JPS58190357A - 不安定な薬剤または食品補充剤の安定化 - Google Patents
不安定な薬剤または食品補充剤の安定化Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質および食品補充剤を包含する薬剤の安
定化に関するものである。詳細にはアルギン酸および水
酸化マグネシウム中エフロドマイシン、ミルベマイシン
、チロシン誘導体、例えばA、1.V (3−アセチル
−4″−イソバレリルチロシン)、抗生物質B−505
0およびテトラヒドロ−B−5050、イベルメクチン
、ミシマイシン、ゴルジノマイシンなどの造粒に関する
ものである。そのように得られた顆粒剤は予期しないこ
とに増大した安定性を示しそして実質的に分解せずに種
々の処方に混和することができることを見出した。薬剤
また11食品補充剤を動物に投与する場合、処方は動物
飼料、ペレットまたは飼料プレミックスを包含する。
定化に関するものである。詳細にはアルギン酸および水
酸化マグネシウム中エフロドマイシン、ミルベマイシン
、チロシン誘導体、例えばA、1.V (3−アセチル
−4″−イソバレリルチロシン)、抗生物質B−505
0およびテトラヒドロ−B−5050、イベルメクチン
、ミシマイシン、ゴルジノマイシンなどの造粒に関する
ものである。そのように得られた顆粒剤は予期しないこ
とに増大した安定性を示しそして実質的に分解せずに種
々の処方に混和することができることを見出した。薬剤
また11食品補充剤を動物に投与する場合、処方は動物
飼料、ペレットまたは飼料プレミックスを包含する。
エフロドマイシン(FR−02A)は成長促進作用も示
す新規な抗生物質である。グラム陽性およびグラム陰性
細菌の両方に対して有効であり、従って動物の広範囲に
わたる感染の治療97有用である。エフロドマイシンは
マイニスおよびワックスに1977年5月1711(で
登録された米iパ1特許第4.024.251号に開示
されている。抗生物質は溶媒抽出によってストレプトマ
イセスラクタムフランの発酵ブイヨンから分離され、次
の通りの分子構造を有すると思われる。
す新規な抗生物質である。グラム陽性およびグラム陰性
細菌の両方に対して有効であり、従って動物の広範囲に
わたる感染の治療97有用である。エフロドマイシンは
マイニスおよびワックスに1977年5月1711(で
登録された米iパ1特許第4.024.251号に開示
されている。抗生物質は溶媒抽出によってストレプトマ
イセスラクタムフランの発酵ブイヨンから分離され、次
の通りの分子構造を有すると思われる。
エフロドマイシン(pR−02A)の物性は次の通り要
約される。
約される。
元素分析:
C60,98%
H7,60%
N 2.60%
対応する実験式C59Hoo N2021 は1水素
化FR−02Aと一致している。これは領域脱着質量分
光′6111九法によって定量されるFR−02Aのナ
トリウム錯化合物の分子量約1168に一致している。
化FR−02Aと一致している。これは領域脱着質量分
光′6111九法によって定量されるFR−02Aのナ
トリウム錯化合物の分子量約1168に一致している。
さらにFR−02Aの質量分光研究は実、駄犬C79H
as N20□0に相当する非複合化合物に対して分子
量1144を定量する。
as N20□0に相当する非複合化合物に対して分子
量1144を定量する。
アンモニウム塩としてのFR−02Aはアルコールおよ
びクロロホルムに溶解する。pl+7、 I) また;
1それ以」二で水に適度に溶解する。
びクロロホルムに溶解する。pl+7、 I) また;
1それ以」二で水に適度に溶解する。
水中におけるアンモニウム塩のU、V、スペクmax、
:428 nm : E’%=180h肩 を示す。
:428 nm : E’%=180h肩 を示す。
さらに精製後遊離酸形態のF R−02Aはメタノール
−0,05Mリン酸塩緩衝液pH6,85(20:80
)で次の[J、V、スペ’7 MLを有する。
−0,05Mリン酸塩緩衝液pH6,85(20:80
)で次の[J、V、スペ’7 MLを有する。
、 1%
max、230 nm 、 E =554crn
、 1%
max、219 nm −E =5561c′In
FR−02Aナトリウム塩の特定の旋光は〔α)”−5
6,6±0.5(C=1、MeOH)である。
6,6±0.5(C=1、MeOH)である。
抗生物質FR−02Aの核磁気共鳴スペクトルは溶媒と
してCDCl5および内標準としてテトラメチルシラン
(TMS )を用いて100MH2において得られた。
してCDCl5および内標準としてテトラメチルシラン
(TMS )を用いて100MH2において得られた。
スペクトルの各々の特徴は1.21(3H)、1.31
(3H)、1.74(:う H) 、 4.63(I
H) 、 4.87(IH)、5.94(IH)お
よび7.32 CIH)ppmにおいて二重線であった
。約Q、 94ppmに中心を置く4つの他のC−メチ
ノしノ、t: に7)重複シグナルは1.64M3H)
、2.02(3H)、3.15 (3H)、3.42(
3H)、3.45(3H)、3.54(3H)および3
.58(:3 H) ppmにおいて一重線であった。
(3H)、1.74(:う H) 、 4.63(I
H) 、 4.87(IH)、5.94(IH)お
よび7.32 CIH)ppmにおいて二重線であった
。約Q、 94ppmに中心を置く4つの他のC−メチ
ノしノ、t: に7)重複シグナルは1.64M3H)
、2.02(3H)、3.15 (3H)、3.42(
3H)、3.45(3H)、3.54(3H)および3
.58(:3 H) ppmにおいて一重線であった。
Nujol muff中抗生物質FR−02Aの赤外吸
収スペクトルはm−で表わされる次の波長において特徴
のある吸収を示す。
収スペクトルはm−で表わされる次の波長において特徴
のある吸収を示す。
3400において広幅バンド
1640.14i50.1380,1080゜1020
において強いバンド 1550.1505.1240,1195.940.8
60.720.620において突起バンド さらにFR−02Aの特徴並びに抗生物質を分離する方
法は米国特許第4.024.251号C/こ記載されて
おり、不明aI書に引用する。
において強いバンド 1550.1505.1240,1195.940.8
60.720.620において突起バンド さらにFR−02Aの特徴並びに抗生物質を分離する方
法は米国特許第4.024.251号C/こ記載されて
おり、不明aI書に引用する。
エフロドマイシン(は特に水分と飼料成分との保存で」
ユ列温度(tこおいて不安定であることが兄出さJ>る
。しかしながらエフロドマイシンを動物に投与するため
に、動物知j料のプレことが便利であり、経済的である
。通常プレミックスを動物飼料に混和し次に最終温度8
5〜100℃を生じる蒸気を注入する。混合方法は約2
〜15分要する。集結物を冷却および乾燥してマツシュ
フィードを製造するかまたは押出してペレットになった
飼料な生成す名。言い換えれば動物飼料に混合する前に
まずエフロドマイシンを安定化しなければならない。
ユ列温度(tこおいて不安定であることが兄出さJ>る
。しかしながらエフロドマイシンを動物に投与するため
に、動物知j料のプレことが便利であり、経済的である
。通常プレミックスを動物飼料に混和し次に最終温度8
5〜100℃を生じる蒸気を注入する。混合方法は約2
〜15分要する。集結物を冷却および乾燥してマツシュ
フィードを製造するかまたは押出してペレットになった
飼料な生成す名。言い換えれば動物飼料に混合する前に
まずエフロドマイシンを安定化しなければならない。
従って動物飼料にその混在物を可能にするためにエフロ
ドマイシンの安定化のための処方方法を開発することが
望ましい。
ドマイシンの安定化のための処方方法を開発することが
望ましい。
安定化のために一般に用いられる処方方法の一つは容易
さ、効率従って低価格という理由で造粒である。文献に
記載される方法は特定の無機材料(米国特許第3.62
7.885号、1971年12月14日)またはデンプ
ン(米国特許第4.048.268号、1977勺り1
月13日)での造粒を包含する。これらの技術のいずれ
もがエフロドマイシンに対して適当ではない。
さ、効率従って低価格という理由で造粒である。文献に
記載される方法は特定の無機材料(米国特許第3.62
7.885号、1971年12月14日)またはデンプ
ン(米国特許第4.048.268号、1977勺り1
月13日)での造粒を包含する。これらの技術のいずれ
もがエフロドマイシンに対して適当ではない。
無機塩、特にマグネシウム塩での造粒はある安定化を生
じるが表1で見られるように多糖類を処方に混和する場
合、予期しない相乗的改良を生じた。
じるが表1で見られるように多糖類を処方に混和する場
合、予期しない相乗的改良を生じた。
表1.50℃において動物飼料で貯蔵されるエフロドマ
イシンの安定性に関す る多糖類ケル化剤の水酸化マグネシ ウムへの添加効果(すべてエフロド マイシン5%および水酸化マグネシ ウム、ゴム小量比で1.1を含有す る) m−17日間 12 −一 存在 25日間 56グアゴム
(アニオン) 存在 28日間 71グア
ゴム(非イオン) 存在 28日間 79
グアゴム(カチオン) 存在 28日間
55トラガント 存在 28日間
68アラビアゴム 存在 28
日間 81アルギン酸 存在
35日間 100アルギン酸カルシウム 存在
568f’jl 82アルギン酸ナトリウム
存在 30日間 69とうもろこしデンプ
ン 存在 14日間 9゜イナゴマメゴム
存在 14日間83寒 天
存在 14日間 80表1で挙げ
たものおよびキサンタンゴム、カラヤコ゛ム、コ゛ムガ
ッチおよびカラゲエナンを包含する多糖類のすべてが意
味のある保護を与えるが、最良の安定化はアルキン酸の
エフロドマイシン混和に対して生じる。
イシンの安定性に関す る多糖類ケル化剤の水酸化マグネシ ウムへの添加効果(すべてエフロド マイシン5%および水酸化マグネシ ウム、ゴム小量比で1.1を含有す る) m−17日間 12 −一 存在 25日間 56グアゴム
(アニオン) 存在 28日間 71グア
ゴム(非イオン) 存在 28日間 79
グアゴム(カチオン) 存在 28日間
55トラガント 存在 28日間
68アラビアゴム 存在 28
日間 81アルギン酸 存在
35日間 100アルギン酸カルシウム 存在
568f’jl 82アルギン酸ナトリウム
存在 30日間 69とうもろこしデンプ
ン 存在 14日間 9゜イナゴマメゴム
存在 14日間83寒 天
存在 14日間 80表1で挙げ
たものおよびキサンタンゴム、カラヤコ゛ム、コ゛ムガ
ッチおよびカラゲエナンを包含する多糖類のすべてが意
味のある保護を与えるが、最良の安定化はアルキン酸の
エフロドマイシン混和に対して生じる。
エフロドマイシンの場合、水酸化マグネシラムに対する
アルキン酸の比は表2で見られる通り重要である。
アルキン酸の比は表2で見られる通り重要である。
表250℃において動物飼料で貯蔵されるエフロドマイ
シンの安定性に関するア ルギン酸−水酸化マグネシウム比の効 果(スべてエフロドマイシン10%を 含有する。
シンの安定性に関するア ルギン酸−水酸化マグネシウム比の効 果(スべてエフロドマイシン10%を 含有する。
90 26
75 15 73
60 30 91
45 45 93
30 60 100
15 75 75
−90 3フ
イに発明の方法がエフロドマイシンに限定されないこと
は、L目すべきことである。あらゆる他の不安定な動物
性薬品または食品補充剤を動物飼料または本明細書中に
記載される処る他の処方に混和することができる。特に
具体例として次の薬剤: (1) イベルメクチン:効能のある駆虫剤は米国特
許第4.199.569号に開示されている。
は、L目すべきことである。あらゆる他の不安定な動物
性薬品または食品補充剤を動物飼料または本明細書中に
記載される処る他の処方に混和することができる。特に
具体例として次の薬剤: (1) イベルメクチン:効能のある駆虫剤は米国特
許第4.199.569号に開示されている。
(2) ミルベマイシン(抗生物質B−41):抗生
物質は米国特許第4.144.352号、同第3.95
0.360号および英国特許第2、056.986号に
特徴が表わされている。
物質は米国特許第4.144.352号、同第3.95
0.360号および英国特許第2、056.986号に
特徴が表わされている。
(3) チロシンおよび誘導体例えばA、1.V。
抗生物質は米国特許第4.092.473号に開示され
ている。A、1.V、tdチロシンの3−アセチル−4
″−イソバレリル誘導体(式IにおいてR1はアセチル
であり、Rはイソバレリルである)である。
ている。A、1.V、tdチロシンの3−アセチル−4
″−イソバレリル誘導体(式IにおいてR1はアセチル
であり、Rはイソバレリルである)である。
(4) 抗生物質B−5050およびテトラヒドロ−
B−5050は米国特許第 3、853.842号に開示されている。
B−5050は米国特許第 3、853.842号に開示されている。
(5) モジマイシンおよびジヒドロモジマイシン、
抗菌剤は米国特許第3.927.211号および同第4
.062.948号に開示されている。
抗菌剤は米国特許第3.927.211号および同第4
.062.948号に開示されている。
(6) ゴルジノマイシンは米国特許第3、657.
421号に開示されている。
421号に開示されている。
上記の確認されている薬剤の物理的特徴、生物活性並び
に分離は参考文献によって本明細3中に引用される。
に分離は参考文献によって本明細3中に引用される。
これらの薬剤はまた無機塩、特に水酸化マグネシウムの
ような金属酸化物または水酸化物と混和される多糖類ゲ
ル化剤特にアルギン酸で造粒することによって安定化す
ることができることを見出した。顆粒は飼料、錠剤、カ
プセル剤または他の処方に混和することができる。
ような金属酸化物または水酸化物と混和される多糖類ゲ
ル化剤特にアルギン酸で造粒することによって安定化す
ることができることを見出した。顆粒は飼料、錠剤、カ
プセル剤または他の処方に混和することができる。
本発明にエフロドマイシン、チロシンおよび誘導体(A
、1.V、l 、ミルベマイシン、イベルメクチン、モ
ジマイシン、ゴルジノマイシンなどのようなアベルメク
チンのような不安定なまたは示温性の動物性薬品または
食品補充剤の安定化のための造粒方法に関するものであ
る。造粒は実質的に分解せずにこれらの薬剤または食品
補充剤を動物飼料または他の処方に混和することを可能
にする。
、1.V、l 、ミルベマイシン、イベルメクチン、モ
ジマイシン、ゴルジノマイシンなどのようなアベルメク
チンのような不安定なまたは示温性の動物性薬品または
食品補充剤の安定化のための造粒方法に関するものであ
る。造粒は実質的に分解せずにこれらの薬剤または食品
補充剤を動物飼料または他の処方に混和することを可能
にする。
従って本発明の目的は
(1) 動物飼料または他のヒトおよび動物処方中に
不安定な医薬品または食品補充剤を包含させるために十
分に安定な顆粒を製造する造粒方法を開発する (2) 熱、湿度および他の害になる条件に抵抗する
粒状医薬品または食品補充剤の1種またはそれ以上を含
有する新規な安定な処方または組成物を提供する (3)飼料、錠剤またはカプセル剤または他の適当な処
方に包含させるために処方および方法を不安定なヒトま
たは動物性薬品または食品補充剤に同様に適用すること
である。
不安定な医薬品または食品補充剤を包含させるために十
分に安定な顆粒を製造する造粒方法を開発する (2) 熱、湿度および他の害になる条件に抵抗する
粒状医薬品または食品補充剤の1種またはそれ以上を含
有する新規な安定な処方または組成物を提供する (3)飼料、錠剤またはカプセル剤または他の適当な処
方に包含させるために処方および方法を不安定なヒトま
たは動物性薬品または食品補充剤に同様に適用すること
である。
本発明の安定化造粒処方は
(、) 活性化合物特にエフロドマイシン、A、1.
Vまたはイベルメクチン0.1〜70申量部、 (b) 多糖類ゲル化剤特にクアゴム(天然または合
成)、トラガントゴム、アラビアゴム、アルギン酸およ
びその塩および誘導体、デンプン、イナゴマメゴム、寒
天、キサンタンゴム、カラヤゴム、ゴムガツチおよびカ
ラゲエナンまたはその混合物10〜80小量部および tel 金属塩特!lこアルミニウム、カルシウムま
たはマグネシウムの酸化物、水酸化物、炭酸塩またはケ
イ酸塩、具体例として水酸化マグネシウム10〜80重
量部 からなる。
Vまたはイベルメクチン0.1〜70申量部、 (b) 多糖類ゲル化剤特にクアゴム(天然または合
成)、トラガントゴム、アラビアゴム、アルギン酸およ
びその塩および誘導体、デンプン、イナゴマメゴム、寒
天、キサンタンゴム、カラヤゴム、ゴムガツチおよびカ
ラゲエナンまたはその混合物10〜80小量部および tel 金属塩特!lこアルミニウム、カルシウムま
たはマグネシウムの酸化物、水酸化物、炭酸塩またはケ
イ酸塩、具体例として水酸化マグネシウム10〜80重
量部 からなる。
さらに好適な実施態様では処方は
(a) 活性化合物2〜40重量部、(b) アル
ギン酸カルシウム2〜3frAの比でアルギン酸または
アルギン酸カルシウムまたはその混合物20〜50重量
部およびtel 金属酸化物または水酸化物20〜8
5市量部 からなる。
ギン酸カルシウム2〜3frAの比でアルギン酸または
アルギン酸カルシウムまたはその混合物20〜50重量
部およびtel 金属酸化物または水酸化物20〜8
5市量部 からなる。
本発明の最も好適な実施態様では処方は(b) アル
ギン酸15〜50重量部およびtc> 水酸化マグネ
シウム20〜80i量部からなる。
ギン酸15〜50重量部およびtc> 水酸化マグネ
シウム20〜80i量部からなる。
エフロドマイシンは以下に記載する飼料および飼料添加
物中で不安定であるが一方、水単独には不安定であるよ
うに見えない。従って本方法は加水分解に対して完全な
保護方法ではない。本処方法は飼料の存在下劣化に対し
て抗生物質を保護する。出願人は理論に工ってしばるこ
とは望まないが、これは劣化ケ生じる飼料成分から化合
物を分離することによって達成することができる。従っ
て飼料または飼料様成分に使用するために企図され、か
かる飼料または飼料様成分で不安定であるが、中性条件
下で安定であるあらゆる化合物は本発明の方法の使用で
有益となる。
物中で不安定であるが一方、水単独には不安定であるよ
うに見えない。従って本方法は加水分解に対して完全な
保護方法ではない。本処方法は飼料の存在下劣化に対し
て抗生物質を保護する。出願人は理論に工ってしばるこ
とは望まないが、これは劣化ケ生じる飼料成分から化合
物を分離することによって達成することができる。従っ
て飼料または飼料様成分に使用するために企図され、か
かる飼料または飼料様成分で不安定であるが、中性条件
下で安定であるあらゆる化合物は本発明の方法の使用で
有益となる。
上記で定義した処方を製造するために、活性化合物を指
示した量で他の成分と混合および集結させる。溶媒、具
体例として水、エタノールおよびメタノールのような低
級アルカノール特にC1−、アルコールおよびアセトン
およびジエチルケトンのような低級アルカノン特にC,
−aアルカノンまたはその混合物の十分量を添加し、十
分に分散して所望の軟度を有する湿潤物質を得る。通常
必要とする溶媒の量は混合成分容量部につき約0.05
〜2部である。次tこ湿潤混和物をふるいにかけ、乾燥
しそしてふるい分けして所望のサイズを治する顆粒を生
成する。他方混合を高速度ミキサー造粒機で実施し、次
に製粉して流動床で乾燥することができる。
示した量で他の成分と混合および集結させる。溶媒、具
体例として水、エタノールおよびメタノールのような低
級アルカノール特にC1−、アルコールおよびアセトン
およびジエチルケトンのような低級アルカノン特にC,
−aアルカノンまたはその混合物の十分量を添加し、十
分に分散して所望の軟度を有する湿潤物質を得る。通常
必要とする溶媒の量は混合成分容量部につき約0.05
〜2部である。次tこ湿潤混和物をふるいにかけ、乾燥
しそしてふるい分けして所望のサイズを治する顆粒を生
成する。他方混合を高速度ミキサー造粒機で実施し、次
に製粉して流動床で乾燥することができる。
他方、上記で定義した粒状生成物をまた指示した量の成
分を乾燥圧縮し、次に粒状生成物を得るため−で粉砕−
rることによって得ることができる。他力混合した成分
を適当な溶媒でスラリーしてし、顆粒にスプレー乾燥す
ることができる。
分を乾燥圧縮し、次に粒状生成物を得るため−で粉砕−
rることによって得ることができる。他力混合した成分
を適当な溶媒でスラリーしてし、顆粒にスプレー乾燥す
ることができる。
’I’t+粒中の生物学的活性化合物の量は飼料に化合
物の分散を促進するために最も都合のよい範囲、例えば
0.1〜?Oi量%までに調節することができ、生成し
た組成物(顆粒)を次にあらゆる適当な飼料、プレミッ
クス基質に分散させるかまたは単独でプレミックスとし
て容易に使用する。顆粒を動物飼料に分散させる場合、
所望の服用量を得るために通常トン当り約0.1〜10
Kp、好適にはトン当り0.5〜2 K9の割合で混和
させる。
物の分散を促進するために最も都合のよい範囲、例えば
0.1〜?Oi量%までに調節することができ、生成し
た組成物(顆粒)を次にあらゆる適当な飼料、プレミッ
クス基質に分散させるかまたは単独でプレミックスとし
て容易に使用する。顆粒を動物飼料に分散させる場合、
所望の服用量を得るために通常トン当り約0.1〜10
Kp、好適にはトン当り0.5〜2 K9の割合で混和
させる。
通常湿潤造粒技術を使用し、活性化合物、例えばエフロ
ドマイシンをアルギン酸および水酸化マグネシウムと指
示した量で十分に混合させる。必要な軟度を有する湿潤
物質をイ0るために十分量の水または他の溶媒を添加す
る。生成した集結物を16メツシユ(Hl(10/Zm
lスクリーンに通過させることによって造粒し、約30
〜60℃で、好適には約45℃で約5〜48時間、通常
約15〜20時間乾燥する。
ドマイシンをアルギン酸および水酸化マグネシウムと指
示した量で十分に混合させる。必要な軟度を有する湿潤
物質をイ0るために十分量の水または他の溶媒を添加す
る。生成した集結物を16メツシユ(Hl(10/Zm
lスクリーンに通過させることによって造粒し、約30
〜60℃で、好適には約45℃で約5〜48時間、通常
約15〜20時間乾燥する。
所望により、顆粒を30メツシユ(595μm)ま次(
σ他の適当なスクリーンで再びふるい分けして必要なサ
イズを得ることができる。
σ他の適当なスクリーンで再びふるい分けして必要なサ
イズを得ることができる。
他方混合を高速度ミキサー造粒機で実施し、次に製粉し
て約30〜55℃で約1〜5時間流動床で乾燥すること
ができる。
て約30〜55℃で約1〜5時間流動床で乾燥すること
ができる。
本発明を成し遂げるために必要としないが、処方はラク
トース、スクロース、リン酸カルシウムまたは微品性セ
ルロースのような適当な不活性希釈剤と混和することが
できる。崩壊剤(例えばデンプンまたはその変性体)ま
たはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエ
チレングリコールまたはタルクのような潤滑剤を徐加す
ることができる。混和物をカプセル剤に充填するか錠剤
に圧搾して通常の経口服用量として安定化薬剤を投与さ
せることができる。
トース、スクロース、リン酸カルシウムまたは微品性セ
ルロースのような適当な不活性希釈剤と混和することが
できる。崩壊剤(例えばデンプンまたはその変性体)ま
たはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエ
チレングリコールまたはタルクのような潤滑剤を徐加す
ることができる。混和物をカプセル剤に充填するか錠剤
に圧搾して通常の経口服用量として安定化薬剤を投与さ
せることができる。
次の実施例は本発明の組成物の製造を具体的に示すため
して企図されたものであるが、その範囲に限定するよう
に解釈されるべきものではない。
して企図されたものであるが、その範囲に限定するよう
に解釈されるべきものではない。
実施例1
次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
エフロドマイシン(純度60%)33.33重量部アル
ギン酸 13.33重量部水酸化マグネシ
ウム 53.34重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を16メツシユ
のふるいにかけ、45℃で2時間乾燥して次に30メツ
シユに再びふるい分けた。
ギン酸 13.33重量部水酸化マグネシ
ウム 53.34重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を16メツシユ
のふるいにかけ、45℃で2時間乾燥して次に30メツ
シユに再びふるい分けた。
乾燥した顆粒を9濃縮物“とじて用い、次に他の不活性
成分、例えば油につけた米穀と混和し、次に1トン当り
0.5〜2 K9の割合で動物飼料に混和して適当な服
用量を達成することができる。エフロドマイシンの安定
化は以下の表■で示す通り、プレミックスおよび飼料の
両方で達成された。
成分、例えば油につけた米穀と混和し、次に1トン当り
0.5〜2 K9の割合で動物飼料に混和して適当な服
用量を達成することができる。エフロドマイシンの安定
化は以下の表■で示す通り、プレミックスおよび飼料の
両方で達成された。
表 ■
飼料およびペレット化飼料における未保護および保護エ
フロドマイシン(100ppm)の安定化(濃縮物はエ
フロドマイシン20重−M:%を含有する、平均±1標
準偏差) 2週間4(1℃−90,4±131 50℃−87,3±13.3 80.7±11.8
17日40℃22.1±4.5 −
−−50℃11.9−13.3 −
−4週間40℃165土6.3 750±
8.1 88.5±5.75()℃痕跡 731
廿13.3 66.5±4.76週間 40℃IO,5
i3.2 74.6±4.2 98.2±1
0.250℃ 痕 跡 78.8±8.1 6
4.3±36712週間40℃−106木12,7
75.0±8.1エフロドマイシン?イベルメクチン
に置き換えた以外は上記で記載したのと実質的に同様の
操作を行なって、イベルメクチンの安定化濃縮物を製造
する。
フロドマイシン(100ppm)の安定化(濃縮物はエ
フロドマイシン20重−M:%を含有する、平均±1標
準偏差) 2週間4(1℃−90,4±131 50℃−87,3±13.3 80.7±11.8
17日40℃22.1±4.5 −
−−50℃11.9−13.3 −
−4週間40℃165土6.3 750±
8.1 88.5±5.75()℃痕跡 731
廿13.3 66.5±4.76週間 40℃IO,5
i3.2 74.6±4.2 98.2±1
0.250℃ 痕 跡 78.8±8.1 6
4.3±36712週間40℃−106木12,7
75.0±8.1エフロドマイシン?イベルメクチン
に置き換えた以外は上記で記載したのと実質的に同様の
操作を行なって、イベルメクチンの安定化濃縮物を製造
する。
実施ψlj 2
次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
エフロドマイシン(純度60%) 8.35市量部
アルギン酸 18.33Mr量部水酸化マ
グネシウム 73.32重a部水
造粒に十分な量湿潤混和物を実施例1で記載した通り
処理し、飼料において得られた安定化を以下に示す。
アルギン酸 18.33Mr量部水酸化マ
グネシウム 73.32重a部水
造粒に十分な量湿潤混和物を実施例1で記載した通り
処理し、飼料において得られた安定化を以下に示す。
4週間 40℃ 91.3±7.950℃
81.9士8.7 7週間 40℃ 898±8.650℃
72.1十0.5 12週間 40℃ 960±9.6エフロトマイ
シンをイベルメクチンに置キ換えた以外は上記で記載し
たのと実質的に同様の操作を行い、イベルメクチンの安
定化濃縮物を製造する。
81.9士8.7 7週間 40℃ 898±8.650℃
72.1十0.5 12週間 40℃ 960±9.6エフロトマイ
シンをイベルメクチンに置キ換えた以外は上記で記載し
たのと実質的に同様の操作を行い、イベルメクチンの安
定化濃縮物を製造する。
実施例3
次の成分を混合して湿潤混和物を製造しf−。
エフロドマイシン 8.4重量部アルキン酸
45,8重量部 水酸化マグネシウム 45.8重量部水
造粒に十分な量湿潤混和物を実施例1
で記載した通り処理した。飼料における安定化を以下に
示す。
45,8重量部 水酸化マグネシウム 45.8重量部水
造粒に十分な量湿潤混和物を実施例1
で記載した通り処理した。飼料における安定化を以下に
示す。
50℃で9週間 99土9
実施例4
次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
エフロドマイシン 8.4重量部アルギン酸カ
ルシウム 45.8重量部水酸化マグネシウム
458重量部水 造粒に十
分な量湿潤混和物を実施例1で記載した通り処理した。
ルシウム 45.8重量部水酸化マグネシウム
458重量部水 造粒に十
分な量湿潤混和物を実施例1で記載した通り処理した。
飼料における安定化を以下に示す。
貯蔵条件 飼料の安定性
50℃で8週間 82±5
実施例5
次の成分を混合して湿潤混和物を製造する。
エフロドマイシン 8.4重量部
アルギン酸カルシウム 22.9重量部アルギン酸
22.9重量部水酸化マグネシウム 4
5.8重量部水 造粒するの
に十分な量湿潤混和物を実施例1で記載した通り処理す
る。
22.9重量部水酸化マグネシウム 4
5.8重量部水 造粒するの
に十分な量湿潤混和物を実施例1で記載した通り処理す
る。
実施例6
次の成分を混合して湿潤混和物を製造する。
エフロドマイシン 8.4重量部
トウモロコシテンプン 458重量部水酸化マグ
ネシウム 458重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例1で記載
した通り処理したそして飼料における安定化を以下に示
す。
ネシウム 458重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例1で記載
した通り処理したそして飼料における安定化を以下に示
す。
50℃で56日間 67±8実施例7
次の成分を混合して湿潤混和物を製造する。
エフロドマイシン 8.4重量部
アルギン酸 45.8重量部酸化マグネシウ
ム 45.8重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例1で記載し
た通り処理したそして飼料の安定化を以下に示す。
ム 45.8重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例1で記載し
た通り処理したそして飼料の安定化を以下に示す。
50℃で18日間 94±250℃で56日
間 83±250℃で5ケ月間
82±4実施例8 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
間 83±250℃で5ケ月間
82±4実施例8 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
エフロドマイシン(純度60%)33.33重量部アル
ギン酸 33.33重量部水酸化マグネシ
ウム 33.33重昂:部水
造粒するのに十分な置溝5潤混和物を実施例1
で記載した通り処理したそして飼料における安定化を以
下に示す。
ギン酸 33.33重量部水酸化マグネシ
ウム 33.33重昂:部水
造粒するのに十分な置溝5潤混和物を実施例1
で記載した通り処理したそして飼料における安定化を以
下に示す。
貯蔵条件 安定性(%)
マツシュ
37℃で12週間 93±637℃
で12週間(ナトリウム塩) 113±7ペレツト 37℃で12週間 84土1137
℃で12週間(ナトリウム塩) 93±8実施例9 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
で12週間(ナトリウム塩) 113±7ペレツト 37℃で12週間 84土1137
℃で12週間(ナトリウム塩) 93±8実施例9 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。
イグルメクチン 1重量部
アルキン酸 49.5重量部水酸化マグネシ
ウム 49.5 重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例1で記載
した通り処理したそして飼料における安定化を以下に示
す。
ウム 49.5 重量部水
造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例1で記載
した通り処理したそして飼料における安定化を以下に示
す。
50℃で4週間 −85
実施例10
次の成分を混合して混和物を製造する。
イグルメクチン 2重量部
アルギン酸 32.5重量部テンプン(直
接圧縮できる) 32.5重量部水酸化マグネシ
ウム 32.5重量部ステアリン酸マグネシウム
0.5重量部次に混和物を適当な錠剤機で圧搾して薄
いコンパクトを製造し、次いで製粉して直径約0、5
mmの顆粒を製造−rる。他方混和物をローラーコンパ
クタ−に通過させ、次にふるい分けることができる。
接圧縮できる) 32.5重量部水酸化マグネシ
ウム 32.5重量部ステアリン酸マグネシウム
0.5重量部次に混和物を適当な錠剤機で圧搾して薄
いコンパクトを製造し、次いで製粉して直径約0、5
mmの顆粒を製造−rる。他方混和物をローラーコンパ
クタ−に通過させ、次にふるい分けることができる。
次に顆粒を実施例1で記載した通り飼料に混和する。
実施例11
次の成分を混和して湿潤混和物を製造する。
A、1.V、 20重量部アルキン酸
40重量部 水酸化マクネシウム 40重量部 水 造粒するのに十分な量する
。
40重量部 水酸化マクネシウム 40重量部 水 造粒するのに十分な量する
。
実施例12
イグルメクチン顆粒 1.5骨粉
300 微品性セルロース 500 香味料 250 第ニリン酸カルシウム 739.5ステアリン
酸マクネシウム 9活性顆粒を第ニリン酸カル
シウムの一部と混和し、次に香味料、微品性セルロース
および骨粉と混和する。混合物をイベルメクチンの均質
性を確実にするために混和し、ステアリン酸マグネシウ
ムを添加して適当な機械で圧搾する前に3分間維持する
。錠剤は各々イベルメクチン75μg を含有する。
300 微品性セルロース 500 香味料 250 第ニリン酸カルシウム 739.5ステアリン
酸マクネシウム 9活性顆粒を第ニリン酸カル
シウムの一部と混和し、次に香味料、微品性セルロース
および骨粉と混和する。混合物をイベルメクチンの均質
性を確実にするために混和し、ステアリン酸マグネシウ
ムを添加して適当な機械で圧搾する前に3分間維持する
。錠剤は各々イベルメクチン75μg を含有する。
実施例1:3
実施例9で製造したイヘルメクチン顆粒 1゜デン
プン 109ステアリン酸マグ
ネシウム 1.0活性酸分、デンプンおよびス
テアリン酸マグネシウムを一緒に混和する。混合物を1
カプセル当、? 120 mgの充填量で適当なサイズ
の硬シェルゼラチンカプセルを充填するために用いる。
プン 109ステアリン酸マグ
ネシウム 1.0活性酸分、デンプンおよびス
テアリン酸マグネシウムを一緒に混和する。混合物を1
カプセル当、? 120 mgの充填量で適当なサイズ
の硬シェルゼラチンカプセルを充填するために用いる。
実施例14
実施例1の操作して従って、モジマイシンを含有する保
護されたj!r、j 、71.j]混和物を製造した。
護されたj!r、j 、71.j]混和物を製造した。
保護された湿測混和物を造粒し、モジマイシン100
ppmを含有するマツシュかまたは飼料ペレットに混和
した。安定性を次の通り示した(指示期間後、リオリジ
ナルの%)マツシュ 30℃で6週間 100% 3VCで6週間 99% ペレット 30℃で6週間 96% 37℃で6週間 83% 保護されていない薬剤は37℃で2ケ月後25%以下の
安定性しかない。
ppmを含有するマツシュかまたは飼料ペレットに混和
した。安定性を次の通り示した(指示期間後、リオリジ
ナルの%)マツシュ 30℃で6週間 100% 3VCで6週間 99% ペレット 30℃で6週間 96% 37℃で6週間 83% 保護されていない薬剤は37℃で2ケ月後25%以下の
安定性しかない。
実施例15
実施例1の操作に従って、ゴルジノマイシンを含有する
保護された湿潤混和物を製造[7た。保護湿潤混和物を
造粒し、飼料に混和した。安定性を次の通り評価する。
保護された湿潤混和物を製造[7た。保護湿潤混和物を
造粒し、飼料に混和した。安定性を次の通り評価する。
貯蔵条件 安定性(%)
37℃で6週間 97%
第1頁の続き
プ
イギリス国ニスジー112デー
デー・ハートフォードシャー・
ウェア・リトル・ハトハム・ス
タントン・ロード・モアダウン
(番地なし)
手続補正書
昭和58年 6月10日
!11゛許庁I送°丁若杉和夫 殿
1組′1の表示昭和58年 特許願第 58831
リボ安定な薬剤または食品補充剤の安定化1 補11を
する者 事件との関係 特許出願人 1代理人 5、 ?+li止の対象(1)明細書の[発明の詳細
な説明]の欄6 補正の内器 別紙の通り (11明細書第9頁第7行目の r C69890N20□、は1水素化」をr C59
)(oo N2 o2.は1水和化」と訂正する。
リボ安定な薬剤または食品補充剤の安定化1 補11を
する者 事件との関係 特許出願人 1代理人 5、 ?+li止の対象(1)明細書の[発明の詳細
な説明]の欄6 補正の内器 別紙の通り (11明細書第9頁第7行目の r C69890N20□、は1水素化」をr C59
)(oo N2 o2.は1水和化」と訂正する。
(2)同上第9頁第12行目の
「C59H88N2020 Jを
[C5g H88N20+、Jと訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、a)飼料または飼料様成分中では不安定であるが、
中性条件ドでは安定な化合物の有効量 b)多糖類ゲル化剤の有効量および C)金属塩の有効)ト からなることを特徴とする飼料または飼料様成分中の化
合物を投与するだめの安定な顆粒状処方物。 2、a)エフロドマイシン、イベルメクチン、ミルベマ
イシン、チロシン、A、1.V、 、抗生物質B −
5050、抗生物質テトラヒドロ−B −5050s
モジマイシン、ジヒドロモジマイシンおよびゴルジオ
マイシンまたは−その混合物からなる群から選択された
化合4勿の有効量 b)多糖類ゲル化剤の有効量 C)金属塩の有効量 からなることを特徴とする化合物を投すするだめの安定
な顆粒状処方物。 3、化合物の有効量が顆粒状処方の0.1〜70重量%
である特許請求の範囲第2項記載の顆粒状処方物。 4、成分の比が a)化合物0.1〜70重量部 b)多糖類゛ゲル化剤の一つまたはその混合物10〜8
0重量部および C)金属塩10〜80重量部 である特許請求の範囲第2項記載の顆粒状処方物。 5、成分の比が a)化合物2〜40重量部 b)多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物20〜5
0重量部および C)金属塩20〜85屯量部 である特許請求の範囲第2項記載の顆粒IJs処方物。 6 成分の比が a)化合物5〜35部 b)多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物15〜5
0部および C)水酸化マグネシウム20〜80部 である特許請求の範囲第2項記載の顆粒状処方物。 7、 成分の比が (al化合物5部 (b)多糖前ゲル化剤の一つまたはその組合せ物47.
5部および (C)水酸化マグネシウム47.5部 である特許請求の範囲第2項記載の顆粒状処方。 8 多糖類ゲル化剤がアルギン酸、アルギン酸カルシウ
ム、デンプンまたはその組合せ物である特許請求の範囲
第2項記載の顆粒状処方物。 9、 (+)水、低級アルカノール、イ氏級アルカノ
ンまたletぞの混合物からなる群から選択された溶媒
と混合することによって(a)、(b)および(c)に
記載した成分の湿潤混和物を製造し、 (2)混和物を乾燥しそして。 (3)混和物から所望のサイズを有する顆粒を製造する ことを特徴とする (a)エフロドマイシン、イベルメクチン、ミルベマイ
シン、チロシン、A、1.V、 、抗生物質B−50
50、抗生物質テトラヒドロB−5050、モジマイシ
ン、ジヒドロモジマイシンおよびゴルジノマイシシまた
はその組合せ物の有効量、 (b)多糖類ゲル化剤の有効量および (C)金属塩の有効量 を含有する安定な顆粒状処方物の製造方法。 10、 化合物がエフロドマイシン、イベルメクチン、
A、1.V、 、モジマイシンまたはゴルジノマイシ
ンである特許請求の範囲第9.rrl記載の方法。 H,成分の比が (al化合物o、 i〜70重量部 (b)多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物10〜
8o@量部および (C)金属塩10〜80重量部 である特許請求の範囲第9項記載の方法。 12、成分の比が (a)化合物2〜40重量部 (b)多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物15〜
50重Jd部および (c)金属塩20〜85重量部 である特許請求の範囲第9項記載の方法。 13 成分の比が (a)化合物5〜35部 (b)多糖類ケル化剤捷たはその混合物15〜50部お
よび (C)水酸化マグネシウム20〜80 i′rilsで
ある特許3p ;、qの範囲第9項記載の方法。 14 成分の比が (a)化合物5部 (b)多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物47.
5部および (C)水酸化マグネシウム47.5部 である特許請求の範囲第9項記載の方法。 15、多糖類ゲル化剤がアルギン酸、アルギン酸カルシ
ウム、デンプンまたはその混合物である特許請求の範囲
第9項記載の方法。 16 医薬的に使用し得る担体および特許請求の範囲
第1項記載の顆粒状処方物の有効量からなることを特徴
とする医薬組成物。 】7.担体が動物の飼料であり、顆粒状処方の化合物が
エフロドマイシン、イベルメクチン、A、1.V、
モジマイシンまたはゴルジノマイシンである特許請求の
範囲第16”項言己載の組成物。
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