CN108117527A - 一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型ⅰ制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,步骤如下:1)称取利奈唑胺原料药,加入至第一有机溶剂中,通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解;2)在溶清后,滴加第二有机溶剂,撤去外浴装置,自然冷却降温,并在搅拌下析晶;3)对析晶后的固体进行抽滤处理,并在40℃下真空干燥,得白色固体,即可。本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,整个制备过程更加稳定,溶剂用量更少,且对晶型制备温度无特殊要求,降低了制备难度,且操作简单,更适合于工业化生产,具有重要的市场价值和社会价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产领域,具体是一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid,商品名Zyvox)是第一个噁唑烷酮类抗菌药,其化学名为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺,分子式为C16H20FN3O4,结构式如下:
利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位,并且最接近作用部位。与其它药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译***的起始阶段,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
美国专利US5688792及国际专利申请WO9507271公开了利奈唑胺及其制备方法。有关利奈唑胺的合成方法专利及文献很多,目前已报道的利奈唑胺晶型包括多种晶型,CN1221547是原研公司针对利奈唑胺晶型Ⅱ的授权专利,专利期限至2021年1月29日。
Bricker等(Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766 ,two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment ofmultidrug-resistant gram-positive bacterial infections ,Journal of MedicinalChemistry ,1996 ,39(3) ,673 )报道了利奈唑胺晶型Ⅰ,其由乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得到,为白色晶体,熔点181.1-182.5℃,其IR特征峰为:3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447和1435cm-1。
在医药合成领域,利奈唑胺产品的制备方法一直以来都是研究的热点,如果能够研发出更加优化的利奈唑胺产品制备技术,将具有重要的市场价值和社会价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,步骤如下:
1)称取利奈唑胺原料药,加入至第一有机溶剂中,通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解;
2)在溶清后,滴加第二有机溶剂,撤去外浴装置,自然冷却降温,并在搅拌下析晶;
3)对析晶后的固体进行抽滤处理,并在40℃下真空干燥,得白色固体,即可。
作为本发明进一步的方案:步骤1)中,所述第一有机溶剂为丙酮、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等对利奈唑胺溶解性较好的溶剂。
作为本发明进一步的方案:步骤1)中,所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯的混合物,且无水乙醇与乙酸乙酯的混合物对利奈唑胺溶解性较好。
作为本发明进一步的方案:步骤1)中,所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯按照体积比1:3的混合物。
作为本发明进一步的方案:步骤1)中,所述利奈唑胺原料药和第一有机溶剂的用量为:每克利奈唑胺原料药加入第一有机溶剂5-27mL。
作为本发明进一步的方案:步骤1)中,所述加热温度为第一有机溶剂的回流温度。
作为本发明进一步的方案:步骤2)中,所述第二有机溶剂为正己烷、正庚烷、甲叔醚或去离子水等对利奈唑胺溶解性差的溶剂。
作为本发明进一步的方案:步骤2)中,所述利奈唑胺原料药和第二有机溶剂的用量为:每克利奈唑胺原料药加入第二有机溶剂5-21mL。
作为本发明进一步的方案:步骤2)中,所述析晶温度为0-25℃。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,整个制备过程更加稳定,溶剂用量更少,且对晶型制备温度无特殊要求,降低了制备难度,且操作简单,更适合于工业化生产,具有重要的市场价值和社会价值。
附图说明
图1为实施例1所制备的产品的XRD图。
图2为实施例2所制备的产品的XRD图。
图3为实施例3所制备的产品的XRD图。
图4为实施例4所制备的产品的XRD图。
图5为实施例5所制备的产品的XRD图。
图6为实施例6所制备的产品的XRD图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
取利奈唑胺原料药10.0g,加入二氯甲烷50mL,加热全部溶清,加热温度为二氯甲烷的回流温度,滴加150ml正己烷,撤去外浴,自然降温搅拌析晶,所述析晶温度为0-25℃,抽滤,40℃真空干燥,得白色固体7.78g,收率77.8%。XRD分析为晶型Ⅰ,XRD图如图1所示。
实施例2
取利奈唑胺原料药10.0g,加入丙酮210mL,加热全部溶清,加热温度为丙酮的回流温度,滴加正庚烷210mL,撤去外浴,自然降温搅拌析晶,所述析晶温度为0-25℃,抽滤,40℃真空干燥,得白色固体9.30g,收率93.0%。XRD分析为晶型Ⅰ,XRD图如图2所示。
实施例3
取利奈唑胺原料药10.0g,加入叔丁醇80mL,加热全部溶清,加热温度为叔丁醇的回流温度,滴加50ml去离子水,撤去外浴,自然降温搅拌析晶,所述析晶温度为0-25℃,抽滤,40℃真空干燥,得白色固体8.71g,收率87.1%。XRD分析为晶型Ⅰ,XRD图如图3所示。
实施例4
取利奈唑胺原料药10.0g,加入四氢呋喃50mL,加热全部溶清,加热温度为四氢呋喃的回流温度,滴加正己烷100ml,撤去外浴,自然降温搅拌析晶,所述析晶温度为0-25℃,抽滤,40℃真空干燥,得白色固体9.18g,收率91.8%。XRD分析为晶型Ⅰ,XRD图如图4所示。
实施例5
取利奈唑胺原料药10.0g,加入甲苯270mL,加热全部溶清,加热温度为甲苯的回流温度,滴加100ml甲叔醚,撤去外浴,自然降温搅拌析晶,所述析晶温度为0-25℃,抽滤,40℃真空干燥,得白色固体9.50g,收率95.0%。XRD分析为晶型Ⅰ,XRD图如图5所示。
实施例6
取利奈唑胺原料药10.0g,加入无水乙醇和乙酸乙酯混合物80mL(其中无水乙醇和乙酸乙酯按照体积比1:3混合而成),加热全部溶清,加热温度为无水乙醇和乙酸乙酯混合物的回流温度,滴加正己烷80mL,撤去外浴,自然降温搅拌析晶,所述析晶温度为0-25℃,抽滤,40℃真空干燥,得类白色固体9.30g,收率93.0%。XRD分析为晶型Ⅰ,XRD图如图6所示。
本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,整个制备过程更加稳定,溶剂用量更少,且对晶型制备温度无特殊要求,降低了制备难度,且操作简单,更适合于工业化生产,具有重要的市场价值和社会价值。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明,但是本发明并不限于上述实施方式,在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (9)
1.一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤如下:
1)称取利奈唑胺原料药,加入至第一有机溶剂中,通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解;
2)在溶清后,滴加第二有机溶剂,撤去外浴装置,自然冷却降温,并在搅拌下析晶;
3)对析晶后的固体进行抽滤处理,并在40℃下真空干燥,得白色固体,即可。
2.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述利奈唑胺原料药和第一有机溶剂的用量为:每克利奈唑胺原料药加入第一有机溶剂5-27mL。
3.根据权利要求1-2任一所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述第一有机溶剂为丙酮、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1任一所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯的混合物。
5.根据权利要求4所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯按照体积比1:3的混合物。
6.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤1)中,所述加热温度为第一有机溶剂的回流温度。
7.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述第二有机溶剂为正己烷、正庚烷、甲叔醚或去离子水。
8.根据权利要求7所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述利奈唑胺原料药和第二有机溶剂的用量为:每克利奈唑胺原料药加入第二有机溶剂5-21mL。
9.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述析晶温度为0-25℃。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070015753A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of a crystalline form of (S)-N [[3-(3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide |
CN102675239A (zh) * | 2012-06-06 | 2012-09-19 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备利奈唑酮晶型i的方法 |
CN102850290A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-02 | 天津市炜杰科技有限公司 | 晶型i型利奈唑胺的制备方法 |
WO2013111048A1 (en) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Jubilant Life Sciences Limited | Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent |
CN103896866A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 上海创诺医药集团有限公司 | 一种制备利奈唑胺晶型i的方法 |
KR20140084429A (ko) * | 2012-12-26 | 2014-07-07 | (주) 성운파마코피아 | 신규한 결정형의 리네졸리드 및 그 제조방법 |
-
2018
- 2018-01-12 CN CN201810030908.5A patent/CN108117527A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070015753A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of a crystalline form of (S)-N [[3-(3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide |
WO2013111048A1 (en) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Jubilant Life Sciences Limited | Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent |
CN102675239A (zh) * | 2012-06-06 | 2012-09-19 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备利奈唑酮晶型i的方法 |
CN102850290A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-01-02 | 天津市炜杰科技有限公司 | 晶型i型利奈唑胺的制备方法 |
KR20140084429A (ko) * | 2012-12-26 | 2014-07-07 | (주) 성운파마코피아 | 신규한 결정형의 리네졸리드 및 그 제조방법 |
CN103896866A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 上海创诺医药集团有限公司 | 一种制备利奈唑胺晶型i的方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ELISABETTA MACCARONI等: "Polymorphism of linezolid: A combined single-crystal,powder diffraction and NMR study", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
STEVEN J. BRICKNER等: "Synthesis and Antibacterial Activity of U-100592 and U-100766, Two Oxazolidinone Antibacterial Agents for the Potential Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Positive Bacterial Infections", 《J. MED. CHEM.》 * |
吕扬等: "《晶型药物》", 31 October 2009, 人民卫生出版社 * |
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