CN112898270B - 一种诊疗一体的psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种诊疗一体的PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途。所述化合物的结构如式A所示，其中，R1为用于络合(放射性)金属离子的DOTA或NODA，放射性金属核素用于诊断或治疗，非放射性金属核素用于结合放射性核素，R2为联接剂：苯甲胺、环已甲胺或丁胺。本发明还提供了所述化合物的制备方法及应用。该类化合物与***癌特异性膜抗原(PSMA)有很高的亲和性，与现有的PSMA类治疗和显像剂比较，在保持肿高摄取的同时，加速体内非靶区的放射性***，减少腺体的非特异性摄取，有利肿瘤的治疗和显像；同时，该类显像剂采用核素标记时，可达到肿瘤诊断与治疗一体的效果,特别适合用于***癌的治疗及诊断、分期等。

Description

一种诊疗一体的PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于放射性药物及其制备技术领域，具体涉及一种诊疗一体的PSMA抑制剂、化合物及其制备方法与用途。
背景技术
***癌作为中老年男性常见且高发恶性肿瘤之一，据2018年癌症数据统计显示，其居男性恶性肿瘤发病率首位，病死率则居第二位。***癌在中国的发病率虽远低于欧美国家，但随着中国老龄化人口不断增加和生活习惯的改变，在中国该疾病近十年发病率、病死率均呈快速增长趋势。由于***癌的症状差异相对较大，疾病早期、潜伏期及隐匿型PCa均无显著临床症状，导致其检出率相对较低，临床就诊患者多处于疾病中晚期，导致疾病预后相对较差，早期诊断***癌意义非常大。
同时，晚期***癌虽然应用内分泌治疗取得了良好的效果，但是过2-4年，大多数***癌会出现“去势抵抗性***癌(CRPC)”。原来已经控制住的疾病又进展了，患者出现PSA升高、肿瘤转移、骨痛等症状。而此时临床往往束手无策，目前采用以下几种治疗措施：一、针对一些体质情况较好的晚期患者使用以多西紫杉醇为主的联合化疗方案。如果该方案失效，可采用阿比特龙与***联合的治疗方案；二、也可以采用免疫药物帕姆单抗来抗肿瘤治疗。三、应用靶向药物奥拉帕尼进行治疗。但目前仍有部分患者采用以上方法仍出现疾病进展，开发新的治疗CRPC方法对该类患者有很大帮助。
目前***癌诊断方式主要分为生化指标(PSA)和影像学方法，早期影像学诊断技术主要有超声检查、CT和MRI、核医学检查等方法。超声检查结合PSA水平是目前临床筛选***癌最常用的方法，但特异性效差，同时对生化复发及转移的诊断仍无效。而常规平扫CT对其早期诊断价值有限，增强动脉扫描仅在动脉期呈明显强化状态，但CT成像技术对软组织鉴别能力有限，导致其对PCa诊断准确率不高。MRI对软组织分辨能力高于CT数倍，通过检测组织成分中含水量的变化来判断，传统的T1加权成像、T2加权成像获得病灶形态学信息，使其在***癌诊断中前景广阔，但在PSA水平不高时特异性较差，而且对全身转移类***癌，全身MRI的诊断仍有困难。
PET/CT/MRI能将功能显像和解剖显像结合，获得肿瘤患者原发病灶和转移病灶代谢及解剖学信息，对肿瘤组织进行精准定位。目前应用最普遍的显像剂是18F-FDG，依靠组织葡萄糖代谢水平来判断肿瘤组织的良恶性，但***癌的葡萄糖代谢与正常组织无区别，同时***增生、***炎性组织均会增加18F-FDG摄取量，导致PET-CT对***癌检出率相对较低。为此，研究者研发了其他非糖类***癌显像剂，第一个是11C-胆碱，该显像剂利用肿瘤细胞膜合成高来显像，但特异性、灵敏度均不高；第二个是18F标记的氨基酸(18F-ACBC)，在早期生化复发(PSA＜2μg/L)的患者检出率仅为50％，临床应用局限较大。
***特异性膜抗原(PSMA)是位于***上皮细胞表面的跨膜蛋白，在正常***以及***增生细胞表面有所表达，在绝大多数***癌细胞中明显上调(100-1000倍)，因此PSMA已成为***癌特异性诊断和治疗的重要靶点，是近年研究的热点之一。谷氨酸尿素小分子及其类似物(Glu-urea-R)是叶酸水解酶I活性抑制剂，同时能够竞争性抑制PSMA的NAALADase酶活性，因此能够高效、靶向的与***癌细胞表面的PSMA相结合，并且通过内化作用进入到***癌细胞内，该内化作用可方便将放射性治疗核素携带进入细胞达到治疗作用。基于谷氨酸尿素结构的小分子PET显像剂在临床诊疗上展现出极大的潜力，文献已报告了几十种基于Glu-urea的显像剂及治疗药物，如：68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007等。68Ga-PSMA-11于2020年获美国FDA批准，表现为快速的体内清除，但PSA水平低于2ng/mL时灵敏度下降；18F-PSMA1007和18F-DCFPyL在PSA水平低时灵敏度同样不高，同时由于结构的限制，该类显像剂不能直接用于治疗；而177Lu-PSMA-617由于良好的CRPC治疗效果被美国核医学年会评为2019年年度图像，但其在腺体上的高摄取所致的毒副作用(干燥综合症)，仍是阻碍临床推广应用的主要原因；同时177Lu-PSMA-617直接用镓-68Ga标记时不能商品化供应，同时68Ga的beta能量高，图像不及18F，导致诊断灵敏度下降。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种具有高活性、体内清除快、高肿瘤靶/非靶比值的诊疗一体化合物或其药用可接受的盐，并提供其制备方法和用途,从而实现如下目的：(1)开发用18F标记的高敏度、高特异性的***癌的诊断药物，(2)该显像剂可直接用于转化为***治疗药物，达到诊疗一体的目的，(3)降低非特异性腺体摄取，减少治疗的毒性。
本发明的技术方案如下：
一种化合物，为具有式A所示结构的化合物或其药用可接受的盐，
Figure BDA0002911429500000031
其中，R1为用于络合金属离子的DOTA或NODA，R2为联接剂：苯甲胺、环已甲胺或丁胺。
进一步，如上所述的化合物，其中，R1为DOTA或NODA，可络合放射性金属核素或非放射性金属核素，络合放射性金属核素用于诊断或治疗，络合非放射性金属核素用于结合其它放射性核素。
一种PSMA抑制剂，结合放射性金属离子的上述化合物或药学上可接受的盐，R1为DOTA，其中结合的放射性金属离子M为：177Lu、225AC、161Tb、133/135La、90Y、44Sc、68Ga或64Cu等，结构式如下：
Figure BDA0002911429500000032
一种PSMA抑制剂，结合放射性金属离子的上述化合物或药学上可接受的盐，R1为NODA，其中结合的放射性金属离子为68Ga，结构式如下：
Figure BDA0002911429500000041
放射性金属离子68Ga可替换成64Cu。
一种PSMA抑制剂，结合非放射性金属离子的上述化合物或药学上可接受的盐，R1为NODA，其中金属离子M为铝或铁离子，与金属离子结合放射性核素为18F，，结构式如下：
Figure BDA0002911429500000042
本发明进一步提供上述结构式I-M一类的化合物或其药用可接受的盐的制备方法如下：
Figure BDA0002911429500000051
其中，a为酸性条件下I-1化合物与含放射性金属离子的盐在加热条件下的反应，时间为5至40分钟。
本发明进一步提供上述结构式II-3一类的化合物或其药用可接受的盐的制备方法如下：
Figure BDA0002911429500000052
其中，a为酸性条件下II-1化合物与含放射性金属离子68Ga的盐在常温条件下的反应；放射性金属离子68Ga可替换成64Cu。
本发明进一步提供上述结构式II-4一类的化合物或其药用可接受的盐的制备方法如下：
Figure BDA0002911429500000061
其中，a为氟-18离子先与铝离子形成氟化铝；b为酸性条件下加热，时间为5至40分钟后，铝离子与II-1化合物中的NODA络合，形成稳定的络合物II-4。铝离子可以替换成铁离子。
本发明进一步提供上述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐作为PSMA靶向抑制剂的应用。
本发明进一步提供一种PSMA靶向抑制剂，含有上述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
本发明还提供一种用于结合PSMA的分子探针，含有所述的喹啉类化合物或其药用可接受的盐。
以上放射性核素标记的该类化合物或药用可接受的盐用于靶向PSMA肿瘤的显像，用于肿瘤的诊断、分期或疗效评估；该类化合物或药用可接受的盐用于靶向PSMA肿瘤的治疗。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一类新结构、用于***特异性膜抗原靶向的抑制剂，与现有的PSMA类治疗和显像剂比较，在保持肿高摄取的同时，加速体内非靶区的放射性***，减少腺体的非特异性摄取，有利肿瘤的治疗和显像；同时，该类显像剂采用核素标记时，可达到肿瘤诊断与治疗一体的效果。在放射性核素标记后，通过小鼠体内分布实验和临床显像表明，肿瘤明显摄取放射性，其余放射性主要通过肾脏排谢，而在非靶组织和器官代谢快。177Lu标记的I-21治疗荷22RV1肿瘤小鼠表明，24h后放射性主要浓集于肿瘤，腺体非特异性摄取明显低于对照药物177Lu-PSMA617，治疗组的小鼠生存期明显高于对照组，是一类新的PSMA肿瘤治疗药物。68Ga/18F标记I-31、II-31、II-41的micro-PET/CT显像结果表明，该类探针在肿瘤中摄取较高，60min靶本比高；同时可被PSMA抑制剂抑制；68Ga标记的I-31和18F标记的II-41经初步临床显像表明，肿瘤明显摄取，周围组织本底低，是一类新的PSMA肿瘤显像剂。
附图说明
图1为本发明实施例8中I-31、I-32、I-33放射性色谱图；
图2为本发明实施例8中荷肿瘤鼠的I-31、I-32、I-33的PET/CT图；
图3为本发明实施例9中I-31在***癌患者的PET图；
图4为本发明实施例10中II-41放射性色谱图，左为原始图，右为放置6小时图；
图5为本发明实施例10中化合物II-41在荷瘤鼠小动物PET/CT图；
图6为本发明实施例11中II-41在***癌患者的PET图；
图7为本发明实施例12中I-21的放射性色谱图；
图8为本发明实施例12中荷瘤鼠I-21注射后24小时的SPECT图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
本发明公开了一种喹啉类化合物或其药用可接受的盐，所述喹啉类化合物与PSMA具有很高的亲和性，结构如式A所示：
Figure BDA0002911429500000081
R1为
Figure BDA0002911429500000082
(DOTA)或
Figure BDA0002911429500000083
(NODA)，分别用于络合(放射性)金属离子，放射性金属核素用于诊断或治疗，非放射性金属核素用于结合其它放射性核素。放射性金属离子可以为：177Lu、225AC、161Tb、90Y、68Ga或64Cu；非放射性金属离子可以为铝或铁离子，与金属离子结合放射性核素为18F。
R2为
Figure BDA0002911429500000084
或
Figure BDA0002911429500000085
或
Figure BDA0002911429500000086
该类放性标记的喹啉类PSMA抑制剂可用于***癌症的早期诊断和治疗。
作为实施例，化合物可按如下规则命名：
B-CD
B：I为DOTA，II为NODA
C：1，2，3，4分别为前体、177Lu、68Ga、18F
D：1，2，3分别为环已甲胺、苯甲胺、丁胺
例如I-31表示DOTA络合68Ga环已甲胺-喹啉PSMA
实施例1：I-11(3-喹啉-环已甲胺-DOTA-PSMA)的合成
取100mg Fmoc-Glu-urea-Lys-resin(叔丁酯保护的谷氨酸脲基赖氨酸树酯)(0.22mmol/g)于固相合成管中。DCM洗涤(3×5min×2mL)，DMF洗涤(3×5min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
取Fmoc-3-(3-喹啉)-D-丙氨酸(3M，0.06mmol,26.2mg)、HBTU(0.072mmol,27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将以上活化的2-吡啶-丙氨酸加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
取反-4-(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸(3M，0.06mmol,23mg)、HBTU(0.072mmol,27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的环己烷甲酸加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
取DOTA三叔丁酯(3M，0.06mmol,34.4mg)、HBTU(94790-37-1,0.072mmol,27mg)、HOBt(2592-95-2，0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的DOTA三叔丁酯加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。
DMF清洗(6×1min×2mL)。加入4.5mL TFA，250μL三异丙基硅烷(TIPS)，250μL水，室温反应2小时。收集滤液，并用2mL TFA洗一次，合并滤液。经HPLC纯化得到白色的最终产物。MS：1028.48
实施例2：I-12(3-喹啉-苯甲胺-DOTA-PSMA)的合成
将实施例1中的反-4-(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸替换成反-4-(Fmoc-氨甲基)苯甲酸，最终合成经产品经HPLC纯化得到白色的最终产物：4吡啶-苯甲胺-NODA-PSMA。MS：1022.4[M+H]
实施例3：I-13(3-喹啉-丁胺-DOTA-PSMA)的合成
将实施例1中的反-4-(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸替换成反-4-(Fmoc-氨甲基)丁酸，最终合成经产品经HPLC纯化得到白色的最终产物：4吡啶-苯甲胺-NODA-PSMA。MS：1003.4[M+H]
实施例4：II-11(3-喹啉-环已甲胺-NODA-PSMA)的合成
将实施例1中的DOTA三叔丁酯替换成NODA二叔丁酯，最终合成产品经HPLC纯化得到白色的最终产物：4吡啶-环已甲胺-NODA-PSMA。MS：940.4[M+H]
由于I-11、I-12、I-13、II-11中含有羧基和络合剂，它们可以与溶剂中的钠、钙、镁等形成盐，这些盐可用于下一步作为前体标记。
以上为前体制备方法的实施例，下面描述药物制备方法的实施例。
实施例5
该实施例用于获得R1为DOTA时，络合177Lu核素的PSMA抑制剂，反应式如下：
Figure BDA0002911429500000101
R2为联接剂：环已甲胺、苯甲胺或丁胺。
示例性的具体制备方法包括：
(a)将I-1化合物溶于0.1-0.2mL超纯水中，加入100mg的Vc或龙胆酸；
(b)按2：1摩尔比(I-1超量)加入所需量的177LuCl3盐酸溶液(37-14800MBq/0.1-0.2mL)，用再加入一定量的乙酸钠(1.0mol/L 10-20μL)，调整溶液pH在4.0；
(c)将以上混合物在80-100℃下加热30min，得到I-2；
(d)取微量I-2经HPLC分析其纯度，在99％以上；无需进一步纯化，用0.05mol/L碳酸氢钠调节pH即可用于肿瘤治疗。
上述方法将177LuCl3盐酸溶液用68GaCl3盐酸溶液替换，可制得络合68Ga核素的PSMA抑制剂。示例性的具体制备方法包括：
(a)将I-1化合物溶于0.1-0.2mL超纯水中；
(b)按2：1摩尔比(I-1超量)加入所需量的68GaCl3的发生器或加速器生产的盐酸溶液(37-14800MBq/0.1-0.2mL)，用再加入一定量的乙酸钠(1.0mol/L10-20μL)，调整溶液pH在4.0；
(c)将以上混合物在80-100℃下加热5min，得到络合68Ga核素的PSMA抑制剂；
(d)取微量络合68Ga核素的PSMA抑制剂经HPLC分析其纯度，在95％以上；无需进一步纯化，用0.05mol/L碳酸氢钠调节pH即可用于肿瘤显像。
另外，也可以用225AC、161Tb、133/135La、90Y、44Sc或64Cu离子的盐溶液进行上述反应。
最终产物中，由于溶液中存在钠、镁、钙等金属离子，它们与化合物I-2可经结合成钠盐等。
实施例6
该实施例用于获得R1为NODA时，络合68Ga核素的PSMA抑制剂，反应式如下：
Figure BDA0002911429500000111
R2为联接剂：环已甲胺、苯甲胺或丁胺。
示例性的具体制备方法包括：
(a)将II-1于0.1-0.2mL超纯水中，加入一定量(100-300μL)1.0mol/L的乙酸钠，以保证加入2-5mL 0.05M HCl后溶液pH在4.0；
(b)入2-5mL 0.05M HCl淋洗的68GaCl3
(c)常温下放置5min；
(d)取微量经HPLC分析其放射化学纯度，在95％以上；产品无需进一步纯化，II-3用0.05mol/L碳酸氢钠调节pH即可用于靶向PSMA的肿瘤显像。
上述方法将68GaCl3用64CuCl2替换，可制得络合64Cu核素的PSMA抑制剂。
实施例7
本实施例用于获得R1为NODA时，络合氟化铝的PSMA抑制剂，反应路径如下：
Figure BDA0002911429500000121
R2为联接剂：环已甲胺、苯甲胺或丁胺。
示例性的具体制备方法包括：
(a)取370～7400MBq(0.1-0.3mL)的18F生理盐水溶液，加到0.15-0.35mL 0.1M pH＝4.0乙酸缓冲液中，再加入8-12μL 0.002M AlCl3溶液，室温静置5-10min；
(b)加入150-300微克的II-1化合物，100℃至120℃下加热10-20min；得到化合物II-4；
(c)采用固相萃取法，纯化产品II-4，即可用于靶向PSMA的肿瘤显像。
上述方法将AlCl3溶液用FeCl3溶液替换，可制得络合氟化铁的PSMA抑制剂。实施例8：I-31、I-32、I-33(68Ga-DOTA-喹啉PSMA)的标记及动物实验
打开加热模块将温度设定在80℃；取出冷藏的DOTA-喹啉PSMA(I-11、I-12、I-13)白色粉未，用超纯水配制成4-6mg/mL溶液，取4-6μL置于10mL安瓶中，向反应管中加入100-300μL 1.0mol/L高纯乙酸钠溶液。取3-5mL 0.05mol/L HCl溶液，淋洗68Ge/68Ga发生器，弃去前1-2mL淋洗液，取后1-3mL淋洗液(740-1110MBq)加入安瓶中，并置于80℃的加热模块中加热5-10min。加入适量碳酸氢钠溶液调节溶液pH到6-7左右，过无菌滤膜。分析型HPLC分别测定放射化学纯度，分析柱为反相C-18柱，流动相为：5％乙腈(含0.1％TFA V/V)。标记后经HPLC测量计算，标记率达到97％。68Ga-DOTA-喹啉PSMA(I-31、I-32、I-33)，标记的参考保留时间均在4min左右。I-31、I-32、I-33放射性色谱如图1所示。
建立右上肢荷PSMA表达阳性的22RV1荷瘤鼠模型，取上述溶液，稀释尾静脉后注射于荷22RV1肿瘤鼠(80-200μCi/0.1-0.2mL，n＝3),于注射后经Micro PET/CT显像，计算ID％/g.结果如下：
I-3X在荷22RV1肿瘤小鼠体内分布(n＝3)
Figure BDA0002911429500000131
从荷22RV1肿瘤小鼠分布发现，显像剂肿瘤有较高的摄取，化合物I-31的60min瘤/肌比达到27.3，放射性主要从肾***。
取上述I-31、I-32、I-33溶液，稀释尾静脉后注射于荷瘤鼠(100-200μCi/0.1-0.2mL)，1h后以1.5％异氟烷和氧混合气体持续吸入麻醉，俯卧位置于平生医疗SUPER-NOVAPET/CT扫描，得到重建PET/CT图像如图2所示。
从图2可以清晰看到示踪剂均在肿瘤(T)有浓集，同时见膀胱(B)显像。
实施例9：I-31在***癌患者体内PET/CT显像
标记物质:I-31通过临床科研伦理审查后，进行临床研究。***癌患者由静脉按148MBq/人的剂量注射，注射后60min行全身PET/CT静态显像。PET图像重建参数如下：OSEM迭代算法，3次迭代，21个子集，高斯滤波：半高宽3.0mm，图像矩阵：344，散射校正。结果见图3，I-31在受试者体内均主要分布于唾液腺、肾脏，转移灶(左右箭头)和原位***癌灶(三角箭头)均清晰可见。
实施例10:II-41(18F(Al)-喹啉-NODA-PSMA)的标记及动物实验
配制0.1mol/L pH＝4.0的乙酸缓冲液，再以该溶液配制2-10mM三氯化铝溶液。将18F离子传到阴离子交换柱上，用0.1-0.4mL生理盐水淋下(7400MBq)到反应管，加入0.1-0.3mL的0.1mol/L pH＝4.0的乙酸缓冲液和8-12μL的2-10mM三氯化铝溶液，室温下静置5min后，向该溶液内加入150-300μg的II-11，110度下加热8-15min.冷却后，用固相萃取法(SEP-PAK C-18柱)纯化，最终得到含10％乙醇的II-41生理盐水溶液，标记效率为60％(不校正)。终产品采用HPLC分析放射化学纯度，分析柱为反相C-18柱，流动相为10％乙腈(0.1％TFA V/V),参考保留时间为6min,放射化学纯度大于95％(图)。
终产品中加入5-10mg/mL的Vc,产品在放射浓度为1850-3700MBq/mL,室温下放置6小时，产品放射化学纯度仍大于95％。II-41放射性色谱如图4所示。
取上述注射液，稀释尾静脉后注射于荷22RV1肿瘤鼠(50-150μCi/0.1-0.2mL，n＝3),于注射后经Micro PET/CT显像，计算ID％/g.结果如下：
化合物II-41在荷22RV1肿瘤小鼠体内分布n＝3
化合物 肿瘤 肾脏 肝脏 心脏 肺 脾 肌肉 瘤/肌
II-41 4.82 12.8 0.45 0.32 0.30 0.54 0.11 43
从生物分布发现，肿瘤有很高的摄取，60min瘤/肌比达到43，放射性主要从肾***。
化合物II-41在荷瘤鼠小动物PET/CT显像
建立PSMA表达阳性的22RV1荷瘤鼠模型，取上述注射液，稀释尾静脉后注射于荷瘤鼠(100-200μCi/0.2mL)，1h后以1.5％异氟烷和氧混合气体持续吸入麻醉，俯卧位置于平生医疗SUPER-NOVA PET/CT扫描，得到重建PET/CT MIP图像如图5所示。可见肿瘤明显摄取放射性，其摄取量高于肾内放射性。
实施例11:II-41在***癌患者体内PET/CT显像
标记物质：II-41通过临床科研伦理审查后，进行临床研究。***癌患者由静脉按7.4MBq(0.20mCi)/kg的剂量注射剂，注射后60min行全身PET/CT静态显像。PET图像重建参数如下：OSEM迭代算法，3次迭代，21个子集，高斯滤波：半高宽3.0mm，图像矩阵：344，散射校正。结果见图6，放射性在受试者体内均主要分布于唾液腺、肾脏，转移的肿瘤灶均清晰可见(图中水平箭头为肿瘤，三角箭头为膀胱)。与其它的PSMA显像剂相比较，该显像剂清除快速、周围本底低。
实施例12：I-21(177Lu-喹啉-DOTA-PSMA)的标记及动物显像实验及治疗
打开加热模块将温度设定在85℃；取出冷藏的喹啉-DOTA-PSMA(I-11)白色粉未，用超纯水配制成4-8mg/mL溶液，取5-20μL置于10mL安瓶中，向反应管中加入100-300μL1.0mol/L高纯乙酸钠溶液和80-200mg的Vc；。向安瓶中加入0.5-3.0mL 0.05mol/L盐酸的177LuCl3溶液(2GBq，2：1摩尔比)，用再加入一定量的乙酸钠，调整溶液pH在4.0；置于85℃的加热模块中加热20-50min。加入适量柠檬酸钠溶液调节溶液pH到6左右，过无菌滤膜。分析型HPLC分别测定放射化学纯度，分析柱为反相C-18柱，流动相为：10％乙腈(含0.1％TFA V/V)。标记后经HPLC测量计算，I-21的参考保留时间为4min,无需进一步纯化，放射化学纯度大于98％。I-21的放射性色谱如图7所示。
建立右上肢荷PSMA表达阳性的22RV1荷瘤鼠模型，取上述溶液，稀释尾静脉后注射于荷22RV1肿瘤鼠(10-30μCi/0.2mL，n＝3)，24小时后处死，测所有器官的放性分布如下。
I-21在荷22RV1肿瘤小鼠24小时体内分布(n＝3)
药名 肿瘤 肾脏 肝脏 心脏 肺 脾 肌肉 腺体 瘤/腺体 瘤/肌内
I-21 4.08 0.52 0.69 0.08 0.32 0.35 0.13 0.19 21.47 31.4
<sup>177</sup>Lu-PSMA-617 4.18 0.78 0.51 0.10 0.33 0.94 0.15 0.71 5.88 27.8
与已有在临床上应用的177Lu-PSMA-617比较，肿瘤摄取相当；但I-21在体内的清除快于PSMA-617，因此其瘤肌比略高于PSMA-617。同时，该药物有腮腺内的浓集明显低于PSMA-617，对治疗时的副作用将大大减小。
取上述溶液，稀释尾静脉后注射于荷22RV1肿瘤鼠(74MBq/0.2mL，n＝5)，同时设生理盐水对照组；24小时后治疗组用SPECT仪器显像，如图8所示，见小鼠仅见肿瘤明显浓集放射性，双肾区见少量放射性。用ROI方法计算肿瘤与对侧肌肉比，24小时为：16.77。
同时，采用生理盐水及177Lu-PSMA-617对照组，24小时177Lu-PSMA-617的肿瘤与对侧肌肉的比为14.51。
在观察期(60天)内I-21、177Lu-PSMA-617组荷瘤鼠肿瘤均逐渐缩小，至达到观察终止指标时，肿瘤体积/初始肿瘤体积值分别为0.73±0.14、0.63±0.18，而生理盐水对照组2.13±0.48。可见，I-21和177Lu-PSMA-617明显抑制了肿瘤的生长。
二组荷瘤小鼠正常饲养，直到荷瘤小鼠自然死亡，计算两组的中位生存期；生理盐水对照组的中位生存期为28天，而I-21治疗组的中全生存期为45天(P<0.01)，明显处延长了小鼠的生存期。
对于本领域技术人员而言，显然本发明的设备及方法不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明的技术方案。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物为具有式A所示结构的化合物或其药用可接受的盐，
Figure FDA0003947540270000011
其中，R1为用于络合金属离子的DOTA或NODA，R2为联接剂：环已甲胺，喹啉环为3位喹啉环；
R1用于络合放射性金属核素或非放射性金属核素，络合放射性金属核素用于诊断或治疗，络合非放射性金属核素用于结合其它放射性核素；
所述放射性金属核素为177Lu、225AC、68Ga或64Cu；
所述非放射性金属核素为铝，与铝离子结合的放射性核素为18F。
2.一种诊疗一体的PSMA抑制剂，其特征在于，结合放射性金属离子的权利要求1所述化合物或药学上可接受的盐，R1为DOTA，R2为环已甲胺，其中结合的放射性金属离子M为：177Lu、225AC、68Ga或64Cu，结构式如下：
Figure FDA0003947540270000012
3.一种诊疗一体的PSMA抑制剂，其特征在于，结合放射性金属离子的权利要求1所述化合物或药学上可接受的盐，R1为NODA，R2为环已甲胺，其中结合的放射性金属离子为68Ga，结构式如下：
Figure FDA0003947540270000021
或者，结合的放射性金属离子为64Cu，结构式如下：
Figure FDA0003947540270000022
4.一种诊疗一体的PSMA抑制剂，其特征在于，结合非放射性金属离子的权利要求1所述化合物或药学上可接受的盐，R1为NODA，R2为环已甲胺，其中金属离子M为铝，与金属离子结合放射性核素为18F，结构式如下：
Figure FDA0003947540270000031
5.一种权利要求2所述PSMA抑制剂的制备方法，其特征在于，由结构式I-1一类的化合物或其药用可接受的盐制得结构式I-M一类的化合物或其药用可接受的盐，R2为环已甲胺，M为放射性金属离子：177Lu、225AC、68Ga或64Cu，
Figure FDA0003947540270000032
其中，a为酸性条件下I-1化合物与含放射性金属离子的盐在加热条件下的反应。
6.一种权利要求3所述PSMA抑制剂的制备方法，其特征在于，由结构式Ⅱ-1一类的化合物或其药用可接受的盐制得结构式Ⅱ-3一类的化合物或其药用可接受的盐，R2为环已甲胺，放射性金属离子为68Ga，
Figure FDA0003947540270000041
其中，a为酸性条件下Ⅱ-1化合物与含放射性金属离子68Ga的盐在常温条件下的反应。
7.一种权利要求4所述PSMA抑制剂的制备方法，其特征在于，由结构式Ⅱ-1一类的化合物或其药用可接受的盐制得结构式Ⅱ-4一类的化合物或其药用可接受的盐，R2为环已甲胺，
Figure FDA0003947540270000042
其中，a为氟-18离子先与铝离子形成氟化铝；b为酸性条件下加热，铝离子与Ⅱ-1化合物中的NODA络合，形成稳定的络合物II-4。
8.权利要求2-4中任意一项所述的PSMA抑制剂的用途，其特征在于，作为制备靶向PSMA肿瘤显像剂的应用；作为制备肿瘤的诊断、分期或疗效评估药物的应用；作为制备靶向PSMA肿瘤治疗药物的应用。
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CN115745903A (zh) * 2021-09-03 2023-03-07 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN114014843B (zh) * 2021-11-17 2022-09-20 北京大学第一医院 一种psma靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用
CN114573558B (zh) * 2022-01-05 2022-11-08 四川大学华西医院 一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针、核素标记物及制备方法和应用
CN115448856B (zh) * 2022-09-30 2023-09-22 北京师范大学 一种用于靶向PSMA的EuK二聚体化合物、衍生物及其应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY194484A (en) * 2013-10-18 2022-11-30 Deutsches Krebsforsch Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Their use as Imaging Agents and Pharmaceutical Agents for the Treatment of Prostate Cancer
WO2018108287A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 The European Atomic Energy Community (Euratom), Represented By The European Commission Treatment of pmsa expressing cancers
EA202091876A1 (ru) * 2018-02-06 2020-12-10 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Нацеленные на psma радиогалогенированные соединения мочевины-полиаминокарбоксилатов для радиотерапии рака
CN112770785A (zh) * 2018-09-28 2021-05-07 海德堡大学 ***特异性膜抗原(psma)的标记抑制剂，其作为显像剂和药剂用于治疗表达psma的癌症的用途

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