CN108132312A - 检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法是使用液相色谱分析仪和紫外检测器对标准溶液进行标定,拟合得到标准曲线方程为y=a*x+b,取待测血液样品,在该待检测血液经过处理后,同样使用液相色谱分析仪和紫外检测器对待测的样品进行检测,得到待测血液y值,将待测血液y代入标准曲线方程中,通过计算得到待检测血液中的丙戊酸药物浓度,该方法提高了定量结果的准确性,极大地缩短分析时间,使检测过程简便快速,实验成本降低,更利于在临床治疗中对患者体内的丙戊酸血药浓度进行监测,为丙戊酸的个性化给药、减少毒副反应的发生提供实验基础。
Description
技术领域
本发明涉及精神类药物的临床血药浓度监测技术领域,尤其涉及一种检测血液中抗癫痫药物丙戊酸浓度的方法。
背景技术
丙戊酸钠是传统的广谱抗癫痫药物,对各类型癫痫均有效。其口服后通过胃肠道后,在血液中循环的活性化合物为丙戊酸。丙戊酸(Valproic acid,VPA),分子式为C8H16O2,具体化学结构如图1所示。丙戊酸的有效血药浓度为50-100mg/L,当血药浓度>100mg/L时,毒副作用增强。常见不良反应是胃肠道反应,少数患者出现肝毒性。VPA主要通过神经***发挥其药理作用,由于VPA治疗窗较窄,体内代谢过程存在较大的个体差异,服药周期长,给药剂量和血药浓度相关性不稳定,而血药浓度与疗效及毒性反应相关,用药剂量不足与药物过量的临床症状相似,所以对其血药浓度的监测是调整剂量,减少不良反应的重要参考,在临床用药中具有重大意义。
目前常用的丙戊酸(钠)血药浓度的测定方法众多,各有优缺点,包括荧光偏振免疫分析法、酶放大免疫法、高效液相色谱法、气相色谱法、液相色谱串联质谱法等。荧光偏振免疫分析法灵敏度高,快速简便,但分析成本非常高,易受其他物质干扰。酶放大免疫法自动化程度高,样品用量少,但试剂盒稳定性较差,专属性较差,价格昂贵。液相色谱串联质谱法测定血药浓度具有灵敏度高、专属性强等优点,但成本较高,且对人员和环境的要求较高。高效液相色谱法定量准确,重现性好,且经济效益好,但目前的已知方法仍存在前处理复杂,提取效率低、分析时间较长等问题。
发明内容
针对上述技术问题,本发明目的是提供一种检测血液中丙戊酸药物浓度的方法,使丙戊酸血药浓度的测定快速准确,很大程度上缩短样品分析时间。
本发明采用的技术方案是:
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:它包括以下步骤:
(一)标准溶液的标定
首先将至少三种不同浓度的标准工作液15μL和285μL空白血清或血浆分别置于1.5ml 离心管中混合制成至少三种标准溶液,上述标准溶液分别在转速为1000-2000rpm下涡旋混匀30s-1min后,加入含有20-40%体积乙腈的高氯酸溶液的沉淀剂300μL,其中高氯酸溶液的含水量为80-95%,并在转速为1200-2000rpm下涡旋混匀2-4min后,再以10000-15000rpm 的转速下高速离心10-20min,得到上清液,分别取上述上清液200uL,用液相色谱分析仪和紫外检测器对上述上清液进行检测,得出上述至少三种标准溶液的丙戊酸色谱图,以上述至少三个标准溶液的丙戊酸峰面积作为标准曲线图的纵坐标y,以上述标准工作液中含有丙戊酸的浓度作为标准曲线图的横坐标x,将以上检测所得至少三组数据进行线性回归,拟合得到标准曲线方程为y=a*x+b,并且得出权重系数a和b;
(a)标准工作液的配制:
精确称取丙戊酸标准品45mg置于1ml容量瓶,用含水量为0%-25%的甲醇溶液进行溶解,并定容于1ml,得到标准储备液A,其丙戊酸的浓度为38658mg/L,将标准储备液A用含水量为10%-40%的甲醇溶液的稀释液进行稀释,分别在含有100-10000μg/mL丙戊酸的范围内配置出各标准工作液,并在-80℃条件下保存;
(二)检测血液的离心
取待检测血液至少5ml,在离心速度为3500rpm下离心10min,取上清液得血清或血浆,上述血清或血浆置于-20℃冷冻下保存至分析前备用;
(三)待测样品处理
(b)用移液枪移取步骤(二)的血清或血浆置于1.5ml的离心管中;
(c)用移液枪移取含有20-40%体积乙腈的高氯酸溶液的沉淀剂300μL加入步骤(b) 的离心管中,其中高氯酸溶液的含水量为80-95%,然后以1200-2000rpm的转速下涡旋混合 2-4min后,再在10000-15000rpm的转速下高速离心10-20min,得到上清液即为待测样品;
(四)待测样品的检测
移取步骤(c)待测样品200uL,使用液相色谱分析仪和紫外检测器对上述待测的样品进行检测,得出上述待测样品的丙戊酸色谱图,将上述色谱图中的丙戊酸峰面积y代入上述步骤 (一)的标准曲线方程中,通过计算得到待检测样品中目标物浓度x,即为待检测血液中的丙戊酸药物浓度;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:在步骤(一)中使用七种不同浓度的标准工作液,七种不同浓度的标准工作液分别为含有400、800、1200、 1600、2000、3000、4000μg/mL浓度的丙戊酸溶液;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述沉淀剂是由 1∶2的乙腈的高氯酸溶液组成沉淀剂,其中高氯酸溶液是以1∶10的高氯酸与水配制成的溶液。
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:在步骤(a)中的稀释液是由3∶7的水和甲醇组成的稀释液;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述高效液相色谱仪所使用的在线过滤器为SSI COL PRE-FILTER WATER 1/16 0.5M;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述高效液相色谱仪所使用的色谱柱为Agilent Extend-C18;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述高效液相色谱仪设置的柱温为35℃;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述高效液相色谱仪所使用流动相为含0.015%磷酸和10mmol/L磷酸二氢钠的乙腈-水,采用等度洗脱,进样量为30uL;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述紫外检测器是DAD检测器,其检测波长为212nm;
本发明的一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其中:所述含水量为体积比的含水量。
本发明有益效果:
本发明所述的检测血液中丙戊酸药物浓度的方法,提高了定量结果的准确性,极大地缩短分析时间,使检测过程简便快速,实验成本降低,更利于在临床治疗中对患者体内的丙戊酸血药浓度进行监测,为丙戊酸的个性化给药、减少毒副反应的发生提供实验基础。
附图说明
图1为丙戊酸化学结构式;
图2为实施例中标准溶液中丙戊酸色谱图;标号1为标准溶液的丙戊酸峰;
图3为实施例中加标血清或血浆样本中丙戊酸色谱图,标号1为待测血液的丙戊酸峰。
下面将结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。
具体实施方式
本发明的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,它包括以下步骤:
(一)标准溶液的标定
首先将七种不同浓度的标准工作液15μL和285μL空白血清或血浆分别置于1.5ml离心管中混合制成七种标准溶液,上述标准溶液分别在转速为1500rpm下涡旋混匀30s后,加入含有20-40%体积乙腈的高氯酸溶液的沉淀剂300μL,其中高氯酸溶液的含水量为 80-95%(例如乙腈:高氯酸溶液为1∶2,高氯酸溶液是以高氯酸:水为1∶10的比例配制的),并在转速为1500rpm下涡旋混匀3min后,再以12000rpm的转速下高速离心15min,得到上清液,分别取上述上清液200uL,用液相色谱分析仪和紫外检测器对上述上清液进行检测,得出上述七种标准溶液的丙戊酸色谱图,图2为其中之一,以上述七个标准溶液的丙戊酸峰面积作为标准曲线图的纵坐标y,以上述标准工作液中含有丙戊酸的浓度作为标准曲线图的横坐标x,将以上检测所得七组数据进行线性回归,拟合得到标准曲线方程为y=a*x+b,并且得出权重系数a和b;
(a)标准工作液的配制:
精确称取丙戊酸标准品45mg置于1ml容量瓶,用含水量为0%-25%的甲醇溶液进行溶解,并定容于1ml,得到标准储备液A,其丙戊酸的浓度为38658mg/L,将标准储备液A用含水量为10%-40%的甲醇溶液的稀释液进行稀释,例如:稀释液是由3∶7的水和甲醇组成的稀释液,分别在含有400、800、1200、1600、2000、3000、4000μg/mL丙戊酸的范围内配置出七种标准工作液,并在-80℃条件下保存;
(二)检测血液的离心
取待检测血液至少5ml,在离心速度为3500rpm下离心10min,取上清液得血清或血浆,上述血清或血浆置于-20℃冷冻下保存至分析前备用;
(三)待测样品处理
(b)用移液枪移取步骤(二)的血清或血浆置于1.5ml的离心管中;
(c)用移液枪移取含有20-40%体积乙腈的高氯酸溶液的沉淀剂300μL加入步骤(b) 的离心管中,其中高氯酸溶液的含水量为80-95%(例如乙腈:高氯酸溶液的比为1∶2,高氯酸溶液是以1∶10的高氯酸:水比例配制的),然后以1500rpm的转速下涡旋混合3min后,再在12000rpm的转速下高速离心15min,得到上清液即为待测样品;
(四)待测样品的检测
移取步骤(c)待测样品200uL,使用液相色谱分析仪和紫外检测器对上述待测的样品进行检测,得出上述待测样品的丙戊酸色谱图,如图3所示,将上述色谱图中的丙戊酸峰面积y 代入上述步骤(一)的标准曲线方程中,通过计算得到待检测样品中目标物浓度x,即为待检测血液中的丙戊酸药物浓度。
高效液相色谱仪所使用的在线过滤器为SSI COL PRE-FILTER WATER 1/16 0.5M;色谱柱为Agilent Extend-C18;柱温为35℃;流动相为含0.015%磷酸和10mmol/L磷酸二氢钠的乙腈-水,采用等度洗脱,进样量为30uL。
紫外检测器是DAD检测器,其检测波长为212nm。
在没有特别说明的情况下,本申请文件中的含水量为体积比的含水量。
表1液相色谱洗脱程序
时间/min | 流速(mL/min) | 乙腈% | 水(0.015%H3PO4,10mmol/L NaH2PO4)% |
0.00 | 0.6 | 25 | 75 |
4.00 | 0.6 | 25 | 75 |
4.01 | 0.5 | 25 | 75 |
9.00 | 0.5 | 25 | 75 |
9.01 | 0.6 | 25 | 75 |
11.00 | 0.6 | 25 | 75 |
本实施例中技术方法论证如下:
一、该方法的线性关系和定量限
将上述配制的15μL的各个浓度的丙戊酸标准工作液,加入285μL空白血清或血浆混匀,经前处理后进样,按本实施例测定条件,按浓度由低到高进行测定,以定量色谱峰面积-浓度作图,得到标准曲线,结果表明丙戊酸的线性范围和定量限如下:
(1)检测限(LOD):2.35μg/mL。
(2)定量限(LOQ):7.04μg/mL。
(3)线性范围:
丙戊酸在100-10000μg/mL范围内,线性良好,相关系数R2>0.99。
二、该方法的回收率和精密度
取丙戊酸标准工作液配制成高、中、低3种浓度进行加样回收率实验和精密度实验,按本实施例方法进行测定,重复分析测定3批次,其回收率和精密度分别如表2。其在低、中、高的3个添加水平范围内的平均回收率为99.2%~101.0%,相对标准偏差为0.93%~1.53%,结果见表2。
表2丙戊酸加标回收率和精密度
加标量 | 40μg/mL | 80μg/mL | 150μg/mL |
平均回收率 | 99.2% | 101.0% | 98.3% |
精密度RSD | 0.93% | 0.75% | 1.53% |
综合上述验证试验,本实施例的检测限,回收率和精密度等各项技术指标均符合要求,方法检测血液中丙戊酸药物浓度,重现性良好,加样回收率高,提高了检测结果的准确度。
血清或血浆样本中丙戊酸色谱图见图3,标准溶液中丙戊酸色谱图见图2,丙戊酸保留时间为9.27min,由图2和图3可知本实施例方法目标化合物的识别准确,且分析时间短、干扰小,特异性强。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:它包括以下步骤:
(一)标准溶液的标定
首先将至少三种不同浓度的标准工作液15μL和285μL空白血清或血浆分别置于1.5ml离心管中混合制成至少三种标准溶液,上述标准溶液分别在转速为1000-2000rpm下涡旋混匀30s-1min后,加入含有20-40%体积乙腈的高氯酸溶液的沉淀剂300μL,其中高氯酸溶液的含水量为80-95%,并在转速为1200-2000rpm下涡旋混匀2-4min后,再以10000-15000rpm的转速下高速离心10-20min,得到上清液,分别取上述上清液200uL,用液相色谱分析仪和紫外检测器对上述上清液进行检测,得出上述至少三种标准溶液的丙戊酸色谱图,以上述至少三个标准溶液的丙戊酸峰面积作为标准曲线图的纵坐标y,以上述标准工作液中含有丙戊酸的浓度作为标准曲线图的横坐标x,将以上检测所得至少三组数据进行线性回归,拟合得到标准曲线方程为y=a*x+b,并且得出权重系数a和b;
(a)标准工作液的配制:
精确称取丙戊酸标准品45mg置于1ml容量瓶,用含水量为0%-25%的甲醇溶液进行溶解,并定容于1ml,得到标准储备液A,其丙戊酸的浓度为38658mg/L,将标准储备液A用含水量为10%-40%的甲醇溶液的稀释液进行稀释,分别在含有100-10000μg/mL丙戊酸的范围内配置出各标准工作液,并在-80℃条件下保存;
(二)检测血液的离心
取待检测血液至少5ml,在离心速度为3500rpm下离心10min,取上清液得血清或血浆,上述血清或血浆置于-20℃冷冻下保存至分析前备用;
(三)待测样品处理
(b)用移液枪移取步骤(二)的血清或血浆置于1.5ml的离心管中;
(c)用移液枪移取含有20-40%体积乙腈的高氯酸溶液的沉淀剂300μL加入步骤(b)的离心管中,其中高氯酸溶液的含水量为80-95%,然后以1200-2000rpm的转速下涡旋混合2-4min后,再在10000-15000rpm的转速下高速离心10-20min,得到上清液即为待测样品;
(四)待测样品的检测
移取步骤(c)待测样品200uL,使用液相色谱分析仪和紫外检测器对上述待测的样品进行检测,得出上述待测样品的丙戊酸色谱图,将上述色谱图中的丙戊酸峰面积y代入上述步骤(一)的标准曲线方程中,通过计算得到待检测样品中目标物浓度x,即为待检测血液中的丙戊酸药物浓度。
2.如权利要求1所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:在步骤(一)中使用七种不同浓度的标准工作液,七种不同浓度的标准工作液分别为含有400、800、1200、1600、2000、3000、4000μg/mL浓度的丙戊酸溶液。
3.如权利要求2所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述沉淀剂是由1∶2的乙腈的高氯酸溶液组成沉淀剂,其中高氯酸溶液是以1∶10的高氯酸与水配制成的溶液。
4.如权利要求3所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:在步骤(a)中的稀释液是由3∶7的水和甲醇组成的稀释液。
5.如权利要求4所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述高效液相色谱仪所使用的在线过滤器为SSI COL PRE-FILTER WATER 1/16 0.5M。
6.如权利要求4所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述高效液相色谱仪所使用的色谱柱为Agilent Extend-C18。
7.如权利要求4所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述高效液相色谱仪设置的柱温为35℃。
8.如权利要求4所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述高效液相色谱仪所使用流动相为含0.015%磷酸和10mmol/L磷酸二氢钠的乙腈-水,采用等度洗脱,进样量为30uL。
9.如权利要求4至9之一所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述紫外检测器是DAD检测器,其检测波长为212nm。
10.如权利要求9所述的检测血液中丙戊酸药物含量的液相色谱分析方法,其特征在于:所述含水量为体积比的含水量。
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