CN108178716B - 一种具有多取代基的手性环丙烷化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有多取代基的手性环丙烷化合物，它的结构式如式Ⅳ所示，式中，R1和R3各自独立地选自被0～5个R4取代的C3～C10的环烷基、C3～C10的杂环烷基、芳环、杂芳环；其中，R4为卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基；R2选自H、C1‑C10的烷基、C1～C10的烷氧基。本发明还提供了制备式Ⅳ所示化合物的方法，该制备方法所用试剂和催化剂易得，催化活性高，立体控制好，反应条件温和，反应绿色环保，收率最高可达到99％yield，立体控制好(最高98:2)，本发明提供的化合物具有抑制嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌活性的效果。
Description
技术领域
本发明涉及本发明涉及有机化学领域，特别涉及一种具有多取代基的手性环丙烷化合物及其合成方法。
背景技术
环丙烷广泛应用于复杂骨架的构建中，通过环丙烷开环反应发展了一系列的构建重要结构的方法学体系，如以环丙烷为底物的D-A环丙烷开环策略是至今非常热门的研究领域。
其中，手性环丙烷的骨架能通过多种反应类型转化为一系列的手性骨架，在环丙烷化学中占有非常重要的地位。通过硫叶立德实现环丙烷化的方法是比较成熟的体系，该方法实现了众多的含复杂结构的环丙烷的合成。由于手性环丙烷的重要性，通过硫叶立德的途径实现手性环丙烷的不对称合成一直是该领域化学家们探索的热点。
如何实现通过硫醚进行不对称催化合成手性环丙烷骨架具有非常重要的合成意义。因此，亟需一种方法来合成多取代基的手性环丙烷化合物。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有多取代基的手性环丙烷化合物及其合成方法。
本发明提供了一种具有多取代基的手性环丙烷化合物，它的结构式如式Ⅳ所示：
式中，R1和R3各自独立地选自被0～5个R4取代的C3～C10的环烷基、C3～C10的杂环烷基、芳环、杂芳环；其中，R4为卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、硝基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基；
R2选自H、C1-C10的烷基、C1～C10的烷氧基。
优选地，R1和R3各自独立地选自被0～3个R4取代的C3～C6的环烷基、C3～C6的杂环烷基、芳环、杂芳环；其中，R4为卤素、氰基、羧基、硝基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基；R2选自H、C1-C4的烷基、C1～C4的烷氧基。
进一步优选地，R1和R3各自独立地选自被0～2个R4取代的C3～C6的环烷基、C3～C6的杂环烷基、苯、联苯；其中，R4为卤素、硝基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基。
更优选地，所述式Ⅳ化合物为：
本发明提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：
将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示手性硫醚加入溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，得式Ⅳ所示化合物粗品。
进一步地，它还包括以下步骤：取前述所得的式Ⅳ所示化合物粗品，柱层析，得洗脱液，除去溶剂，得式Ⅳ所示化合物纯品。
进一步地，所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示手性硫醚的摩尔比为1.4：1：0.2。
进一步地，所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示手性硫醚的摩尔浓度为2mol/L。
进一步地，所述溶剂为乙腈；和/或，所述反应温度为25±2℃；和/或，所述反应时间为48±2小时。
上述化合物在制备抗菌药物方面的应用。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
卤素为氟、氯、溴或碘。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C 10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链的烷基；
环烷基：指饱和或不饱和环烷基；
杂环烷基：指饱和或不饱和杂环烷基，式中至少有1个N，O和/或S；
芳基表示芳基碳环基团，具有单一环、多个环或多个稠环，其中至少一个是芳族的。优选苯基。
杂芳基表示一个或多个5-、6-或7-元的芳香族环系，至少含有一个至多含有四个选自氮、氧或硫的杂原子。
本发明的有益效果：本发明所述制备多取代基手性环丙烷化合物方法，利用手性硫醚，在催化量条件下，促进式Ⅰ所示化合物双氰基二烯和式Ⅱ所示化合物α-溴代酮，通过温和的反应条件进行高立体选择性的环丙烷化反应，用于合成一类具有多取代基类型的手性环丙烷化合物。该方法催化活性高，反应条件温和，操作简单，原子经济性好，底物适用范围广，产物区域选择性高，收率高(最高可到99％)，立体控制好(最高98:2)。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
材料与试剂：
柱层析用400目硅胶H60(青岛海洋化工厂生产)；
HSGF 254高效薄层硅胶板(烟台汇友硅胶开发有限公司)；
TLC显色：(1)254nm紫外灯下显色；(2)I2显色；
本发明所述试剂和溶剂除特别说明外，均为市售分析纯。
实施例1化合物4a的制备
手性硫醚催化双氰基二烯1a和α-溴代酮2a在室温条件下发生高立体选择性的不对称环丙烷化反应。
在一干净的反应管中，依次加入桉叶硫醚催化剂3(0.02mmol)，双氰基二烯1a(0.14mmol)，溴代苯乙酮2a(0.075mmol)，和乙腈(50μL)，在25℃下搅拌48小时，TLC监测原料2a消失，反应结束后，减压除去反应溶剂，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.5的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4a。
化合物4a的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate
按操作处理后化合物4a为淡黄色油，收率95％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝220纳米，保留时间大峰＝6.42分钟，保留时间小峰＝9.83分钟)；旋光[α]D 20＝86.4(浓度为1.0，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4a氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.12–8.10(m,1H),7.92–7.81(m,4H),7.59–7.50(m,3H),7.41–7.38(m,2H),4.48–4.39(m,2H),4.11(t,J＝7.8Hz,1H),2.16(dd,J＝7.8Hz,J＝3.6Hz,1H),1.75–1.72(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.5,172.1,168.8,136.6,134.5,133.3,132.4,128.6,128.6,128.5,128.4,112.8,112.5,90.1,63.4,40.3,36.3,26.1,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H18N2O3Na+:393.1210,found:393.1215.
实施例2化合物4b的制备
化合物4b的制备条件同实施例1，其中，原料1b的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2b的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4b所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4b。
化合物4b的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(1-(3-bromophenyl)-2,2-dicyanovinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4b
化合物4b为黄色固体，收率78％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝254纳米，保留时间大峰＝6.08分钟，保留时间小峰＝11.06分钟)；旋光[α]D 20＝-63.7(浓度为0.7，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4b氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.66–7.64(m,1H),7.60–7.52(m,3H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.29(m,1H),4.44–4.36(m,2H),4.07(t,J＝7.8Hz,1H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.2Hz,1H),1.69–1.65(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.5,170.7,168.3,137.7,136.5,134.4,134.0,130.2,128.7,128.6,127.3,122.8,112.0,111.9,91.5,63.6,40.0,36.3,26.0,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17BrN2O3Na+:471.0315,found:471.0318.
实施例3化合物4c的制备
化合物4c的制备条件同实施例1，其中，原料1c的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2c的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4c所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.6的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4c。
化合物4c的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(1-(3-chlorophenyl)-2,2-dicyanovinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4c
化合物4c为黄色固体，收率92％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝210纳米，保留时间大峰＝5.99分钟，保留时间小峰＝10.64分钟)；旋光[α]D 20＝-86.9(浓度为0.6，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4c氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.45(m,4H),7.41–7.36(m,2H),4.44–4.36(m,2H),4.07(t,J＝7.8Hz,1H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.69–1.65(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.5,170.8,168.3,137.5,136.5,135.0,134.0,131.5,130.0,128.7,128.2,126.8,112.0,111.9,91.5,63.6,40.0,36.2,26.0,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17ClN2O3Na+:427.0820,found:427.0820.
实施例4化合物4d的制备
化合物4d的制备条件同实施例1，其中，原料1d的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2d的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4d所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4d。
化合物4d的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(4-fluorophenyl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4d
化合物4d为黄色油，收率90％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝6.68分钟，保留时间小峰＝6.21分钟)；旋光[α]D 20＝-119.2(浓度为0.7，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4d氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.95(d,J＝6.6Hz,2H),7.60–7.57(m,3H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.16–7.45(m,2H),4.43–4.35(m,2H),4.08(t,J＝7.8Hz,1H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.2Hz,1H),1.68–1.65(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.6,171.2,168.5,165.4,163.7,136.6,134.0,131.0,131.0,128.7,128.6,116.1,116.0,112.4,112.2,90.2,63.5,40.2,36.1,26.1,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17FN2O3Na+:411.1115,found:411.1118.
实施例5化合物4e的制备
化合物4e的制备条件同实施例1，其中，原料1e的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2e的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4e所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.6的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4e。
化合物4e的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(1-(4-chlorophenyl)-2,2-dicyanovinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4e
化合物4e为黄色油，收率84％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝7.27分钟，保留时间小峰＝6.37分钟)；旋光[α]D 20＝-91.4(浓度为1.2，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4e氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.94(d,J＝6.0Hz,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.52–7.39(m,6H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.16–7.45(m,2H),4.43–4.35(m,2H),4.08(t,J＝7.8Hz,1H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.2Hz,1H),1.68–1.65(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.5,188.4,168.4,138.2,136.5,135.1,134.0,129.9,129.7,129.1,128.7,128.6,112.3,112.1,90.5,63.5,40.0,36.0,26.1,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17ClN2O3Na+:427.0820,found:427.0820.
实施例6化合物4f的制备
化合物4f的制备条件同实施例1，其中，原料1f的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2f的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4f所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4f。
化合物4f的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(m-tolyl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4f
化合物4f为无色油，收率78％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝5.46分钟，保留时间小峰＝7.62分钟)；旋光[α]D 20＝-121.0(浓度为0.6，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4f氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.34(m,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.24–7.21(m,1H),4.43–4.35(m,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,1H),2.35(s,3H),2.11(dd,J＝8.4Hz,J＝4.8Hz,1H),1.73–1.71(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.4,172.2,168.7,138.6,136.7,135.9,133.8,132.5,128.9,128.6,128.6,125.7,112.6,112.5,90.0,63.3,40.2,36.0,26.0,21.3,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O3Na+:407.1366,found:407.1364.
实施例7化合物4g的制备
化合物4g的制备条件同实施例1，其中，原料1g的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2g的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4g所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4g。
化合物4g的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(3-methoxyphenyl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4g
化合物4g为无色油，收率65％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝6.31分钟，保留时间小峰＝7.23分钟)；旋光[α]D 20＝-74.5(浓度为0.5，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4g氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.97–7.93(m,2H),7.60–7.57(m,1H),7.47–7.45(m,2H),7.34–7.32(m,1H),7.19–6.97(m,3H),4.42–4.33(m,2H),4.07–4.05(m,1H),3.82(s,3H),2.12(dd,J＝8.4Hz,J＝4.2Hz,1H),1.70–1.66(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.4,172.0,168.7,159.6,137.1,136.7,133.8,129.8,128.6,128.6,120.8,117.5,114.2,112.5,112.4,90.4,63.4,55.5,40.2,36.1,26.1,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O4Na+:423.1315,found:423.1313.
实施例8化合物4h的制备
化合物4h的制备条件同实施例1，其中，原料1h的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2h的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4h，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.5的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4h。
化合物4h的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(p-tolyl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4h
化合物4h为黄色油，收率78％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝6.31分钟，保留时间小峰＝5.69分钟)；旋光[α]D 20＝-134.3(浓度为0.6,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4h氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.94–7.92(m,2H),7.57(t,J＝6.6Hz,2H),7.47–7.42(m,3H),7.22–7.19(m,2H),4.42–4.33(m,2H),4.06(t,J＝7.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.2Hz,1H),1.73–1.70(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.4,172.1,168.8,142.7,136.7,133.7,133.2,129.3,128.6,128.6,112.9,112.6,89.1,63.3,40.2,36.1,26.1,21.4,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O3Na+:407.1366,found:407.1367.
实施例9化合物4i的制备
化合物4i的制备条件同实施例1，其中，原料1i的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2i的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4i，所用石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.3的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4i。
化合物4i的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(4-methoxyphenyl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4i
化合物4i为无色油，收率95％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为5％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝220纳米，保留时间大峰＝17.83分钟，保留时间小峰＝19.97分钟)；旋光[α]D 20＝-142.1(浓度为0.8,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4i氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.94–7.92(m,2H),7.57–7.55(m,3H),7.45–7.42(m,2H),6.92–6.89(m,2H),7.57(t,J＝6.6Hz,2H),4.41–4.31(m,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,1H),3.81(s,3H),2.11(dd,J＝8.4Hz,J＝4.2Hz,1H),1.76–1.74(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.4,171.2,168.9,162.7,136.8,133.7,130.8,128.6,128.3,114.2,113.3,112.8,87.5,63.3,55.5,40.2,36.0,26.3,14.0.
HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O4Na+:423.1315,found:423.1317.
实施例10化合物4j的制备
化合物4j的制备条件同实施例1，其中，原料1j的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2j的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4j，所用石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.2的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4j。
化合物4j的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(furan-2-yl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4j
化合物4j为黄色固体，收率66％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝7.28分钟，保留时间小峰＝8.78分钟)；旋光[α]D 20＝76.7(浓度为0.5,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4j氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ(ppm):7.99–7.97(m,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,3H),7.84–7.83(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,3H),7.14–7.12(m,1H),4.26–4.21(m,2H),4.08–4.04(m,1H),2.33–2.31(m,1H),2.09–2.07(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,d6-DMSO):δ(ppm):194.9,168.2,162.4,138.4,137.2,136.0,135.2,134.2,129.2,129.1,128.8,114.3,113.5,83.3,63.4,41.0,34.7,27.2,14.2.
HRMS(ESI):m/z calculated forC21H16N2O4Na+:383.1002,found:383.1000.
实施例11化合物4k的制备
化合物4k的制备条件同实施例1，其中，原料1k的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2k的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4k，所用石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.2的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4k。
化合物4k的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(thiophen-2-yl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4k
化合物4k为黄色固体，收率80％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝220纳米，保留时间大峰＝9.06分钟，保留时间小峰＝12.33分钟)；旋光[α]D 20＝21.3(浓度为0.6,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4k氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ(ppm):7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.87–7.85(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.44–7.43(m,1H),6.68–6.67(m,1H),4.24–4.14(m,2H),4.02(t,J＝7.8Hz,1H),2.31(dd,J＝8.4Hz,J＝4.8Hz,1H),2.15–2.14(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,d6-DMSO):δ(ppm):195.0,168.2,154.5,150.0,149.7,137.3,134.2,129.3,128.8,121.8,114.8,113.9,113.7,80.5,63.1,37.6,33.7,25.7,14.2.
HRMS(ESI):m/z calculated forC21H16N2O3SNa+:399.0774,found:399.0772.
实施例12化合物4l的制备
化合物4l的制备条件同实施例1，其中，原料1l的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2l的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4l，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.5的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4l。
化合物4l的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-(naphthalen-2-yl)vinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4l
化合物4l为黄色固体，收率99％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝8.01分钟，保留时间小峰＝6.73分钟)；旋光[α]D 20＝-35.2(浓度为1.2,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4l氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.11(s,1H),7.91–7.81(m,5H),7.59–7.50(m,4H),7.41–7.39(m,2H),4.48–4.39(m,2H),4.11(t,J＝8.4Hz,1H),2.16(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.74–1.72(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.5,172.1,168.8,136.6,134.5,133.8,133.3,132.4,129.7,129.2,128.6,128.6,128.5,128.4,127.7,127.1,124.5,112.8,112.5,90.1,63.4,40.3,36.3,26.1,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC27H20N2O3Na+:443.1366,found:443.1366.
实施例13化合物4m的制备
化合物4m的制备条件同实施例1，其中，原料1m的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2m的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4m，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.5的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4m。
化合物4m的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
methyl(1R,2R)-2-benzoyl-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4m
化合物4m为无色油，收率89％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝270纳米，保留时间大峰＝8.14分钟，保留时间小峰＝15.43分钟)；旋光[α]D 20＝86.4(浓度为1.0，溶剂为二氯甲烷)。
化合物4m氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.59–7.56(m,3H),7.46–7.41(m,5H),4.08(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.12(dd,J＝8.4Hz,J＝4.8Hz,1H),1.70–1.69(m,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.4,172.0,169.3,136.6,13.9,133.8,131.7,128.7,128.7,128.6,128.5,112.5,112.3,90.3,54.0,40.0,36.3,26.2.
HRMS(ESI):m/z calculated forC22H16N2O3Na+:379.1053,found:379.1055.
实施例14化合物4n的制备
化合物4n的制备条件同实施例1，其中，原料1n的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2n的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4n，所用石油醚：乙酸乙酯＝15:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.2的的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4n。
化合物4n的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)-2-(4-methoxybenzoyl)cyclopropane-1-carboxylate 4n
化合物4n为黄色油，收率62％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为25％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝7.55分钟，保留时间小峰＝15.17分钟)；旋光[α]D 20＝-33.9(浓度为0.3,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4n氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ(ppm):7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.56–7.45(m,5H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.34–4.31(m,2H),4.03(t,J＝7.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.13(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.58–1.56(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,d6-DMSO):δ(ppm):192.8,173.7,168.5,164.6,136.0,132.3,131.3,130.1,129.1,128.8,114.7,113.2,112.7,89.3,63.4,56.2,40.1,35.8,25.6,14.2.
HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O4Na+:423.1315,found:423.1316.
实施例15化合物4o的制备
化合物4o的制备条件同实施例1，其中，原料1o的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2o的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4o，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4o。
化合物4o的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)-2-(4-methylbenzoyl)cyclopropane-1-carboxylate 4o
化合物4o为黄色油，收率75％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝270纳米，保留时间大峰＝6.06分钟，保留时间小峰＝12.30分钟)；旋光[α]D 20＝-84.1(浓度为0.4,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4o氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ(ppm):7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.56–7.55(m,2H),7.49–7.45(m,3H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.34–4.30(m,2H),4.04(dd,J＝9.0Hz,J＝7.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.16(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.58–1.56(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.0,172.4,168.8,144.9,136.0,134.2,131.6,129.4,128.8,128.6,128.5,112.6,112.4,90.1,63.4,40.0,36.3,26.0,21.6,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O3Na+:407.1366,found:407.1366.
实施例16化合物4p的制备
化合物4p的制备条件同实施例1，其中，原料1p的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2p的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4p，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4p。
化合物4p的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)-2-(2-methylbenzoyl)cyclopropane-1-carboxylate 4p
化合物4p为无色油，收率94％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝5.19分钟，保留时间小峰＝9.88分钟)；旋光[α]D 20＝-230.1(浓度为0.5,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4p氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.62–7.61(m,2H),7.48–7.44(m,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),4.42–4.33(m,2H),3.90(dd,J＝9.0Hz,J＝7.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.2Hz,1H),1.59–1.57(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.7,172.5,168.6,138.5,137.1,136.1,132.2,131.9,131.6,129.8,128.7,128.6,125.8,112.6,112.6,90.2,63.4,50.1,39.1,26.8,20.9,14.1.HRMS(ESI):m/z calculated forC24H20N2O3Na+:407.1366,found:407.1370.
实施例17化合物4q的制备
化合物4q的制备条件同实施例1，其中，原料1q的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2q的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4q，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.3的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4q。
化合物4q的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)-2-(4-nitrobenzoyl)cyclopropane-1-carboxylate 4q
化合物4q为黄色固体，收率95％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝95:5(手性IA-H柱，流动相为25％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝7.92分钟，保留时间小峰＝11.45分钟)；旋光[α]D 20＝-48.7(浓度为0.8,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4q氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.2(d,J＝8.4Hz,2H),8.10–8.09(m,2H),7.57(d,J＝6.6Hz,2H),7.46–7.43(m,3H),4.45–4.36(m,2H),4.03(t,J＝8.4Hz,1H),2.19(dd,J＝8.4Hz,J＝4.8Hz,1H),1.72–1.70(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):193.5,171.5,168.2,150.9,140.8,135.8,131.9,129.6,128.8,128.5,123.8,112.4,112.2,90.5,63.7,41.0,36.3,26.5,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17N3O5Na+:438.1060,found:438.1058.
实施例18化合物4r的制备
化合物4r的制备条件同实施例1，其中，原料1r的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2r的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4r，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4r。
化合物4r的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)-2-(4-fluorobenzoyl)cyclopropane-1-carboxylate 4r
化合物4r为黄色油，收率63％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝94:6(手性IA-H柱，流动相为25％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝210纳米，保留时间大峰＝7.18分钟，保留时间小峰＝17.92分钟)；旋光[α]D 20＝-116.0(浓度为0.3,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4r氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.00–7.98(m,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.43(m,3H),7.13(t,J＝9.0Hz,2H),4.44–4.35(m,2H),4.02(t,J＝7.8Hz,1H),2.10(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.69–1.67(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):192.9,172.1,168.6,167.2,165.5,135.9,133.1,131.7,131.4,131.3,128.7,128.5,116.0,115.8,112.5,112.4,90.2,63.5,40.3,36.1,26.0,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17FN2O5Na+:411.1115,found:411.1115.
实施例19化合物4s的制备
化合物4s的制备条件同实施例1，其中，原料1s的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2s的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4s，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.6的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4s。
化合物4s的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-(4-chlorobenzoyl)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4s
化合物4s为无色油，收率71％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝210纳米，保留时间大峰＝7.39分钟，保留时间小峰＝22.15分钟)；旋光[α]D 20＝-48.1(浓度为0.4,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4s氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ(ppm):7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.56–7.45(m,7H),4.34–4.29(m,2H),4.05(t,J＝7.8Hz,1H),2.20(dd,J＝8.4Hz,J＝4.2Hz,1H),1.63–1.60(m,1H),1.27(t,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):193.7,172.0,168.6,140.6,135.9,135.0,131.8,130.0,129.1,128.7,128.5,112.4,112.4,90.3,63.5,40.4,36.1,26.1,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17ClN2O5Na+:427.0820,found:427.0822.
实施例20化合物4t的制备
化合物4t的制备条件同实施例1，其中，原料1t的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2t的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4t，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.5的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4t。
化合物4t的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-(4-bromobenzoyl)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4t
化合物4t为黄色固体，收率71％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝96:4(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝254纳米，保留时间大峰＝7.68分钟，保留时间小峰＝21.07分钟)；旋光[α]D 20＝-35.4(浓度为0.4,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4t氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.45–7.42(m,5H),4.43–4.35(m,2H),3.99(t,J＝7.8Hz,1H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.69–1.66(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):193.6,172.0,168.5,135.9,135.4,132.1,131.8,130.0,129.3,128.7,128.5,112.4,112.4,90.3,63.5,40.4,36.0,26.2,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17BrN2O5Na+:471.0315,found:471.0317.
实施例21化合物4u的制备
化合物4u的制备条件同实施例1，其中，原料1u的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2u的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4u，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.5的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4u。
化合物4u的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-(3-bromobenzoyl)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4u
化合物4u为黄色固体，收率93％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝94:6(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝210纳米，保留时间大峰＝6.72分钟，保留时间小峰＝16.74分钟)；旋光[α]D 20＝-65.3(浓度为0.4,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4u氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.45–7.42(m,5H),4.43–4.35(m,2H),3.99(t,J＝7.8Hz,1H),2.11(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.69–1.66(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):193.6,172.0,168.5,135.9,135.4,132.1,131.8,130.0,129.3,128.7,128.5,112.4,112.4,90.3,63.5,40.4,36.0,26.2,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H17BrN2O5Na+:471.0315,found:471.0317.
实施例22化合物4v的制备
化合物4v的制备条件同实施例1，其中，原料1v的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2v的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4v，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.4的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4v。
化合物4v的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-(3,4-dichlorobenzoyl)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4v
化合物4v为黄色固体，收率87％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝98:2(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝254纳米，保留时间大峰＝7.08分钟，保留时间小峰＝30.02分钟)；旋光[α]D 20＝-29.6(浓度为0.8,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4v氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.97(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.47–7.43(m,3H),4.45–4.36(m,2H),3.94(t,J＝7.8Hz,1H),2.13(dd,J＝9.0Hz,J＝4.8Hz,1H),1.70–1.68(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):192.5,171.6,168.4,138.7,136.1,135.8,133.6,131.8,130.8,130.4,128.8,128.5,127.5,112.4,112.3,90.4,63.6,40.6,35.9,26.3,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC23H16Cl2N2O5Na+:461.0430,found:461.0428.
实施例23化合物4w的制备
化合物4w的制备条件同实施例1，其中，原料1w的摩尔量对应制备4a所用1a，原料2w的摩尔量对应制备4a所用2a，其它未提及的原料或溶剂及其反应条件等与制备4a中的相同。纯化4w，所用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，合并Rf＝0.3的洗脱液，除去溶剂，所得纯化物即得化合物4w。
化合物4w的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
ethyl(1R,2R)-2-(2-naphthoyl)-1-(2,2-dicyano-1-phenylvinyl)cyclopropane-1-carboxylate 4w
化合物4w为黄色固体，收率94％；粗核磁测定dr＝>95:5；高效液相测定er＝93:7(手性OD-H柱，流动相为20％异丙醇/正己烷，流速为1毫升/分钟，检测波长＝310纳米，保留时间大峰＝8.54分钟，保留时间小峰＝15.97分钟)；旋光[α]D 20＝89.5(浓度为0.4,溶剂为二氯甲烷)。
化合物4w氢谱、碳谱及高分辨数据：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.53(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.95–7.85(m,3H),7.62–7.59(m,3H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),4.46–4.38(m,2H),4.23(t,J＝7.8Hz,1H),2.16(dd,J＝8.4Hz,J＝4.2Hz,1H),1.76–1.74(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):194.3,172.3,168.8,136.0,134.0,132.5,131.7,130.8,129.9,129.0,128.7,128.6,128.6,127.8,127.0,123.8,112.6,112.5,90.2,63.5,40.2,36.4,26.2,14.1.
HRMS(ESI):m/z calculated forC27H20N2O5Na+:443.1366,found:443.1368.
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1抗菌活性研究
采用等倍稀释法测定各化合物的抗菌活性
首先将精确称量的4a用2mlDMSO溶解，按等倍稀释法分别做10个浓度梯度，每一个梯度向MH培养皿中加入1ml含药溶液，并用14ml MH固体培养基混匀，做成含药不同的培养皿。然后用27孔的打孔器将含菌量为106的菌液接种于培养皿上，放入37℃的恒温培养箱，培养18-24h，观察接种部位是否有细菌生长，以判断其抑菌效果。结果如表1所示：
表1 4a的抗菌活性MIC(mg/ml)的测定
| 菌株 | 4a | 左氧氟沙星 |
| 嗜麦芽单胞菌S1 | 1.33 | 0.0002 |
| 诺菲不动杆菌N2 | 0.65 | 0.0002 |
| 诺菲不动杆菌N3 | 1.24 | 0.0002 |
| 金黄色葡萄球菌J4 | 0.09 | 0.0002 |
| 表皮葡萄球菌BP8 | 1.43 | 0.0002 |
| 表皮葡萄球菌BP4 | 1.21 | 0.0002 |
注：“-”表示在浓度为2mg/ml时，该化合物对该种菌株没有抗菌活性。上述使用的菌株，均来自于临床分离株。
由上述试验可知，本发明提供的化合物具有抑制嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌活性的效果。
综上，本发明所述制备多取代基手性环丙烷化合物方法，利用手性硫醚，在催化量条件下，促进式Ⅰ所示化合物双氰基二烯和式Ⅱ所示化合物α-溴代酮，通过温和的反应条件进行高立体选择性的环丙烷化反应，用于合成一类具有多取代基类型的手性环丙烷化合物。该方法催化活性高，反应条件温和，操作简单，原料经济性好，底物适用范围广，产物区域选择性高，收率高(最高可到99％)，立体控制好(最高98:2)。并且，本发明制备化合物具有一定的抗菌活性。
Claims (4)
1.一种化合物在制备抗菌药物方面的应用，其特征在于：所述化合物的结构式如下：
。
2.一种化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物结构式为，
，它包括以下步骤：
将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示手性硫醚加入溶剂中反应，反应结束后除去溶剂，得式Ⅳ所示化合物粗品；
所述反应在NaHCO3，MeCN和
的作用下进行；
所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示手性硫醚和MeCN的用量比例为 0.14mmol：0.075 mmol：0.02 mmol：50 μL；
其中，R1选自苯环，R2选自乙基，R3选自苯环。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：它还包括以下步骤：取权利要求2所得的式Ⅳ所示化合物粗品，柱层析，得洗脱液，除去溶剂，得式Ⅳ所示化合物纯品。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈；和/或，所述反应温度为25±2℃；和/或，所述反应时间为48±2小时。
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