CN108084295A - 一种环糊精基一氧化氮供体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环糊精基一氧化氮供体，如式(I)所示，并公开了上述环糊精基一氧化氮供体的制备方法，制备方法为：将氨基化的环糊精与N‑乙酰基青霉胺硫内酯的反应产物溶解在有机溶剂中，加入亚硝基特丁酯，一定条件下反应完全后，用不良溶剂沉淀，即得到环糊精基一氧化氮供体。本发明制备的环糊精基一氧化氮供体可以广泛应用到药物开发中，如制成皮下、肌肉或静脉注射剂，用于心血管疾病、肿瘤等的治疗，能取得良好的治疗效果，具有推广应用价值。

Description

一种环糊精基一氧化氮供体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种环糊精一氧化氮供体及其制备方法。
背景技术
一氧化氮(NO)是生物体内的重要信使分子和效应分子，它能参与生命体中多种生理功能的调节，在体内发挥极其重要的功能。如一氧化氮参与了血管调节、神经传递、炎症与免疫反应等过程。一氧化氮能诱导巨噬细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、胰岛细胞等的凋亡。另外，大量的研究表明，一氧化氮与肿瘤的关系密切，低浓度的一氧化氮能促进肿瘤的生长，而高浓度的一氧化氮能抑制肿瘤的生长。
为了克服体内一氧化氮生成不足或一氧化氮信号传导异常,一氧化氮供体的研究受到了研究者的广泛关注。一氧化氮供体药物在一氧化氮的研究和临床疾病的治疗中起着积极的作用，它能在生理条件下快速释放高浓度一氧化氮，发挥一氧化氮的生理作用，已成为生物医学领域研究的热点和前沿之一。一氧化氮供体既能延长一氧化氮的半衰期，又能作为NO的载体实现体内运输。根据与一氧化氮释放部位相连的原子的不同，一氧化氮供体可分为六大类：O-NO供体、C-NO供体、N-NO供体、S-NO供体、杂环NO供体和过渡金属NO供体。
然而，大多数一氧化氮供体的合成过程比较繁琐，且条件较为苛刻，如需要5个大气压一氧化氮高压气体参与反应等。另外，大部分NO供体非常不稳定，半衰期一般在数秒到数小时不等，这对NO供体的存储和生物医学应用造成了很大的困扰。另一方面，一氧化氮在体内的半衰期只有3-6秒，扩散半径只有40-200μm，这就要求一氧化氮供体必须准确传递到目标部位才能发挥作用。
理想的一氧化氮供体，在运输过程中一氧化氮不会释放出来，当到达目标部位后，一氧化氮能自发稳定地释放出来。如何通过一氧化氮供体的设计，实现一氧化氮运输过程中不释放而到达靶向部位后快速释放，是一氧化氮供体药物设计的关键科学问题。
环糊精是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，在催化、分离、食品以及药物等领域中受到了极大的重视和广泛应用。在医药领域，环糊精能有效地增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度和溶解速度、提高药物的稳定性和生物利用度、降低药物的刺激和毒副作用、以及使药物缓释和改善剂型。另外，环糊精已经作为药物增溶剂被美国食品药品管理局(FDA)所批准，对人体使用是安全的。因此，环糊精基药物的研发具有很大的应用前景。
发明内容
本发明提供了以环糊精为原料，合成一种稳定性好、能被细胞高效内吞、靶向释放一氧化氮的环糊精基一氧化氮供体，解决了传统一氧化氮供体稳定性差、半衰期短的问题。
一种环糊精基一氧化氮供体，其结构通式如式(I)所示：
其中n为整数，1≤n≤3；
R为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-、-CH2PhCH2-、-(CH2)2Ph(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2NH(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-、-CH2CH＝CHCH2-中的一种。
本发明还提供了上述环糊精基一氧化氮供体的制备方法，制备方法简单、反应条件温和、易行。
一种环糊精基一氧化氮供体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对甲苯磺酰氯活化的环糊精(环糊精的羟基活化方法参照文献Macromol.Rapid Commun.2011,32,397.)，溶解在有机溶剂中，80℃搅拌下加入二元胺和缚酸剂，进行亲核取代反应，反应24～72小时，待反应完全后，在不良溶剂中沉淀三次，过滤后滤渣置真空烘箱中干燥，得到白色固体氨基化环糊精；
(2)将D-青霉胺溶解在有机溶剂中，搅拌下加入醋酸酐，-20～80℃下，反应2～48小时，反应完全后，后处理得到N-乙酰基青霉胺硫内酯；
(3)将氨基化的环糊精溶解在有机溶剂中，慢慢加入N-乙酰基青霉胺硫内酯，待其全部溶解后，在0～60℃下反应1～48小时，反应完全后，在不良溶剂中沉淀三次，所得固体置真空烘箱中干燥；
(4)将步骤(3)得到的固体产物溶解在有机溶剂中，加入亚硝基特丁酯，在-20～80℃下反应2～72小时，反应完全后，在不良溶剂中沉淀三次，过滤后滤渣置真空烘箱中干燥，得到白色固体环糊精基一氧化氮供体。
所述的环糊精基一氧化氮供体的化学反应方程式如下所示：
所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种。
所述的二元胺的结构式为NH2-R-NH2，其中R的定义与式(Ⅰ)相同。
所述的缚酸剂为三乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种。
所述的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿、甲苯、吡啶或二甲基亚砜。
所述的不良溶剂包括乙腈、***、甲醇或正己烷。
步骤(2)中所述的后处理包括减压蒸馏、萃取和重结晶。
所述的用于萃取的有机溶剂包括二氯甲烷或氯仿。
所述的重结晶用不良溶剂为己烷。
本发明中反应原料的用量没有具体要求并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应。
本发明中有机溶剂、缚酸剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：有机溶剂的用量以能溶解原料为准，缚酸剂的用量以能促进反应向目标产物方向进行为准。
与现有技术相比，本发明具有以下突出的有益效果：
1)本发明制备的环糊精基一氧化氮供体稳定性好，生理环境下半衰期长，且在水中溶解性好；
2)本发明制备的环糊精基一氧化氮供体能被细胞有效内吞，并且只在细胞内还原环境下快速释放一氧化氮，而细胞外释放一氧化氮很慢；
3)体外细胞实验表明，本发明制备的环糊精基一氧化氮供体能有效促进内皮细胞的生长并同时抑制平滑肌细胞的生长，利于心血管的快速内皮化；
4)体外细胞实验表明，本发明制备的环糊精基一氧化氮供体能有效抑制肿瘤细胞的增殖。
本发明还提供了环糊精基一氧化氮供体作为环糊精基药物在心血管疾病和肿瘤治疗领域中的应用方法，如制成皮下、肌肉或静脉注射剂，用于心血管疾病、肿瘤等的治疗，能取得良好的治疗效果。
本发明制备的环糊精基一氧化氮供体可以广泛应用到药物开发中，具有推广应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的对甲苯磺酰氯活化的β-环糊精的核磁共振氢谱。
图2为本发明实施例1得到的氨基化β-环糊精的核磁共振氢谱。
图3为本发明实施例1得到的N-乙酰基青霉素胺硫内酯的核磁共振氢谱。
图4为本发明实施例1得到的N-乙酰青霉素酰-三乙烯四胺基-β-环糊精的核磁共振氢谱。
图5为本发明实施例1得到的β-环糊精基一氧化氮供体的核磁共振氢谱。
图6为本发明应用例1中不同浓度的环糊精基一氧化氮供体对内皮细胞和平滑肌细胞增殖影响的柱状对比图，其中上图为β-CD-NO促进内皮细胞增殖的柱状图，下图为抑制平滑肌细胞生长的柱状图。
图7为本发明应用例2中不同浓度的环糊精基一氧化氮供体对内皮细胞和平滑肌细胞增殖影响的荧光显微镜照片。
图8为本发明应用例3中不同浓度的环糊精基一氧化氮供体对肿瘤细胞增殖影响的柱状图。
图9为本发明应用例4中环糊精基一氧化氮供体在不同环境中释放一氧化氮的曲线对比图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种环糊精基一氧化氮供体的制备方法进行具体描述，但本发明并不限于这些实施例，该领域技术人员在本发明核心指导思想下做出的非本质改进和调整，仍然属于本发明的保护范围。
实施例1
将60gβ-环糊精悬浮于500mL水中，于0℃逐滴滴加7g氢氧化钠饱和溶液至溶液呈澄清透明状；保持0℃，将15g对甲苯磺酰氯溶于10mL乙腈中，逐滴滴入上述溶液，室温下反应2小时；置于4℃过夜，抽滤固体用水重结晶3次，得到对甲苯磺酰氯活化的β-环糊精，核磁氢谱参见图1。
将1.5g对甲苯磺酰氯活化的β-环糊精溶解在20mL DMF中，加热至80℃，依次加入3.5mL三乙烯四胺和2mL三乙胺；反应48小时后，用***沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，得到氨基化β-环糊精，核磁氢谱参见图2。
将3.5g D-青霉胺溶解在20mL二甲基亚砜中，冷却至0℃，逐滴滴加15mL醋酸酐的二甲基亚砜溶液，保持在-20℃下反应48小时，反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余产物重新分散在二氯甲烷中，有机层用水萃取三次；最后，旋蒸除去溶剂，在己烷中重结晶即可得到N-乙酰基青霉胺硫内酯，核磁氢谱参见图3。
将0.5g氨基化β-环糊精于室温溶解在15mL甲苯中，加入0.15g N-乙酰基青霉胺硫内酯，0℃下搅拌1小时，用乙腈沉淀三次，真空烘箱中干燥得白色固体产物，其核磁氢谱参见图4。
将0.6g上一步得到的白色固体产物于室温溶解在15mL DMF中，加入0.5mL亚硝基特丁酯，-20℃下搅拌72小时，用甲醇沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，即可得到β-环糊精基一氧化氮供体，核磁氢谱参见图5。
实施例2
将60gα-环糊精悬浮于500mL水中，于0℃逐滴滴加7g氢氧化钠饱和溶液至溶液呈澄清透明状；保持0℃，将15g对甲苯磺酰氯溶于10mL乙腈中，逐滴滴入上述溶液，室温下反应2小时；置于4℃过夜，抽滤固体用水重结晶3次，得到对甲苯磺酰氯活化的α-环糊精。
将3g对甲苯磺酰氯活化的α-环糊精溶解在25mL DMF中，加热至80℃，依次加入3mL乙二胺和2mL4-二甲氨基吡啶，反应24小时后，用乙腈沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，得到氨基化α-环糊精。
将5g D-青霉胺溶解在20mL DMF中，逐滴滴加15mL醋酸酐的DMF溶液，保持在80℃下反应2小时，反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余产物重新分散在氯仿中，有机层用水萃取三次，最后，旋蒸除去溶剂，在己烷中重结晶即可得到N-乙酰基青霉胺硫内酯。
将0.7g氨基化α-环糊精于室温溶解在55mL吡啶中，加入0.25g N-乙酰基青霉胺硫内酯，60℃下搅拌48小时，用乙腈沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥。
将0.2g上一步得到的白色固体于室温溶解在15mL DMF中，加入0.2mL亚硝基特丁酯，80℃下搅拌2小时，用乙腈沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，即可得到α-环糊精基一氧化氮供体。
实施例3
将60gα-环糊精悬浮于500mL水中，于0℃逐滴滴加7g氢氧化钠饱和溶液至溶液呈澄清透明状；保持0℃，将15g对甲苯磺酰氯溶于10mL乙腈中，逐滴滴入上述溶液，室温下反应2小时；置于4℃过夜，抽滤固体用水重结晶3次，得到对甲苯磺酰氯活化的α-环糊精。
将3g对甲苯磺酰氯活化的环糊精溶解在25mL DMF中，加热至80℃，依次加入3mLNH2-CH2CH＝CHCH2-NH2和2mL三乙胺，反应36小时后，用甲醇沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，得到氨基化α-环糊精。
将15g D-青霉胺溶解在20mL甲苯中，逐滴滴加150mL醋酸酐的甲苯溶液，保持在60℃下反应20小时，反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余产物重新分散在氯仿中，有机层用水萃取三次，最后，旋蒸除溶剂，在己烷中重结晶即可得到N-乙酰基青霉胺硫内酯。
将1.7g氨基化α-环糊精于室温溶解在25mL吡啶中，加入0.3g N-乙酰基青霉胺硫内酯，50℃下搅拌20小时，用***沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥。
将0.1g上一步得到的白色固体于室温溶解在15mL二氯甲烷中，加入0.1mL亚硝基特丁酯，45℃下搅拌22小时，用乙腈沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，即可得到α-环糊精基一氧化氮供体。
实施例4
将50gγ-环糊精悬浮于500mL水中，于0℃逐滴滴加7g氢氧化钠饱和溶液至溶液呈澄清透明状；保持0℃，将15g对甲苯磺酰氯溶于10mL乙腈中，逐滴滴入上述溶液，室温下反应2小时；置于4℃过夜，抽滤固体用水重结晶3次，得到对甲苯磺酰氯活化的γ-环糊精。
将4.2g对甲苯磺酰氯活化的环糊精溶解在25mL DMF中，加热至80℃，依次加入3mL丁二胺和2mL三乙胺；反应48小时后，用正己烷沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，得到氨基化γ-环糊精。
将15g D-青霉胺溶解在50mL吡啶中，逐滴滴加45mL醋酸酐的吡啶溶液，保持在50℃下反应12小时，反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余产物重新分散在二氯甲烷中，有机层用水萃取三次，最后，旋蒸除去溶剂，在己烷中重结晶即可得到N-乙酰基青霉胺硫内酯。
将2.7g氨基化γ-环糊精于室温溶解在25mL吡啶中，加入0.45g N-乙酰基青霉胺硫内酯，30℃下搅拌24小时，用甲醇沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥。
将0.4g上一步得到的白色固体于室温溶解在30mL二氯甲烷中，加入0.6mL亚硝基特丁酯，40℃下搅拌24小时，用乙腈沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，即可得到γ-环糊精基一氧化氮供体。
实施例5
将50gγ-环糊精悬浮于500mL水中，于0℃逐滴滴加7g氢氧化钠饱和溶液至溶液呈澄清透明状；保持0℃，将15g对甲苯磺酰氯溶于10mL乙腈中，逐滴滴入上述溶液，室温下反应2小时；置于4℃过夜，抽滤固体用水重结晶3次，得到对甲苯磺酰氯活化的γ-环糊精。
将4g对甲苯磺酰氯活化的γ-环糊精溶解在25mL DMF中，加热至80℃，依次加入3mL二乙烯三胺和2mL 4-二甲氨基吡啶，反应72小时后，用乙腈沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，得到氨基化γ-环糊精。
将3.5g D-青霉胺溶解在100mL DMF中，逐滴滴加20mL醋酸酐的吡啶溶液，保持在0℃下反应24小时，反应完全后，用旋转蒸发仪除去溶剂，将剩余产物重新分散在二氯甲烷中，有机层用水萃取三次，最后，旋蒸除去溶剂，在己烷中重结晶即可得到N-乙酰基青霉胺硫内酯。
将2.2g氨基化γ-环糊精于室温溶解在25mL氯仿中，加入1.2g N-乙酰基青霉胺硫内酯，37℃下搅拌36小时，用***沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥。
将0.2g上一步得到的白色固体于室温溶解在30mL DMF中，加入0.5mL亚硝基特丁酯，70℃下搅拌48小时，用正己烷沉淀三次，白色固体于真空烘箱中干燥，即可得到γ-环糊精基一氧化氮供体。
应用例1
为研究环糊精基一氧化氮供体对内皮细胞和平滑肌细胞的生长的影响，进行细胞增殖行为测试实验：
内皮细胞HUVEC生长至80％～90％融合时，对其进行消化离心、培养基分散，以6×103cells/well的密度接种到24孔细胞培养板中，粘附4小时后，每12小时分别加入1mL含有0μM、5μM、10μM环糊精基一氧化氮供体的细胞培养基，其中0μM环糊精基一氧化氮供体的细胞培养基为PBS对照组；分别培养1天和3天后，吸弃原培养液，PBS清洗3次，用含4％多聚甲醛的PBS室温固定20分钟，对细胞培养板表面粘附内皮细胞HUVEC的F–肌动蛋白(F-actin)和细胞核进行免疫荧光染色，荧光染色后的样品在Axiovert 200倒置显微镜下进行拍照分析，在ImageJ软件的辅助下对荧光照片上的细胞进行细胞密度的统计。
平滑肌细胞进行如上同样的操作。
结果见图6，环糊精基一氧化氮供体对平滑肌细胞有显著的抑制作用，而同时能够促进内皮细胞的增殖，且其生物活性与加入的浓度成正相关。
应用例2
为研究环糊精基一氧化氮供体对内皮细胞和平滑肌细胞的生长的影响，我们将内皮细胞和平滑肌细胞共培养。
共培养实验采用CDB131培养基，在细胞种植前采Cell tracker对其进行标记：将融合的内皮细胞和平滑肌分别消化，Cell tracker blue CMAC标记内皮细胞，Celltracker orange CMTMR标记平滑肌细胞；之后将已标记的内皮细胞和平滑肌细胞等量混合，得到两种细胞浓度相同的混合细胞悬液，并以6×103cells/well接种于24孔细胞培养板内，粘附4小时后，每12小时分别加入1mL含有0μM、5μM、10μM环糊精基一氧化氮供体，其中0μM环糊精基一氧化氮供体的细胞培养基为PBS对照组；分别培养24小时后于荧光显微镜下拍照分析。
荧光显微镜照片见图7，随着环糊精基一氧化氮供体的浓度的增加，内皮细胞的数量显著增加，平滑肌细胞的数量显著减少。
应用例3
为研究环糊精基一氧化氮供体对肿瘤细胞增殖抑制的影响，我们采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价环糊精基一氧化氮供体对肿瘤细胞的抗增殖活性。
采用人肺癌细胞株A549作为模型细胞，A549细胞以每孔6000个密度接种在96孔板内，每孔体积为200μL，按照不同的药物浓度分组，每组5个复孔，将培养板放在培养箱内培养，24小时后，将培养基吸出，向每孔加入200μL不同浓度的环糊精基一氧化氮供体。在37℃下培养24小时后，加入20μL MTT，继续培养4小时，将培养基吸出，加入150μL DMSO，震荡5min，用酶标仪在490nm处对每个孔的吸收值进行检测并计算细胞的存活率。
MTT结果见图8，环糊精基一氧化氮供体能显著抑制肿瘤细胞的增殖，具有很好的抗肿瘤活性。
应用例4
为研究环糊精基一氧化氮供体的稳定性，进行稳定性测试实验：
用还原型谷胱甘肽(GSH)来模拟细胞的还原性环境，将环糊精基一氧化氮供体分别加入到不同的溶液(A:磷酸盐缓冲溶液PBS；B:2μM GSH溶液；C:5mM GSH溶液；D:10mM GSH溶液)中，最终溶液中环糊精基一氧化氮供体的浓度为2mM，再测定一氧化氮的释放速率。
结果如图9所示，环糊精基一氧化氮供体在模拟生理环境的磷酸盐缓冲溶液PBS中几乎不释放(曲线A)，显示其优异的生理环境稳定性；环糊精基一氧化氮供体在模拟细胞外微环境的2μM GSH溶液中释放非常缓慢(曲线B)；环糊精基一氧化氮供体在细胞内还原性环境中5mM或10mM高浓度GSH溶液中一氧化氮能快速释放(曲线C和D)。

Claims (10)

1.一种环糊精基一氧化氮供体，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中n为整数，1≤n≤3；
R为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-、-CH2PhCH2-、-(CH2)2Ph(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2NH(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2-、-CH2CH＝CHCH2-中的一种。
2.一种根据权利要求1所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对甲苯磺酰氯活化的环糊精溶解在有机溶剂中，搅拌下加入二元胺和缚酸剂，进行亲核取代反应，反应完全后，在不良溶剂中沉淀，过滤取滤渣置真空烘箱干燥，得到氨基化环糊精；
(2)将D-青霉胺溶解在有机溶剂中，搅拌下加入醋酸酐，进行巯基内酯化反应，反应完全后，后处理得到N-乙酰基青霉胺硫内酯；
(3)将氨基化环糊精溶解于有机溶剂中，加入N-乙酰基青霉胺硫内酯，进行开环反应，反应完全后，在不良溶剂中沉淀，过滤取滤渣置真空烘箱干燥，得到固体产物；
(4)将步骤(3)得到的固体产物溶解在有机溶剂中，加入亚硝基特丁酯，进行巯基亚硝化反应，反应完全后，在不良溶剂中沉淀，过滤取滤渣置真空烘箱干燥，得到环糊精基一氧化氮供体。
3.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种。
4.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二元胺的结构式为NH2-R-NH2，其中R的定义与式(Ⅰ)相同。
5.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缚酸剂为三乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种。
6.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯、吡啶或二甲基亚砜。
7.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，所述的不良溶剂包括乙腈、***、甲醇或正己烷。
8.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应条件为80℃，反应24～72小时；步骤(2)的反应条件为：-20～80℃，反应2～48小时；步骤(3)的反应条件为：0～60℃，反应1～48小时；步骤(4)的反应条件为：-20～80℃，反应2～72小时。
9.根据权利要求2所述的环糊精基一氧化氮供体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，后处理包括减压蒸馏、萃取和重结晶。
10.根据权利要求1所述的环糊精基一氧化氮供体作为环糊精基药物在心血管疾病和肿瘤治疗领域中的应用。
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