CN108096191A - 氟苯尼考预混剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考预混剂，包括以下质量份原料组分：氟苯尼考原料药2～3份、活性辅料2～15份、载体2～10份、溶出剂10～25份、稳定剂2～10份、填充剂加至100份。获得的氟苯尼考预混剂，具有生物活性及利用度高、稳定性高、成本低廉、毒副作用小、一剂多效、及可促进动物生长的优势。本发明的制备方法，避免了常规复杂固体包合工艺的缺点，同时避免使用昂贵试剂，工艺流程简单，成本低廉，具有积极的推广意义。

Description

氟苯尼考预混剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种氟苯尼考预混剂，以及该氟苯尼考预混剂的制备方法。

背景技术

氟苯尼考，为人工合成的甲矾霉素单氟衍生物，是新一代动物专用的氯霉素类广谱抗生素，其抗菌活性明显优于氯霉素和甲矾霉素，主要用于治疗由敏感菌引起的猪、牛、鸡和鱼的细菌性疾病，对呼吸***感染和肠道感染疗效显著，而且在体内残留较低，具有无潜在性致再生障碍性贫血发生等优势，于1999年4月在我国批准上市，被农业部批准为国家二类新兽药。

氟苯尼考原料药几乎不溶于水，口服生物利用度较低，有研究将氟苯尼考制成固体分散体、多糖分散体、β-环糊精包合物等制剂形式，但所得产品的体外溶出速度较慢；也有研究制成羟丙基-环糊精包合物，一定程度上改善了药物的体外溶出速度，但生产成本较高，不利于普遍推广。氟苯尼考预混剂，系指氟苯尼考原料药与适宜的基质均匀混合制成的粉末状或颗粒状制剂，方便拌料饲喂，但存在需长期使用或大剂量给药才能达到血药浓度的问题，造成药物无节制，药残增大，因而只有提高氟苯尼考预混剂的生物利用度，增大活性物质释放率及体外溶出速率，才能正常发挥氟苯尼考的药效，同时，在提高药效的前提下对成本的控制也是迫切需要解决的问题。

发明内容

为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种氟苯尼考预混剂，该预混剂不仅具有较高的生物利用度和高稳定性，而且一剂多效，还能促进动物生长，降低药剂毒性，是一款功效显著、毒副作用小、成本低廉的预混剂。

为实现上述目的，本发明提供的氟苯尼考预混剂，包括以下重量份原料组分：

氟苯尼考原料药2～3份；

活性辅料2～15份，所述活性辅料包括司盘80、乙二胺四乙酸二钠盐、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的至少一种；

载体2～10份，所述载体为水溶性环糊精聚合物，包括水溶性环氧氯丙烷交联α-环糊精、水溶性环氧氯丙烷交联β-环糊精、水溶性环氧氯丙烷交联γ-环糊精中的至少一种；

溶出剂10～25份，所述溶出剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的至少一种；

稳定剂2～10份，所述稳定剂为微粉硅胶、硅铝酸钠、轻质氧化镁中的至少一种；

填充剂加至100份，所述填充剂为蒙脱石、大豆卵磷脂、脱脂大豆粉中的至少一种。

本发明的氟苯尼考预混剂，借助载体对氟苯尼考原料药与活性辅料的包载，同时配合溶出剂的作用，一方面发挥活性辅料、溶出剂对氟苯尼考原料药的协同增效作用，提高氟苯尼考的生物活性，保证在少量氟苯尼考原料药的使用基础上便能迅速达到有效的血药浓度，发挥氟苯尼考的疗效，降低氟苯尼考的毒副作用和成本；另一方面，利用活性辅料的功效，使该预混剂具备一剂多效的功能，扩大防治菌谱。此外，为更好地提高氟苯尼考的生物利用度，选择与载体、原料药、辅料及溶出剂均相匹配的稳定剂和高效、价廉的填充剂，不仅提高了预混剂的稳定性，降低环境对氟苯尼考活性的影响，还可利用高效填充剂来改善适口性，降低产品成本，并促进动物生长，满足动物快速生长需要的同时改善体脂结构，提高瘦肉率、出肉率。因此，本发明的氟苯尼考预混剂，具有生物活性及利用度高、稳定性高、成本低廉、毒副作用小、一剂多效、及可促进动物生长的优势，具有显著的市场价值。

作为对上述技术方案的限定，所述氟苯尼考原料药与活性辅料重量配比为1:(2～4)。

作为对上述技术方案的限定，所述氟苯尼考原料药与载体、溶出剂的重量配比为1:(2～3):(5～7)。

作为对上述技术方案的限定，所述氟苯尼考原料药的纯度为99.6％以上。

进一步限定预混剂中氟苯尼考原料药与活性辅料的配比，与载体、溶出剂的配比，以及氟苯尼考原料药的规格，更利于提高原料药与各配料间的协同作用，进一步提高氟苯尼考的生物利用度，提高氟苯尼考预混剂的疗效。

同时，本发明还提供了如上所述的氟苯尼考预混剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将氟苯尼考原料药与活性辅料进行固相研磨法反应，在常温下研磨10～20min，得到研磨粒度为80目筛的混合物A；

b、将混合物A再与载体、溶出剂进行研磨法处理，在常温下研磨20～30min，得到研磨粒度为80目筛的混合物B；

c、将混合物B与稳定剂、填充剂混合，搅拌均匀后过筛，得到氟苯尼考预混剂。

研磨的作用是使体系的总自由能增加而使体系活化，在研磨条件下许多传统的反应可以在较温和的条件下进行，或者提高收率，或者缩短反应时间，甚至可以引起某些在传统条件下不能进行的反应。本发明氟苯尼考预混剂的制备，采用两步研磨法，先经第一步研磨法使氟苯尼考原料药与活性辅料进行活性基团的配位，促进协同作用的发挥；再经第二步研磨法使载体对活化的氟苯尼考进行包载，并促进溶出剂与氟苯尼考的交联，发挥给药过程对氟苯尼考的溶出作用。本发明的制备方法，避免了常规复杂固体包合工艺的缺点，同时避免使用昂贵试剂，工艺流程简单，成本低廉，具有积极的推广意义。

作为对上述技术方案的限定，步骤c所述过筛的目数为80目。

综上所述，采用本发明的技术方案，获得的氟苯尼考预混剂，借助载体对氟苯尼考原料药与活性辅料的包载，同时配合溶出剂的作用，提高了氟苯尼考的生物活性及利用度高，降低毒副作用和成本，并使该预混剂具备一剂多效的功能。此外，高效稳定剂和填充剂的选择，不仅提高了预混剂的稳定性，还可改善预混剂的适口性，降低产品成本，并促进动物生长，满足动物快速生长需要的同时改善体脂结构，提高瘦肉率、出肉率。本发明的制备方法，避免了常规固体包合工艺步骤繁杂的缺点，同时避免使用昂贵试剂，工艺流程简单，成本低廉，具有显著的优势和积极的推广意义。

具体实施方式

下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

本实施例涉及氟苯尼考预混剂及其制备。

实施例1.1

一种氟苯尼考预混剂，其原料组分(按重量份计)包括：

氟苯尼考原料药2份，

活性辅料：乙二胺四乙酸二钠盐5份，

载体：水溶性环氧氯丙烷交联α-环糊精5份，

溶出剂：聚乙二醇4000 10份，

稳定剂：微粉硅胶3份，

填充剂：蒙脱石加至100份；

称取上述原料组分，按以下步骤制备氟苯尼考预混剂：

a、将氟苯尼考原料药与活性辅料进行固相研磨法反应，在常温下研磨15min，得到研磨粒度为80目筛的混合物A；

b、将混合物A再与载体、溶出剂进行研磨法处理，在常温下研磨20min，得到研磨粒度为80目筛的混合物B；

c、将混合物B与稳定剂、填充剂混合，搅拌均匀后过80目筛，得到氟苯尼考预混剂，将获得的氟苯尼考预混剂分装、密封保存。

实施例1.2

一种氟苯尼考预混剂，其原料组分(按重量份计)包括：

氟苯尼考原料药2份，

活性辅料：十二烷基硫酸钠3份、十二烷基硫酸镁3份，

载体：水溶性环氧氯丙烷交联β-环糊精5份，

溶出剂：聚乙二醇4000 5份，聚乙二醇6000 5份

稳定剂：轻质氧化镁7份，

填充剂：大豆卵磷脂、脱脂大豆粉加至100份；

称取上述原料组分，按以下步骤制备氟苯尼考预混剂：

a、将氟苯尼考原料药与活性辅料进行固相研磨法反应，在常温下研磨10min，得到研磨粒度为80目筛的混合物A；

b、将混合物A再与载体、溶出剂进行研磨法处理，在常温下研磨30min，得到研磨粒度为80目筛的混合物B；

c、将混合物B与稳定剂、填充剂混合，搅拌均匀后过80目筛，得到氟苯尼考预混剂，将获得的氟苯尼考预混剂分装、密封保存。

实施例1.3

一种氟苯尼考预混剂，其原料组分(按重量份计)包括：

氟苯尼考原料药3份，

活性辅料：司盘80 5份、十二烷基硫酸钠5份，

载体：水溶性环氧氯丙烷交联β-环糊精3份、水溶性环氧氯丙烷交联γ-环糊精5份，

溶出剂：聚乙二醇6000 18份

稳定剂：轻质氧化镁6份，

填充剂：脱脂大豆粉加至100份；

称取上述原料组分，按以下步骤制备氟苯尼考预混剂：

a、将氟苯尼考原料药与活性辅料进行固相研磨法反应，在常温下研磨10min，得到研磨粒度为80目筛的混合物A；

b、将混合物A再与载体、溶出剂进行研磨法处理，在常温下研磨30min，得到研磨粒度为80目筛的混合物B；

c、将混合物B与稳定剂、填充剂混合，搅拌均匀后过80目筛，得到氟苯尼考预混剂，将获得的氟苯尼考预混剂分装、密封保存。

对比例

对比例1.1

本对比例为一种与市售价格低廉(其售价约110元/kg，其成本与实施例1.2的氟苯尼考预混剂成本相当)的氟苯尼考预混剂，其原料组分包括：氟苯尼考2g，麸皮加至100g。

对比例1.2

本对比例为一种市售的价格较贵(其售价约160元/kg)的氟苯尼考预混剂，其原料组分包括：氟苯尼考磷酸酯有效成分2g，麸皮加至100g。

氟苯尼考磷酸酯水溶性高，药物代谢性能优良、有较高的生物利用度，且容易水溶。但其制备条件苛刻，需要在-78℃下进行，所需的部分化学试剂价格昂贵，不易获取，对工业化生产来说存在挑战。通过化学合成法将氟苯尼考难溶于水的原料磷酸化得到溶于水的物质，再加入辅料提高生物利用度。

实施例二

本实施例涉及实施例一与对比例的氟苯尼考预混剂的性能比较。

实施例2.1

本实施例涉及氟苯尼考预混剂稳定性的检测。

检测方法：将待检测样品放入加速试验箱中，检测存放30天、60天、90天时样品的性状、干燥失重、含量等性能参数，结果如下表所示；

由上表结果可见，本发明的氟苯尼考预混剂，其稳定性显著优于对比例1.1，与对比例1.2相当。

实施例2.2

本实施例涉及氟苯尼考预混剂溶出性能的检测。

分别测定实施例一(以实施例1.2为例)与对比例1.1、对比例1.2的溶出性能。

溶出性能测定方法：在温度37±0.5℃，相同溶出介质条件下，设定转速100r·min^-1，分别投入相同量的样品，从样品接触介质时开始转动并记录时间和对应的样品累积溶出百分率。

实施例一与对比例1.1、对比例1.2的样品溶出性能比较结果如下表所示：

	5min累计溶出量(％)	10min累计溶出量(％)
			实施例一	74.2％	80.2％
对比例1.1	59.3％.	70.8％
			对比例1.2	73.9％	76.4％

实施例2.3

本实施例涉及氟苯尼考预混剂抑菌性能的检测。

采用大肠杆菌药敏试验抑菌圈法评价实施例一(以实施例1.2为例)与对比例的氟苯尼考预混剂的抑菌性能，结果见下表：

由上表结果可见，本发明的氟苯尼考预混剂，其药物敏感度高，较优于对比例1.2的药敏结果，显著优于对比例1.1的药敏结果。

由于本发明氟苯尼考预混剂的成本与对比例1.1相当，较对比例1.2显著降低，而本发明氟苯尼考预混剂在稳定性、药物敏感度等方面均与对比例1.2相同，具有显著的优势。

实施例三

本实施例涉及制备方法中原料配比、制备条件对氟苯尼考预混剂性能的影响。

实施例3.1

本实施例涉及原料配比对氟苯尼考预混剂药物敏感性的影响，结果如下表所示；

在相同药用浓度下，根据抑菌圈的大小评价药物作用的强弱，从而反应抑菌效果的好坏。由上表结果可见，活性辅料、载体、溶出剂、稳定剂的使用及其用量配比对氟苯尼考预混剂抑菌性能具有显著影响。

实施例3.2

本实施例涉及单次研磨时间、研磨粒度对氟苯尼考预混剂性能的影响。

通过单因素试验考察单次研磨时间对氟苯尼考预混剂溶出率的影响，研磨粒度对药物敏感度的影响，结果如下表所示；

由上表结果可见，单次研磨时间对预混剂的溶出效果存在影响，而且研磨粒度对药物的抑菌性能存在影响。

实施例3.3

本实施例涉及一次研磨法与本发明的二次研磨法对氟苯尼考预混剂性能的影响。

对比一次研磨法和本发明二次研磨法对产品含量的均匀度、溶出率和抑菌圈的影响，结果如下表示；

由上表结果可见，本发明的二次研磨法能够显著提高氟苯尼考预混剂的溶出率、抑菌性能。

综上所述，本发明的氟苯尼考预混剂，稳定性高、溶出率高、药物敏感度高，从而生物活性及利用度高，成本低廉、药残少、毒副作用小，且一剂多效、可促进动物生长，具有显著的优势。本发明的制备方法，避免了常规复杂固体包合工艺的缺点，同时避免使用昂贵试剂，工艺流程简单，成本低廉，具有积极的推广意义。

Claims (6)

1.一种氟苯尼考预混剂，其特征在于，包括以下重量份原料组分：

氟苯尼考原料药2～3份；

活性辅料2～15份，所述活性辅料包括司盘80、乙二胺四乙酸二钠盐、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的至少一种；

载体2～10份，所述载体为水溶性环糊精聚合物，包括水溶性环氧氯丙烷交联α-环糊精、水溶性环氧氯丙烷交联β-环糊精、水溶性环氧氯丙烷交联γ-环糊精中的至少一种；

溶出剂10～25份，所述溶出剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的至少一种；

稳定剂2～10份，所述稳定剂为微粉硅胶、硅铝酸钠、轻质氧化镁中的至少一种；

填充剂加至100份，所述填充剂为蒙脱石、大豆卵磷脂、脱脂大豆粉中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的氟苯尼考预混剂，其特征在于：所述氟苯尼考原料药与活性辅料重量配比为1:(2～4)。

3.根据权利要求1所述的氟苯尼考预混剂，其特征在于：所述氟苯尼考原料药与载体、溶出剂的重量配比为1:(2～3):(5～7)。

4.根据权利要求1所述的氟苯尼考预混剂，其特征在于：所述氟苯尼考原料药的纯度为99.6％以上。

5.一种如权利要求1至4中任一项所述的氟苯尼考预混剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、将氟苯尼考原料药与活性辅料进行固相研磨法反应，在常温下研磨10～20min，得到研磨粒度为80目筛的混合物A；

b、将混合物A再与载体、溶出剂进行研磨法处理，在常温下研磨20～30min，得到研磨粒度为80目筛的混合物B；

c、将混合物B与稳定剂、填充剂混合，搅拌均匀后过筛，得到氟苯尼考预混剂。

6.根据权利要求5所述的氟苯尼考预混剂的制备方法，其特征在于：步骤c所述过筛的目数为80目。