CN108187078A - 一种***癌诊断显像剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种***癌诊断显像剂,其结构式如下:本发明利用神经降压素与***癌的紧密相关性,将神经压素采用Al‑18F进行标记,得到了一种***癌诊断显像剂,该诊断显像剂对具有优异的药动学性质,对***肿瘤的摄取量高,对***癌的诊断具有较高的灵敏性和特异性,不易出现假阳性。而且本发明的标记方法简单,标记后6h放化纯仍高达99%。
Description
技术领域
本发明属于核医学技术领域,具体涉及一种***癌诊断显像剂及制备方法。
背景技术
***癌是目前欧美男性发病率最高的肿瘤,每年有超过20万人死于***癌。我国的***癌发病率呈明显上升趋势,由于尚未建立PSA筛查机制,诊断明确时,往往已是中晚期。早期低风险***癌治疗后的5年生存率可达 82%,早期诊断对于***癌预后至关重要。
目前用于癌症诊断的方法主要有X-射线(CT),超声(US),核磁共振成像(MRI)以及核医学PET。其中US和MRI是基于实体瘤的解剖结构分析,其操作复杂,而且无法在分子水平上检测肿瘤组织的生理变化。核医学PET和CT 有灵敏性高、准确及定位精确的特点,在诊断和指导***、冠心病和脑部疾病等方面均已显示出独一无二的优越性。核医学检查法和CT一般是通过给受试者施用放射性诊断显像剂,接着检测放射性诊断显像剂发射的辐射线,然后基于该放射线获得的信息显像来诊断。目前,***癌的放射性诊断显像剂为18F-FDG,但是这种诊断显像剂存在灵敏性低,特异性低且容易造成假阳性的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种灵敏性高、特异性好的***癌诊断显像剂及制备方法。
本发明提供的这种***癌诊断显像剂,其化学结构式如下:
本发明这种***癌诊断显像剂的制备方法,其包括以下步骤:
1)采用质子回旋加速器进行18O(p,n)18F反应生成18F-;接着将生成的18F-经管道传输至阴离子交换柱QMA上进行捕获,捕获完成后,用N2将QMA 吹干,然后用醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗,洗脱得到含有18F-的缓冲溶液。
2)向步骤1)制备的18F-的缓冲溶液中加入NOTA修饰过的神经降压素、乙腈和AlCl3水溶液并于设定温度下进行反应,反应完成后加入去离子水,猝灭反应,然后将反应液过Al2O3柱,得到滤液;
3)将步骤2)的滤液过C18Plus柱进行富集,然后依次用乙醇和生理盐水进行淋洗,并将淋洗液过无菌过滤膜,得到***癌诊断显像剂注射液(18F-AlF-NT)。
所述的反应路线如下:
所述步骤1)中,生成的18F-的活度为100-120mCi;醋酸-醋酸钠缓冲溶液的pH为4.2;含有18F-的缓冲溶液的活度为80-90mCi;阴离子交换柱QMA为 READI-CLINGTM型柱。
所述步骤2)中,含有18F-的缓冲溶液与NOTA修饰过的神经降压素的体积质量比为0.3:300ml/ug;AlCl3溶液的浓度为0.4M,含有18F-的缓冲溶液与乙腈、 AlCl3溶液的体积比30:50:3;设定温度为80℃,反应时间为10min;去离子水与18F-的醋酸钠溶液的体积比为0.3:5。
所述步骤3)中,***癌诊断显像剂注射液的活度为25-40mCi。
神经降压素(Neurotensin,NT)属于神经性短肽的一种,含13个氨基酸残基,最显著的特点为促炎活性。1973年Leeman等人在研究牛的下丘脑组织时,外的发现了一种具有很强生物活性的物质,类物质可以使毛细血管扩张,管通透性增强从而达到暂时降压的效果。近年来学者们发现NTs在多种恶性肿瘤的生长,增殖,侵袭,转移中起到关键的作用,以通过自分泌、旁分泌或内分泌作用对细胞发挥神经递质或局部激素的生理作用。在***正常组织中没有 NTs,但在发性***癌中存在NTs,主要源于***癌的神经内分泌细胞。有研究发现,NT对体内和体外培养的***癌细胞起到营养和刺激增长的作用, NT/神经介素基因在***癌细胞中的转录和翻译水平都上调,细胞增殖率提高,侵袭力增强,这些都提示NT对***癌的进展有作用。
本发明的有益效果:
本发明利用神经降压素与***癌的紧密相关性,将神经压素采用Al-18F 进行标记,得到了一种***癌诊断显像剂,该诊断显像剂对具有优异的药动学性质,对***肿瘤的摄取量高,对***癌的诊断具有较高的灵敏性和特异性,不易出现假阳性。而且本发明的标记方法简单,标记后6h放化纯仍高达 99%。
附图说明
图1实施例1制备的18F-AlF-NT标记6h后的HPLC图谱(a)和神经降压素标准品(b)的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
采用质子回旋加速器进行18O(p,n)18F反应生成活度为100mCi 18F-;接着将生成的18F-经管道传输至阴离子交换柱QMA(QMA为READI-CLINGTM型柱,柱体挖空,再次装填大约1/5Plus C18柱填料)上进行捕获,捕获完成后,用N2将QMA吹干,然后用0.3ml PH=4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗,洗脱得到18F-的缓冲溶液,其活度为90mCi;
向0.3ml 18F-的缓冲溶液中加入300ug NOTA修饰过的神经压素、0.5ml乙腈和0.03ml 0.4M AlCl3溶液并于80℃反应10min,接着加入5ml去离子水,猝灭反应,然后将反应液过Al2O3柱,得到滤液;
将滤液过C18Plus柱进行富集,然后依次用2mL乙醇和10mL生理盐水进行淋洗,并将淋洗液过无菌过滤膜,得到***癌诊断显像剂注射液 (18F-AlF-NT),其活度为40mCi,标记率为40%。
用HPLC测试18F-AlF-NT保留时间和放化纯,其结果如图1所示,由图可知,18F-AlF-NT的出峰时间为6min,与神经压素标准品的保留时间一致,标记后6h放化纯仍高达99%。
18F-AlF-NT细胞结合实验
采用18F-AlF-NT为实验组,NT+18F-AlF-NT为阻断组,游离18F-为对照组
将腺癌细胞系PC3进行活化,得到PC3细胞溶液。
实验组:取上述PC3细胞溶液2ml经PBS清洗三次,加入显像剂18F-AlF-NT2.96MBq,孵育1h,再用PBS清洗三次后加0.5mL 1M NaOH,最后收集细胞液测γ计数;
阻断组:将上述PC3细胞溶液2ml,经PBS清洗三次,加入阻断剂NT,孵育0.5小时后,加显像剂2.96MBq,再孵育1h,然后PBS清洗三次后,加0.5mL 1M NaOH,收集细胞液测γ计数;
对照组:将上述PC3细胞溶液2ml,经PBS清洗三次,加入游离18F-2.96MBq-孵育1小时,PBS清洗三次后加0.5mL 1M NaOH,最后收集细胞液测γ计数。各组保持最终体积一致。
孵育1小时后,各组细胞摄取放射性活度计数值为:实验组(5825±1074.52) /min,阻断组(1941.66±173.58)/min,游离18F对照组(170.33±56.59)/min。其中实验组对肿瘤细胞对放射性显影剂的吸收量是阻断组的3倍,两组之间的差异有统计学意义(t=7.227,P<0.05)。实验组对肿瘤细胞对放射性显影剂的吸收量是对照组的34.34倍,两者之间差异有统计学意义(t=9.102,P<0.01)。由此可知,NT 对肿瘤细胞有很好的选择性吸附,因而可以判定,本实施例制备的显影剂对***肿瘤的诊断具有较好的特异性。
18F-AlF-NT在荷瘤小鼠体内的生物分布
将6只小鼠按每组3只分为2组,实验组由尾静脉在1min内注射18F-AlF-NT3.7MBq(100μCi),60min后剪断颈动脉放血处死动物;阻断组由尾静脉注射100μg阻断剂NT(1000μg/mL),30min后再由尾静脉注射18F-AlF-NT 3.7MBq(100μCi)。60min后剪断颈动脉放血处死动物。摘取心、肝、肺、肾、脾、脑等脏器,分别称重并测量放射性。最后计算不同时间血和各种脏器18F-AlF-NT放射性摄取率(每克组织摄取的放射性占注入放射性的百分比,ID/g) 及靶器官与非靶器官放射性比值(T/NT)。最终结果如表1所示。
从表1可知,实验组和阻断组在注射18F-AlF-NT后1小时的生物学分布显示:实验组、阻断组的血液摄取值分别为(0.1±0.06)%ID/g和(0.14±0.11)%ID/g,在两组中均较低,说明18F-AlF-NT在血液中清除快。肾脏摄取较高,实验组和阻断组分别为(0.84±0.20)%ID/g和(0.76±0.46)%ID/g,表明该标记物主要经肾***。实验组肿瘤和阻断组移植瘤放射性摄取差异明显,分别为(1.02± 0.49)%ID/g和(0.21±0.03)%ID/g,差异有统计学意义(t=2.815,P<0.05)。而且18F-AlF-NT在其他各脏器的分布均明显低于肿瘤,说明本实施例制备的18F-AlF-NT针对***癌具有较好的特异性和灵敏性。
表1荷瘤鼠体内注射18F-AlF-NT后1h体内分布%ID/g
实施例2
采用质子回旋加速器进行18O(p,n)18F反应生成活度为100mCi 18F-,;接着将生成的18F-经管道传输至阴离子交换柱QMA(QMA为READI-CLINGTM型柱,柱体挖空,再次装填大约1/5Plus C18柱填料)上进行捕获,捕获完成后,用N2将QMA吹干,然后用0.3ml PH=4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗,洗脱得到18F-的缓冲溶液,其活度为80mCi;
向0.3ml 18F-的缓冲溶液中加入300ug NOTA修饰过的神经压素、0.5ml乙腈和0.03ml 0.4M AlCl3溶液并于80℃反应10min,接着加入5ml去离子水,猝灭反应,然后将反应液过Al2O3柱,得到滤液;
将滤液过C18Plus柱进行富集,然后依次用2mL乙醇和10mL生理盐水进行淋洗,并将淋洗液过无菌过滤膜,得到***癌诊断显像剂注射液 (18F-AlF-NT),其活度为25mCi。
实施例3
采用质子回旋加速器进行18O(p,n)18F反应生成活度为110mCi 18F-,;接着将生成的18F-经管道传输至阴离子交换柱QMA(QMA为READI-CLINGTM型柱,柱体挖空,再次装填大约1/5Plus C18柱填料)上进行捕获,捕获完成后,用N2将QMA吹干,然后用0.3ml PH=4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗,洗脱得到18F-的缓冲溶液,其活度为84mCi;
向0.3ml 18F-的醋酸钠溶液中加入300ug NOTA修饰过的神经压素、0.5ml 乙腈和0.03ml 0.4M AlCl3溶液并于80℃反应10min,接着加入5ml去离子水,猝灭反应,然后将反应液过Al2O3柱,得到滤液;
将滤液过C18Plus柱进行富集,然后依次用2mL乙醇和10mL生理盐水进行淋洗,并将淋洗液过无菌过滤膜,得到***癌诊断显像剂注射液 (18F-AlF-NT),其活度为35mCi。
Claims (9)
1.一种***癌诊断显像剂,其特征在于,其化学结构式如下:
2.根据权利要求1所述的***癌诊断显像剂的制备方法,包括以下步骤:
1)采用质子回旋加速器进行18O(p,n)18F反应生成18F-;接着将生成的18F-经管道传输至阴离子交换柱QMA上进行捕获,捕获完成后,用N2将QMA吹干,然后用醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗,洗脱得到含有18F-的缓冲溶液。
2)向步骤1)制备的18F-的缓冲溶液中加入NOTA修饰过的神经降压素、乙腈和AlCl3水溶液并于设定温度下进行反应,反应完成后加入去离子水,猝灭反应,然后将反应液过Al2O3柱,得到滤液。
3)将步骤2)的滤液过C18Plus柱进行富集,然后依次用乙醇和生理盐水进行淋洗,并将淋洗液过无菌过滤膜,得到***癌诊断显像剂注射液(18F-AlF-NT)。
3.根据权利要求2所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法的反应路线如下:
4.根据权利要求2或3所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,生成的18F-的活度为100-120mCi;醋酸-醋酸钠缓冲溶液的pH为4.2。
5.根据权利要求4所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,含有18F-的缓冲溶液的活度为80-90mCi;阴离子交换柱QMA为READI-CLINGTM型柱。
6.根据权利要求2或3所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中,含有18F-的缓冲溶液与NOTA修饰过的神经降压素的体积质量比为0.3:300ml/ug。
7.根据权利要求6所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中,AlCl3溶液的浓度为0.4M,含有18F-的缓冲溶液与乙腈、AlCl3溶液的体积比30:50:3。
8.根据权利要求7所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中,设定温度为80℃,反应时间为10min;去离子水与18F-的醋酸钠溶液的体积比为0.3:5。
9.根据权利要求2或3所述的***癌诊断显像剂的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中,***癌诊断显像剂注射液的活度为25-40mCi。
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