CN108101907A - 一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法 - Google Patents

一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108101907A
CN108101907A CN201810190547.0A CN201810190547A CN108101907A CN 108101907 A CN108101907 A CN 108101907A CN 201810190547 A CN201810190547 A CN 201810190547A CN 108101907 A CN108101907 A CN 108101907A
Authority
CN
China
Prior art keywords
istradefylline
crystal form
reaction
medicinal
parkinson medicinal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810190547.0A
Other languages
English (en)
Inventor
董丹丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201810190547.0A priority Critical patent/CN108101907A/zh
Publication of CN108101907A publication Critical patent/CN108101907A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ；本发明制备的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法
所属技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法。
背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline，KW6002)，化学名为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，结构式如下所示：
。
伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。专利号CN201510012448.X公开了伊曲茶碱晶型，其工艺路线为：
。
专利号CN201510012448.X中采用8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮为原料，利用碘甲烷在碳酸钾的作用下加热反应生成伊曲茶碱。该反应虽只有一步的合成，但原料8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮不易得到，仍需进行制备，该反应中利用碘甲烷进行伊曲茶碱最终的制备，而碘甲烷对神经具有毒害作用，不宜使用。此外专利号CN201510012448.X公开了伊曲茶碱Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种晶型，并公开了三种晶型的制备方法。其中晶型Ⅱ是将伊曲茶碱加入甲醇中，加热使固体完全溶解，搅拌1h以上，冷却至室温后，继续搅拌1h以上，抽滤干燥，得到Ⅱ型晶体，但其制备收率与纯度仍有待提高。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此需要寻求新的收率高与纯度更高得伊曲茶碱晶型Ⅱ的方法，为固体药物的疗效研究提供更多定性定量的信息是非常有意义的。
发明内容
本发明提供了一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，制备的伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备步骤为：
将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。
所述混合溶剂为醇类有机溶剂和醚类有机溶剂，所述醇类有机溶剂为丙醇、异丙醇、正丁醇和戊醇中的一种或几种，所述醚类有机溶剂为***、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或几种；所述醇类有机溶剂与醚类有机溶剂的体积比为1:1～1.3；所述伊曲茶碱纯度大99.6%。
为了提高所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的收率与纯度，优先选料伊曲茶碱纯度大于99.6%。
所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ为8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。
为了提高所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的收率与纯度，优选由以下方法制得的伊曲茶碱，然后再制备治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，路线为：
；
操作步骤为：
（1）将反应原料1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯溶于乙腈中，加入三氯化铝，充分搅拌，控制反应温度125～140℃，反应压强0.2～0.4Mpa，利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯进行反应，反应结束；
（2）将步骤（1）反应后的溶液置于纵向反应器内，加入催化剂和助催化剂，在550～600℃下加入大量高温水蒸气，继续反应，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）；
（3）将步骤（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）与1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）内，加入N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦与氯化钯，充分搅拌混合，在氮气保护下加热至100℃，反应12小时，后冷却至45℃，加入异丙醇，在45℃下搅拌30min，用水稀释，室温搅拌1小时，抽滤50℃真空干燥12小时，得到固体8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D），即伊曲茶碱；
（4）将步骤（3）得到的伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得帕金森药物伊曲茶碱。
所述步骤（1）中的1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯物质的量比为1:1.2～1.5。
所述步骤（2）中的催化剂为铁系催化剂，如氧化铁；所述助催化剂为碱金属或碱土金属，如钾、氧化钾、钒、钼、钨、铈、铬其中的一种或多种。
所述步骤（3）中的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）、1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）、N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦与氯化钯物质的量比为1:1.15～1.3:1.2～1.5:0.1～0.3:0.07～0.1。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角（2θ）。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定，该领域技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（20ml）与甲基叔丁基醚（20ml）的混合溶剂内，后加热到70℃溶解，溶解结束后快速降温至1℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。
将实施例1制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ经X射线粉末衍射试验，得到治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ在8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。
将实施例1制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ进行光学纯度测定：
取实施例1制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，精密称取100mg置于100ml量瓶内，加流动相超声溶解并定容制成每毫升中含有阿法替尼1.0mg的溶液，作为供试品溶液。
精密量取该溶液40ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪；
工作站名称：LC-Solutio；
色谱柱：AGOP（4.6*100mm，5um）；
流动相：乙腈，磷酸缓冲液（pH6.0）=15:85；
检测波长：210nm；
流速：1ml/min；
柱温：35℃；
计算公式：
光学纯度%=；
∑A为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮的峰面积之和。
经三次测量，取平均值，得到实施例1的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的光学纯度为99.9%。
对比例1
将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（20ml）与甲基叔丁基醚（20ml）的混合溶剂内，后加热到50℃溶解，溶解结束后快速降温至2℃，析晶，无法制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。
对比例2
将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（25ml）与甲基叔丁基醚（25ml）的混合溶剂内，后加热到80℃溶解，溶解结束后降温至室温，析晶，无法制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。
对比例3
将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（25ml）与甲基叔丁基醚（25ml）的混合溶剂内，后加热到75℃溶解，溶解结束后快速降温至4℃，析晶，制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，该晶型在衍射角度2θ在8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰，与专利号CN201510012448.X公开的伊曲茶碱晶型Ⅱ一致。
对比例3中的混合溶剂换成戊醇与***、正丁醇与异丙醚、***与甲基叔丁基醚，其余条件不变，同样能够制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，且与专利号CN201510012448.X公开的伊曲茶碱晶型Ⅱ一致。
实施例2
（1）将反应原料1,2-二甲氧基苯（A）（20g，8.2mol）与乙烯（22.5g，9.84mol）溶于乙腈（80ml）中，加入三氯化铝（2.5g），充分搅拌，控制反应温度127℃，反应压强0.2Mpa，利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯进行反应，反应结束；
（2）将步骤（1）反应后的溶液置于纵向反应器内，加入催化剂氧化铁（1.2g）和助催化剂钾（0.6g），在560℃下加入大量高温水蒸气，继续反应，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）（35.16g，12.42mol）；
（3）将步骤（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）（35.16g，12.42mol）与1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）（36.2g，14.28mol）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（100ml）内，加入N,N-二异丙基乙胺（40g，14.9mol）、三邻甲苯基膦（3.6g，1.2mol）与氯化钯（1.5g，0.87mol），充分搅拌混合，在氮气保护下加热至100℃，反应12小时，后冷却至45℃，加入异丙醇，在45℃下搅拌30min，用水稀释，室温搅拌1小时，抽滤50℃真空干燥12小时，得到固体8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D）（58.87g，15.7mol），即帕金森药物伊曲茶碱。
参照实施例2制得实施例3～5，部分参数按照以下运行：反应原料1,2-二甲氧基苯用量均为20g。
其中(A)为1,2-二甲氧基苯、（B）为E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯、（C）为1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮、(i-Pr)2NEt为N,N-二异丙基乙胺、C21H21P为三邻甲苯基膦、PdCl2为氯化钯。
实施例3～5中制得的伊曲茶碱化学纯度高，用其作为原料进行晶型培养，成功制得了治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，且对其通过色谱仪器及公式计算得到其光学纯度为99.9%以上。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，发明人结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备步骤为：
将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述混合溶剂为醇类有机溶剂和醚类有机溶剂，所述醇类有机溶剂为丙醇、异丙醇、正丁醇和戊醇中的一种或几种，所述醚类有机溶剂为***、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或几种；所述醇类有机溶剂与醚类有机溶剂的体积比为1:1～1.3；所述伊曲茶碱纯度大于99.6%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ为8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：采用以下反应路线制得伊曲茶碱，然后制备治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，路线为：
；
操作步骤为：
（1）将反应原料1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯溶于乙腈中，加入三氯化铝，充分搅拌，控制反应温度125～140℃，反应压强0.2～0.4Mpa，利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯进行反应，反应结束；
（2）将步骤（1）反应后的溶液置于纵向反应器内，加入催化剂和助催化剂，在550～600℃下加入大量高温水蒸气，继续反应，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）；
（3）将步骤（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）与1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）内，加入N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦与氯化钯，充分搅拌混合，在氮气保护下加热至100℃，反应12小时，后冷却至45℃，加入异丙醇，在45℃下搅拌30min，用水稀释，室温搅拌1小时，抽滤50℃真空干燥12小时，得到固体8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D），即治疗帕金森药物伊曲茶碱；
（4）将步骤（3）得到的伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯物质的量比为1:1.2～1.5。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中的催化剂为铁系催化剂，如氧化铁；所述助催化剂为碱金属或碱土金属，如钾、氧化钾、钒、钼、钨、铈、铬其中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）、1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）、N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦与氯化钯物质的量比为1:1.15～1.3:1.2～1.5:0.1～0.3:0.07～0.1。
CN201810190547.0A 2018-03-08 2018-03-08 一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法 Withdrawn CN108101907A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810190547.0A CN108101907A (zh) 2018-03-08 2018-03-08 一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810190547.0A CN108101907A (zh) 2018-03-08 2018-03-08 一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108101907A true CN108101907A (zh) 2018-06-01

Family

ID=62205978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810190547.0A Withdrawn CN108101907A (zh) 2018-03-08 2018-03-08 一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108101907A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113024558A (zh) * 2021-03-15 2021-06-25 山东新华制药股份有限公司 伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113024558A (zh) * 2021-03-15 2021-06-25 山东新华制药股份有限公司 伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Austad et al. Commercial manufacture of Halaven®: chemoselective transformations en route to structurally complex macrocyclic ketones
CN108101907A (zh) 一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型ⅱ的制备方法
CN113620866A (zh) 一种氘代含氮杂环化合物的制备方法
CN105837556B (zh) 一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法
CN106824269A (zh) 一种吡唑[5，4‑b]‑γ‑吡喃衍生物及其制备方法和制备用催化剂
CN108017619A (zh) 一种托匹司他杂质及其制备方法
CN108558621B (zh) 一种柠檬醛二冰片基缩醛衍生物及其制备方法与用途
CN110117255A (zh) 一种乐伐替尼杂质及其制备方法
CN102391086A (zh) 一种制备3-亚甲基诺蒎酮的新方法
Chow et al. Modification of phenytoin crystals. III. Influence of 3-butanoyloxymethyl-5, 5-diphenylhydantoin on solution-phase crystallization and related crystal properties
CN107556230A (zh) 一种利用微反应装置制备1,4‑二氢吡啶类化合物的方法
CN106967095B (zh) 一种催化制备苯并噻唑喹唑啉衍生物的方法
CN108117554A (zh) 一种球磨法制备伊曲茶碱晶型ⅲ的方法
CN102633680A (zh) 一种制备3,3－二乙氧基丙腈的催化剂及制备方法
CN101625346B (zh) 一种用于裂解液分析的整体床的合成方法
CN108863734B (zh) 一种苯甲醛二冰片基缩醛衍生物及其制备方法与用途
CN107963977B (zh) 一种利用微反应装置制备α-酮酰胺的方法
CN105987970A (zh) 一种检测人血浆中氟甲喹对映体的方法
CN101293889A (zh) 水溶性青蒿素衍生物及其制备方法
CN108373465B (zh) 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法
CN110292955A (zh) 弱酸性离子交换色谱填料及其制备方法和离子色谱柱
CN105272908B (zh) 一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺
CN105384730A (zh) 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN104974146A (zh) 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法
CN111875591B (zh) 一种催化合成药物中间体3-苯并[d]咪唑苯并吡喃酮衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180601

WW01 Invention patent application withdrawn after publication