乙二醇和丁三醇一起使用，优选的摩尔比为1:2。
优选的，步骤5)中，羧基修饰剂可以是乙醇酸，也可以是一种或几种氨基酸，如亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、6-氨基正己酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、甘氨酸或天门冬氨酸等。也可以是氨基聚乙二醇羧基(一端氨基一端羧基的聚乙二醇)，分子量优选为200、300、400、500、600、800、1000、2000，也可以是一端羟基一端羧基的聚乙二醇，分子量优选为200、300、400、500、600、800、1000、2000，当然还可以是2,2-双(羟甲基)丙酸。羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球的运用：
偶联蛋白：用反应缓冲液(0.1mM MES,pH 6.0)配制蛋白溶液为1～2μg/μL，以及EDC为10～20mg/mL。根据实验设计取1mL(10mg/mL)的磁珠，离心弃上清液。加入1mL的去离子水清洗1min,离心弃上清液。加入1mL的反应缓冲液清洗1min,离心弃上清液。加入50～100μL EDC溶液，缓冲液100～200μL，活化30min。然后加入0.2～1mL蛋白溶液溶液，置于旋转混合仪上，室温12～16h。羧基聚氨酯磁性微球偶联链霉亲和素、亲和素、Protein A、Protein G、Protein L等应用于蛋白纯化、免疫诊断等方向比较热门的蛋白，更为选优的本羧基聚氨酯磁性微球偶联链霉亲和素用在磁微粒化学发光和磁微粒电化学发光领域，羧基聚氨酯磁性微球偶联Protein A可用于免疫沉淀领域。
实施例1：3μm的单分散交联聚苯乙烯微球制备
量取320mL无水乙醇和40mL纯净水，倒入烧杯中混合均匀。准确称量20g PVP K30加入到烧杯中，将上述混合溶液倒入烧瓶中，开启氮气除氧，机械搅拌。准确称量1.0g AIBN加入烧杯中，然后量取苯乙烯72mL倒入烧杯中，将二者混合均匀倒入烧瓶中，机械搅拌1h后升温至50℃，预引发30min，然后升温至65℃机械搅拌4h后，将20mL二乙烯基苯和50mL苯乙烯溶于20mL乙醇中滴加至烧瓶中，然后升温至75℃，反应16h。反应结束后，离心清洗，分别用乙醇、水离心清洗各三次，然后将单分交联聚苯乙烯微球烘干保存。
实施例2：0.8μm的单分散交联聚苯乙烯微球制备
量取300mL无水乙醇和20mL纯净水，倒入烧杯中混合均匀。准确称量12g PVP K30加入到烧杯中，将上述混合溶液倒入烧瓶中，开启氮气除氧，机械搅拌。准确称量2g AIBN加入烧杯中，然后量取苯乙烯60mL倒入烧杯中，将二者混合均匀倒入烧瓶中，机械搅拌1h后升温至50℃，预引发30min，然后升温至65℃机械搅拌4h后，将40mL二乙烯基苯和58mL苯乙烯溶于50mL乙醇中滴加至烧瓶中，然后升温至90℃，反应20h。反应结束后，离心清洗，分别用乙醇、水离心清洗各三次，然后将单分交联聚苯乙烯微球烘干保存。
实施例3：5μm的单分散交联聚苯乙烯微球制备
量取200mL无水乙醇倒入烧杯中，准确称量5g PVP K30加入到烧杯中，将上述混合溶液倒入烧瓶中，开启氮气除氧，机械搅拌。准确称量0.6g AIBN加入烧杯中，然后量取苯乙烯60mL倒入烧杯中，将二者混合均匀倒入烧瓶中，机械搅拌1h后升温至50℃，预引发30min，然后升温至65℃机械搅拌4h后，将25mL二乙烯基苯和18mL苯乙烯溶于45mL乙醇中滴加至烧瓶中，然后升温至85℃，反应18h。反应结束后，离心清洗，分别用乙醇、水离心清洗各三次，然后将单分交联聚苯乙烯微球烘干保存。如图2(a)所示，是本实施例制备的交联聚苯乙烯微球的扫描电子显微镜图，粒径均一，单分散，微球表面比较光滑。
实施例4：磺酸基交联聚苯乙烯微球制备
将来自实施例1的干燥的3μm的单分散交联聚苯乙烯微球10g在30min内加入至5℃200mL浓硫酸中，加热至90℃，反应4h，将混合液倾倒至1L的冰上，用去离子水清洗至中性，得到3μm磺酸基交联聚苯乙烯微球。
实施例5：磺酸基交联聚苯乙烯微球制备
将来自实施例2中的干燥的0.8μm的单分散交联聚苯乙烯微球5g分散至100mL乙醇中，加入10g烯丙基缩水甘油醚和0.5g AIBN在70℃下反应8h得到环氧基改性的交联聚苯乙烯微球，乙醇离心清洗后分散至50mL乙醇和30mL去离子水中，加入5.6g亚硫酸钠、3.5g四乙基硫酸氢钠和0.2g氧化镁，在75℃下反应12h，得到磺酸基交联聚苯乙烯微球。
实施例6：羧基交联聚苯乙烯微球制备
将来自实施例3中的5μm的单分散交联聚苯乙烯微球12g分散至100mL去氧甲醇中，加入的20mL丙烯酸、2mL乙二醇二甲基丙烯酸酯和0.8gAIBN，在75℃下反应12h得到羧基交联聚苯乙烯微球。
实施例7：微球磁化
将25g FeSO4·7H2O和50g FeCl3·6H2O溶于200mL除氧去离子水中，加入到10g来自实施例5的磺酸基化的0.8μm聚苯乙烯颗粒悬浮液中，其中该悬浮液含有10g颗粒和300mL水。再加入1g PVPK12，将悬浮液在室温下搅拌30min。加入25g 25％的氨水，将温度升至80℃持续2h。将悬浮液冷却，磁性分离洗涤颗粒，最后烘干保存。
实施例8：聚氨酯涂层包覆及羧基官能化
将实施例7中0.5g磁性微球分散于90mLDMF中，烧瓶密封通氮气10min，将MDI250mg溶于5mL DMF中，加入烧瓶中，80℃反应2h。最后将MDI 500mg溶于5mL DMF中，加入烧瓶，然后加入PEG300300μL、四甘醇490μL加入至烧瓶中。反应条件80℃，通氮气，反应16h。然后将乙醇酸680mg和MDI 250mg溶于5mLDMF中，加入烧瓶，继续反应4h，最后用乙醇和水反复清洗，烘干保存，制备得到约1μm的羧基聚氨酯包覆磁性微球。如图1所示，是本实施例羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球的合成示意图。
实施例9：聚氨酯涂层包覆及羧基官能化
将实施例7中的1g磁性微球分散于90mL***中，烧瓶密封通氮气10min，将MDI300mg溶于5mL***中，加入烧瓶中，80℃反应2h。最后将MDI 700mg溶于6mL***中，加入烧瓶，然后加入季戊四醇400mg、乙二醇410μL加入至烧瓶中。反应条件85℃，通氮气，反应16h。然后将天冬氨酸600mg和MDI 300mg溶于8mL***中，加入烧瓶，继续反应8h，最后用乙醇和水反复清洗，烘干保存，制备得到约1μm的羧基聚氨酯包覆磁性微球。
实施例10：偶联链霉亲和素SA
用反应缓冲液(0.1mM MES,pH 6.0)配制链霉亲和素为2μg/μL，以及EDC为10mg/mL。根据实验设计取1mL(10mg/mL)的实施例8制备的羧基磁珠，离心弃上清液。加入1mL的去离子水清洗1min,离心弃上清液。加入1mL的反应缓冲液清洗1min,离心弃上清液。加入100μLEDC溶液，缓冲液100μL，活化30min。然后加入500μLSA溶液，置于旋转混合仪上，室温反应16h。用分光光度计测定磁珠上链霉亲和素包被量为78μg/mg。
实施例11：微球磁化
将20g FeCl2·4H2O和45g FeCl3·6H2O溶于100mL除氧去离子水中，加入到5g来自实施例4的磺酸基化的3μm聚苯乙烯颗粒悬浮液中，其中该悬浮液含有5g颗粒200mL水。再加入0.4g PVP K12，将悬浮液在室温下搅拌30min。加入10g 25％的氨水，将温度升至80℃持续1h。将悬浮液冷却，磁性分离洗涤颗粒，最后烘干保存。
实施例12：聚氨酯涂层包覆及羧基官能化
将实施例11制备的0.5g磁性微球分散于50mLDMAC中，烧瓶密封通氮气10min，将HDI 250mg溶于5mLDMAC中，加入烧瓶中，80℃反应2h。最后将HDI 500mg溶于7mLDMAC，加入烧瓶，然后加入1,2-丙二醇200μL、季戊四醇460mg加入至烧瓶中。反应条件80℃，通氮气，反应18小时。然后将氨基聚乙二醇羧基(Mw＝300)480mg和HDI 250mg溶于6mL DMAC中，加入烧瓶，继续反应4h，最后用乙醇和水反复清洗，烘干保存，制备得到约3.1μm的羧基聚氨酯包覆磁性微球。
实施例13：偶联Protein A
用反应缓冲液(0.1mM MES,pH 6.0)配制Protein A为1μg/μL，以及EDC为10mg/mL。根据实验设计取2mL(10mg/mL)的实施例12磁珠，离心弃上清液。加入1mL的去离子水清洗1min,离心弃上清液。加入1mL的反应缓冲液清洗1min,离心弃上清液。加入100μLEDC溶液，缓冲液100μL，活化30min。然后加入1mL Protein A溶液，置于旋转混合仪上，室温16h。用分光光度计测得Protein A的包被量为65μg/mg。
实施例14：聚氨酯涂层包覆及羧基官能化
将实施例11制备的磁性微球2g分散于80mLDMF中，烧瓶密封通氮气10min，将MDI400mg溶于8mL DMF中，加入烧瓶中，80℃反应2h。最后将MDI 800mg溶于10mL DMF中，加入烧瓶，然后加入PEG300 200μL、丙三醇365μL加入至烧瓶中。反应条件80℃，通氮气，过夜搅拌18h。第二天将6-氨基正己酸500mg、甘氨酸500mg和MDI300mg溶于10mL DMF中，加入烧瓶，继续反应4h，最后用乙醇和水反复清洗，烘干保存，制备得到约3.1μm的羧基聚氨酯包覆磁性微球。
实施例15：偶联Protein G
用反应缓冲液(0.1mM MES,pH 6.0)配制Protein G为2μg/μL，以及EDC为10mg/mL。根据实验设计取1mL(10mg/mL)的磁珠，离心弃上清液。加入1mL的去离子水清洗1min,离心弃上清液。加入1mL的反应缓冲液清洗1min,离心弃上清液。加入100μLEDC溶液，缓冲液100μL，活化30min。然后加入1mL Protein G溶液，置于旋转混合仪上，室温10h。用分光光度计测定Protein G的包被量为122μg/mg。
实施例16：微球磁化
将25g FeSO4·7H2O和52g FeCl3·6H2O溶于200mL除氧去离子水中，加入到10g来自实施例6的羧基化的5μm聚苯乙烯颗粒悬浮液中，其中该悬浮液含有10g颗粒和300mL水。再加入0.1g PVP K12，将悬浮液在室温下搅拌30min。加入50g 25％的氨水，将温度升至70℃持续1h。将悬浮液冷却，磁性分离洗涤颗粒，最后烘干保存。如图2(b)、(c)所示，是本实施例制备的交联聚苯乙烯磁性微球的扫描电子显微镜图，粒径均一，单分散，微球表面均匀覆盖磁性物质。
实施例17：羧基聚氨酯包覆
将实施例16制备的1g磁性微球分散于60mL丙酮中，烧瓶密封通氮气10min，将MDI250mg溶于6mL丙酮中，加入烧瓶中，80℃反应2小时。最后将三乙二醇200μL、PEG 800 400μL和MDI 500mg溶于6mL丙酮中，加入烧瓶，反应条件80℃，通氮气，过夜搅拌20h；第二天将2，2-双(羟甲基)丙酸1g和MDI 250mg溶于5mL丙酮中，加入烧瓶，继续反应6h，最后用乙醇和水反复清洗，烘干保存。如图2(d)所示，是本实施例制备的羧基官能化聚氨酯包覆磁性微球的扫描电子显微镜图，可见微球表面覆盖聚合物图层。
实施例18：磁微粒化学发光测试
将实施例8和实施例12制备羧基聚氨酯包覆磁性微球与现商品化的DynabeadsTMMyOneTMCarboxylic Acid(Invitrogen公司)及Magnosphere MS160/Carboxyl(JS Life Sciences公司)的羧基磁珠进行磁微粒化学发光的对比试验。将四种磁珠按照实施例13的方式对一次抗体抗TSH单克隆抗体(HyTest,Ltd、克隆：10C7)进行固定，固定量分别为45,35,32,15μg/mg，将60μg的上述粒子与在各种浓度下的人类血清TSH抗原样本(50μL)，在37℃下反应20min，磁性分离用TB缓冲液清洗3次，再与碱性磷酸酶(ALP)所标识的二次抗体(HyTest,Ltd、克隆：105E8)进行反应，添加底物溶液(AMPPD)后对化学发光量进行测定，从表1看到，实施例8的磁珠在抗原浓度0u IU/mL中的干扰与Magnosphere磁珠一致，是Dynabeads的1/2，另外抗原200u IU/mL中的信号强度约为Magnosphere的2倍，是Dynabeads1.4倍，作为信噪S/N比可得到约为Magnosphere2.0倍的高灵敏度，是Dynabeads2.8倍的高灵敏度。实施例12的磁珠在抗原浓度0u IU/mL中的干扰为Magnosphere磁珠2/3，是Dynabeads的2/5，另外抗原200u IU/mL中的信号强度约为Magnosphere的1.3倍，是Dynabeads的90％，作为信噪S/N比可得到约为Magnosphere1.9倍的高灵敏度，是Dynabeads2.3倍的高灵敏度。
表1：不同羧基磁珠在不同抗原浓度下的发光值
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (8)

1.一种羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备交联聚苯乙烯微球：将偶氮二异丁腈、苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、无水乙醇和水在45-55℃下预引发10-30min，升温至60-65℃反应2-4h后，再加入二乙烯基苯及苯乙烯，并升温至70-90℃，反应16～20h；反应结束后，离心清洗干燥得到交联聚苯乙烯微球；
2)表面官能化：将步骤1)得到的交联聚苯乙烯微球通过表面修饰改性成氨基、羧基、磺酰基、甲氧基或氯甲基中的一种；
3)磁化：取步骤2)经过表面官能化的交联聚苯乙烯微球分散在铁盐溶液中，加入稳定剂，室温反应10-200min，加入氨水，升温至60-80℃反应1-2h；冷却，磁性分离得到经磁化的交联聚苯乙烯微球；
4)聚氨酯涂层包覆：将步骤3)经磁化的交联聚苯乙烯微球分散于有机溶剂中，加入多异氰酸酯于80℃反应2-4h；随后再次加入多异氰酸酯和至少一种非一元醇在70-90℃反应16-20h；
5)羧基官能化：向步骤4)的反应体系中加入羧基修饰剂和多异氰酸酯继续反应4-8h，洗涤烘干后制得羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，偶氮二异丁腈的用量占总量的0.1-0.5％，二乙烯基苯的用量占总量的10～70％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述铁盐溶液为二价铁盐和三价铁盐的混合液，二价铁盐和三价铁盐的摩尔比为1∶1-3，二价铁盐选自硫酸亚铁七水合物、硫酸亚铁铵六水合物、氯化亚铁四水合物、无水氯化亚铁或其组合；三价铁盐选自氯化铁六水合物、硫酸铁、硝酸铁九水合物或其组合；所述稳定剂选自PVP K12、PVP K15、PVPK17中的一种或者两种混合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中的有机溶剂为不与异氰酸酯发生反应的有机溶剂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)和5)中的多异氰酸酯选自亚甲基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯或其异构体、4,4’-氧双(苯基异氰酸酯)、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、亚苯基二异氰酸酯、2,4-二苯基二异氰酸酯、亚甲基双环己基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、1,6-二异氰酸己酯、1,5-二异氰酸萘酯、对四甲基二甲苯二异氰酸酯、反式-环己烷-1,4-二异氰酸酯以及间四甲基二甲苯二异氰酸酯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述非一元醇选自乙二醇、一缩二丙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、十甘醇、1,2-己二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二甘醇、七甘醇、四甘醇、聚丙二醇200、1,6-己二醇、聚丙二醇400、聚乙二醇、丙三醇、丁三醇、三(羟甲基)氨基甲烷、1,2,4-苯三酚、甘油、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、季戊四醇中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所述羧基修饰剂选自乙醇酸、亮氨酸、色氨酸、丝氨酸、6-氨基正己酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸、氨基聚乙二醇羧基、2,2-双(羟甲基)丙酸中的一种或多种。
8.一种采用如权利要求1-7中任一项所述的制备方法制得的羧基官能化的聚氨酯包覆磁性微球。
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