CN108017619A - 一种托匹司他杂质及其制备方法 - Google Patents

一种托匹司他杂质及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如式(Ⅰ)所示的托匹司他杂质F。并提供了托匹司他杂质F的制备方法。本发明制备托匹司他杂质F的方法，原料易得，合成工艺和纯化工艺简单，重复性好；所得托匹司他杂质F的纯度符合杂质的质量要求。能有效应用于托匹司他原料药及其制剂有关杂质F的定性、定量分析研究，促进了原料药合成工艺和制剂质量控制研究，确保了临床用药的治疗效果和安全性。

Description

一种托匹司他杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种托匹司他杂质及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的疾病，已被***列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。依病因不同可分为原发性和继发性两大类：原发性痛风指在排除其他疾病的基础上，由于先天性嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸***障碍所引起；继发性痛风指继发于肾脏疾病或某些药物所致尿酸***减少、骨髓增生性疾病及肿瘤化疗所致尿酸生成增多等。在现有医疗条件下，原发性痛风主要通过药物治疗来控制血尿酸，一般痛风病患者血尿酸在360μmol/L以下、伴痛风石患者在238μmol/L以下，可减缓痛风症状。
托匹司他(Topiroxostat)是一种治疗痛风与高尿酸的有效药物，为高选择性的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。由日本富士药品株式会社开发，于2013年8月获日本厚生省批准并首次于日本上市。
为更好地控制托匹司他原料药及其制剂的质量标准,需要严格控制托匹司他的杂质含量。目前，关于托匹司他杂质的研究主要集中在中间体残留以及原料药的降解物质上。如文献(张梦甜.托匹司他及相关杂质的合成研究[D].河北师范大学,2016)报道了托匹司他的降解杂质A、B、C、D；CN106336399A公开了一种托匹司他中间体杂质。但由托匹司他起始原料及其异构体形成的杂质却未见研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的托匹司他杂质及其制备方法，并将新的托匹司他杂质命名为托匹司他杂质F。
本发明首先提供了一种如式(Ⅰ)所示的托匹司他杂质F：
本发明还提供了上述托匹司他杂质F的制备方法，包括以下步骤：
(1)取2,6-二氰基吡啶与甲醇钠，于20±3℃下，在有机溶剂A中反应1～3h，即得式(a)所示化合物的反应液；向反应液中加入异烟肼，升温至30～60℃，反应1～3h，即得式(b)所示化合物
(2)将上述式(b)化合物溶于有机溶剂B，加入磷酸，于80～150℃反应1～3h，即得托匹司他杂质粗品；
(3)将上述粗品用制备色谱柱纯化，即得托匹司他杂质的精制品。
进一步地，步骤(1)中，2,6-二氰基吡啶、甲醇钠、异烟肼的摩尔比为1：1～1.5：1～2；优选1:1.2：1.3～1.5。
进一步地，步骤(1)中，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；优选甲醇。
进一步地，步骤(1)中，2,6-二氰基吡啶与有机溶剂A的重量体积比为1:10～20g/ml；优选为1:14～16g/ml。
进一步地，步骤(1)中，反应时间均为2h。
进一步地，步骤(2)中，式(b)化合物与磷酸的摩尔比为1：1～3；优选1：1.7～2.5。
进一步地，步骤(2)中，有机溶剂B选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；优选二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤(2)中，式(b)化合物与有机溶剂B的重量体积比为1:10～50g/ml，优选为1:25～45g/ml。
进一步地，步骤(2)中，反应温度为110～120℃，反应时间为2h。
进一步地，步骤(3)中，纯化条件为：
制备液相色谱仪为：安捷伦制备色谱仪，型号为CHEETAH-MP200；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
梯度洗脱条件为：
检测波长：214nm；
流速：20～40ml/min，优选30ml/min；
收集30～40min时段的托匹司他杂质，即得精制品。
本发明制备托匹司他杂质F的方法，原料易得，合成工艺和纯化工艺简单，重复性好；所得托匹司他杂质F的纯度符合杂质的质量要求。能有效应用于托匹司他原料药及其制剂有关杂质F的定性、定量分析研究，促进了原料药合成工艺和制剂质量控制研究，确保了临床用药的治疗效果和安全性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1中托匹司他杂质F的HPLC纯度检验图谱。
图2为本发明托匹司他杂质F的核磁氢谱图。
图3为本发明托匹司他杂质F的质谱图。
图4为本发明实施例2中托匹司他杂质F的HPLC纯度检验图谱。
图5为本发明托匹司他杂质F对照品的色谱图。
图6为本发明托匹司他原料药的色谱图。
具体实施方式
实施例1、本发明托匹司他杂质F的制备方法
(1)式(a)化合物的合成
于250ml烧瓶中，将1.6g甲醇钠加入50ml无水甲醇中，搅拌溶解，使之均匀。称取2,6-二氰基吡啶3.3g加入，搅拌，室温反应2小时，即得式(a)所示2-甲基亚胺酸乙酯-6-氰基-吡啶的反应液。
(2)式(b)化合物的合成
称取5.2g异烟肼加入步骤(1)所得反应液中，搅拌，加热，40～50℃反应2小时。反应完毕后，减压蒸馏去除甲醇，即得固体式(b)所示N,-(6-氰基吡啶-2-甲亚氨基)-甲基-异烟肼3.8g。
(3)托匹司他杂质F的合成
于250ml烧瓶中，称取3.8g式(b)化合物溶解于160ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入2.2g磷酸，搅拌均匀，加热至110℃，反应2小时。反应结束后冷却至室温，加入纯化水，析晶，抽滤，烘干，得白色固体1.6g，即托匹司他杂质F粗品。
(4)精制
将1.6g的托匹司他杂质F粗品以甲醇溶解，注入安捷伦制备色谱仪(CHEETAH-MP200)，以十八烷基硅烷键合硅胶柱为色谱柱，二氯甲烷-甲醇为流动相洗脱，洗脱程序见表1，洗脱流速30ml/min，检测波长214nm，收集30～40min时段的托匹司他杂质F，减压蒸去溶剂，干燥，得托匹司他杂质F精制品0.72g，纯度96.20％，大于95％，质量合格。纯度检验HPLC图谱见图1，托匹司他杂质F的氢谱见图2，质谱见图3。
表1洗脱时间和流动相比例
洗脱时间(min) 二氯甲烷(％) 甲醇(％)
0 95 5
10 90 10
30 70 30
40 40 60
实施例2、本发明托匹司他杂质F的制备方法
(1)式(a)化合物的合成
于250ml烧瓶中，将3.5g甲醇钠加入100ml无水甲醇中，搅拌溶解，使之均匀。称取2,6-二氰基吡啶7g加入，搅拌，室温反应1小时，即得式(a)所示2-甲基亚胺酸乙酯-6-氰基-吡啶的反应液。
(2)式(b)化合物的合成
称取10g异烟肼至(1)所得反应液中，搅拌，加热，30～40℃反应1小时。反应完毕后，减压蒸馏去除甲醇，即得固体式(b)所示N,-(6-氰基吡啶-2-甲亚氨基)-甲基-异烟肼3.8g。
(3)托匹司他杂质F的合成
于250ml烧瓶中，称取6.3g式(b)化合物溶解于160ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入5g磷酸，搅拌均匀，加热至100℃，反应2小时。反应结束后冷却至室温，加入纯化水，析晶，抽滤，烘干，得白色固体1.6g，即托匹司他杂质F粗品。
(4)精制
将2.6g的托匹司他杂质F粗品以甲醇溶解，注入安捷伦制备色谱仪(CHEETAH-MP200)，以十八烷基硅烷键合硅胶柱为色谱柱，二氯甲烷-甲醇为流动相洗脱，洗脱程序见表1，洗脱流速30ml/min，检测波长214nm，收集30～40min时段的托匹司他杂质F，减压蒸去溶剂，干燥，得托匹司他杂质F精制品1.1g，纯度96.24％，大于95％，质量合格。纯度检验HPLC图谱见图4。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、托匹司他原料药中杂质F的检测
1)实验原料
托匹司他：成都惟新医药科技有限公司提供，批号20160603；
本发明实施例2制备的托匹司他杂质F。
2)检测方法及结果
精密称取托匹司他原料药，先以0.5M稀盐酸溶解，再以流动相稀释，制成0.5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；另取托匹司他杂质F，先以0.5M稀盐酸溶解，再以流动相稀释，制成1μg/ml的溶液，作为托匹司他杂质F对照品溶液。精密量取上述两种溶液10μl进入高效液相色谱仪检测，检测条件如下，记录色谱图，以外标法计算托匹司他原料药中杂质F的含量。色谱图见图5、图6。
色谱监测条件为：
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相：乙腈：水(体积百分数为0.1％的三氟乙酸)＝20:80；
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；
检测波长：220nm。
从图5可以看出，托匹司他药物中确实存在托匹司他杂质F，含量为0.15％。本发明制备得到的托匹司他杂质F能有效应用于托匹司他原料药及其制剂有关杂质F的定性、定量分析研究。
综上，本发明制备托匹司他杂质F的方法，原料易得，合成工艺和纯化工艺简单，重复性好；所得托匹司他杂质F的纯度符合杂质的质量要求。能有效应用于托匹司他原料药及其制剂有关杂质F的定性、定量分析研究，促进了原料药合成工艺和制剂质量控制研究，确保了临床用药的治疗效果和安全性。

Claims (10)

1.一种如式(Ⅰ)所示的托匹司他杂质F：
2.一种权利要求1所述的托匹司他杂质F的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取2,6-二氰基吡啶与甲醇钠，于20±3℃下，在有机溶剂A中反应1～3h，即得式(a)所示化合物的反应液；向反应液中加入异烟肼，升温至30～60℃，反应1～3h，即得式(b)所示化合物；
(2)将上述式(b)化合物溶于有机溶剂B，加入磷酸，于80～150℃反应1～3h，即得托匹司他杂质F粗品；
(3)将上述粗品用制备色谱柱纯化，即得托匹司他杂质F的精制品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，2,6-二氰基吡啶、甲醇钠、异烟肼的摩尔比为1：1～1.5：1～2；优选1：1.2：1.3～1.5。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；优选甲醇。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，2,6-二氰基吡啶与有机溶剂A的重量体积比为1:10～20g/ml；优选为1:14～16g/ml。
6.根据权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，反应时间均为2h。
7.根据权利要求2-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，式(b)化合物与磷酸的摩尔比为1：1～3；优选1：1.7～2.5。
8.根据权利要求2-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，有机溶剂B选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；优选二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求2-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，式(b)化合物与有机溶剂B的重量体积比为1:10～50g/ml；优选为1:25～45g/ml；
和/或，步骤(2)中，反应温度为110～120℃，反应时间为2h。
10.根据权利要求2-9任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，纯化条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
梯度洗脱条件为：
检测波长：214nm；
流速：20～40ml/min，优选30ml/min；
收集30～40min时段的托匹司他杂质，即得精制品。
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