CN108026175A - 用于治疗癫痫的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供利用FGF21受体激活剂的用于治疗癫痫发作和癫痫的方法。

Description

用于治疗癫痫的方法
发明领域
本发明涉及利用FGF21受体激活剂的用于治疗癫痫发作(seizures)和癫痫(epilepsy)的方法。
相关申请的交叉参考
本申请依据35U.S.C 119涉及并且要求于2015年9月14日提交的美国临时申请序列号62/222,983的优先权的权益。将该临时申请的内容以其整体通过引用结合于本文中。
序列表
本申请含有经由EFS-Web递交的序列表并且以其整体通过引用结合于此。于2016年8月11日生成的所述ASCII拷贝命名为P33079-WO_SL.TXT并且大小为16.4kb。
背景
癫痫是其中人由于慢性、潜在过程而具有复发性癫痫发作的病症。多至1％的个体具有癫痫并且在美国大约250万个体具有癫痫且他们中的大约四分之一在当前治疗足以控制癫痫发作下具有不充分控制的癫痫发作。
对于癫痫不存在完全有效的治疗，但是存在当前用于患者治疗的若干方法。存在已被批准的大量抗癫痫药物，但是对于任何具体药物应答率小于50％。另外，某些患者适合手术，其在该子群体中提供实质性改善。最后，存在这样的证据，即生酮饮食(ketogenicdiet)可以是治疗上有用的，尤其是在儿科患者中，但是该饮食是要遵循的困难饮食(参见例如，Neal等，“The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy：arandomized controlled trial(用于治疗儿童癫痫的生酮饮食：随机控制试验).”LancetNeurol.7：500-06(2008))。因此，对于鉴别用于患有癫痫的个体的另外的可能治疗选择保持极大关注。
概述
本发明提供利用FGF21受体激活剂的用于治疗癫痫发作和癫痫的方法。
在一个方面，本发明提供FGF21受体激活剂在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂选自由以下组成的组：FGF21，抗-FGFR1c抗体，抗-KLB抗体和双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是FGF21。在一些实施方案中，FGF21缀合至异源分子。在一些实施方案中，异源分子是PEG。在一些实施方案中，异源分子是多肽，例如，抗体Fc.(例如来自IgG1抗体)。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是抗-FGFR1c抗体。在一些实施方案中，抗-FGFR1c抗体结合至肽，所述肽选自由KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQ ID NO：3)如FKPDHRIGGYKVRY(SEQ ID NO：4)组成的组。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是抗-KLB抗体。在一些实施方案中，抗-KLB抗体是其中该抗-KLB抗体选自由以下组成的组：16H7(如描述于US 2011/0135657)和h5h23(描述于US 2015/0210764)，或其衍生物。在此上下文中，抗体的“衍生物”是这样的衍生物，其具有一个或多个氨基酸***、缺失或替代并且仍然结合至KLB且激活FGF21受体。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。在一些实施方案中，双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体结合至在由氨基酸序列SSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITAS (SEQ ID NO：5)组成的KLB的片段内的KLB表位。在一些实施方案中，双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体包括包含来自YW182.5YGDY的氨基酸序列的抗-FGFR1c臂和包含来自抗-8C5.K4.M4L.H3.KNV的氨基酸序列的抗-KLB臂(如描述于US2015/0218276)。
在一些实施方案中，药物皮下施用。在一些实施方案中，药物与一种或多种选自由以下组成的组中的另外的治疗剂一起施用：左乙拉西坦(levetiracetam)(“KEPPRATM”)，左乙拉西坦缓释剂(XR)(Levetiracetam Extended Release(XR))(“KEPPRA XRTM”)，拉莫三嗪(lamotrigine)(“LAMICTALTM”)，拉莫三嗪XR(lamotrigine XR)(“LAMICTALXRTM”)，奥卡西平(oxycarbazepine)卡马西平(carbamazepine)拉科酰胺(lacosamide)丙戊酸(valproic acid)(“VPA”)和吡仑帕奈(perampanel)
在一个方面，本发明提供治疗个体的癫痫的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的FGF21受体激活剂。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂选自由以下组成的组：FGF21，抗-FGFR1c抗体，抗-KLB抗体和双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是FGF21。在一些实施方案中，FGF21缀合至异源分子。在一些实施方案中，异源分子是PEG。在一些实施方案中，异源分子是多肽，例如，抗体Fc.(例如来自IgG1抗体)。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是抗-FGFR1c抗体。在一些实施方案中，抗-FGFR1c抗体结合至肽，所述肽选自由KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQ ID NO：3)和FKPDHRIGGYKVRY(SEQ ID NO：4)组成的组。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是抗-KLB抗体。在一些实施方案中，抗-KLB抗体是其中该抗-KLB抗体选自由以下组成的组：16H7(如描述于US 2011/0135657)和h5h23(描述于US 2015/0210764)，或其衍生物。在此上下文中，抗体的“衍生物”是这样的衍生物，其具有一个或多个氨基酸***、缺失或替代并且仍然结合至KLB且激活FGF21受体。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。在一些实施方案中，双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体结合至在由氨基酸序列SSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITAS(SEQ ID NO：5)组成的KLB的片段内的KLB表位。在一些实施方案中，双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体包括包含来自YW182.5YGDY的氨基酸序列的抗-FGFR1c臂和包含来自抗-8C5.K4.M4L.H3.KNV的氨基酸序列的抗-KLB臂(如描述于US2015/0218276)。
在一些实施方案中，FGF21受体激活剂皮下施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种选自由以下组成的组中的另外的治疗剂：左乙拉西坦(“KEPPRATM”)，左乙拉西坦缓释剂(XR)(“KEPPRA XRTM”)，拉莫三嗪(“LAMICTALTM”)，拉莫三嗪XR(“LAMICTAL XRTM”)，奥卡西平卡马西平拉科酰胺丙戊酸(“VPA”)和吡仑帕奈
发明实施方案详述
I.定义
如本文中使用的，术语“癫痫”是指其中个体具有两次以上非诱发性癫痫发作的临床现象。癫痫包括，例如，全身发作性癫痫发作和局灶发作性癫痫发作(症状性和特发性)，包括儿童失神癫痫(childhood absence epilepsy)，幼年肌阵挛性癫痫(juvenilemyoclonic epilepsy)，具有在觉性时癫痫大发作的癫痫(epilepsy with grand-malseizures upon awakening)，颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy)，额叶癫痫(frontallobe epilepsy)，顶叶癫痫(parietal lobe epilepsy)，枕叶癫痫(occipital lobeepilepsy)和癫痫性脑痫(epileptic encephalopathies)，包括大田原综合征(Ohtaharasyndrome)，韦斯特综合征(West syndrome)，德拉维综合征(Dravet syndrome)，具有肌阵挛性失张力癫痫发作的癫痫(epilepsy with myoclonic atonic seizures)和伦-加斯托二氏综合征(Lennox-Gastaut syndrome)。
除非另有指明，如本文中使用的，术语“FGFR1c”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然的成纤维细胞生长因子受体1c (FGFR1c)，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类动物(例如人类)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”、未加工的FGFR1c以及由细胞中的加工得到的那些FGFR1c的任何形式。该术语还涵盖FGFR1c的天然存在的变体，例如，剪接变体或等位变体。示例性人FGFR1c的氨基酸序列是：
MWSWKCLLFWAVLVTATLCTARPSPTLPEQAQPWGAPVEVESFLVHPGDLLQLRCRLRDDVQSINWLRDGVQLAESNRTRITGEEVEVQDSVPADSGLYACVTSSPSGSDTTYFSVNVSDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNPVAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPDHRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVERSPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKIGPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLSHHSAWLTVLEAIEERPAVMTSPLYLEIIIYCTGAFLISCMVGSVIVYKMKSGTKKSDFHSQMAVHKLAKSIPLRRQVTVSADSSASMNSGVLLVRPSRLSSSGTPMLAGVSEYELPEDPRWELPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVLAEAIGLDKDKPNRVTKVAVKMLKSDATEKDLSDLISEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLQARRPPGLEYCYNPSHNPEEQLSSKDLVSCAYQVARGMEYLASKKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDIHHIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRIYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGVPVEELFKLLKEGHRMDKPSNCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQLVEDLDRIVALTSNQEYLDLSMPLDQYSPSFPDTRSSTCSSGEDSVFSHEPLPEEPCLPRHPAQLANGG LKRR(SEQ ID NO：1)。
术语“抗-FGFR1c抗体”和“结合至FGFR1c的抗体”是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合FGFR1c使得该抗体在靶向FGFR1c中可用作诊断剂和/或治疗剂。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)测量的，抗-FGFR1c抗体与不相关的、非-FGFR1c蛋白的结合的程度低于该抗体与FGFR1c的结合的约10％。在某些实施方案中，结合至FGFR1c的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M以下，例如10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗-FGFR1c抗体结合至在来自不同物种的FGFR1c之间是保守的FGFR1c的表位。
除非另有指明，如本文中使用的，术语“KLB”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然的klotho β(KLB)，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类动物(例如人类)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”、未加工的KLB以及由细胞中的加工得到的KLB的任何形式。该术语还涵盖KLB的天然存在的变体，例如，剪接变体或等位变体。示例性人KLB的氨基酸序列是：
FSGDGRAIWSKNPNFTPVNESQLFLYDTFPKNFFWGIGTGALQVEGSWKKDGKGPSIWDHFIHTHLKNVSSTNGSSDSYIFLEKDLSALDFIGVSFYQFSISWPRLFPDGIVTVANAKGLQYYSTLLDALVLRNIEPIVTLYHWDIPLAIQEKYGGWKNDTIIDIFNDYATYCFQMFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGMHAPGEKGNLAAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYNTHFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRSENTMDIFKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEGMRKKLFSVLPIFSEAEKHEMRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLREALNWIKLEYNNPRILIAENGWFTDSRVKTEDTTAIYMMKNFLSQVLQAIRLDEIRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYTIRRGLFYVDFNSKQKERKPKSSAHYYKQnRENGFSLKESTPDVQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQALRYYRCVVSEGLKLGISAMVTLYYPTHAHLGLPEPLLHADGWLNPSTAEAFQAYAGLCFQELGDLVKLWITINEPNRLSDIYNRSGNDTYGAAHNLLVAHALAWRLYDRQFRPSQRGAVSLSLHADWAEPANPYADSHWRAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPAAMREYIASKHRRGLSSSALPRLTEAERRLLKGTVDFCALNHFTTRFVMHEQLAGSRYDSDRDIQFLQDITRLSSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITASGIDDQALEDDRLRKYYLGKYLQEVLKAYLIDKVRIKGYYAFKLAEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSIQFYNKVISSRGFPFENSSSRCSQTQENTECTVCLFLVQKKPLIFLGCCFFSTLVLLLSIAIFQRQKRRKFWKAKNLQHIPLKKGKRVVS(SEQ IDNO：2)。
术语“抗-KLB抗体”和“结合至KLB的抗体”是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合KLB使得该抗体在靶向KLB中可用作诊断剂和/或治疗剂。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)测量的，抗-KLB抗体与不相关的、非-KLB蛋白的结合的程度低于该抗体与KLB的结合的约10％。在某些实施方案中，结合至KLB的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M以下，例如10-8M至10-13M，例如，10- 9M至10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗-KLB抗体结合至在来自不同物种的KLB之间是保守的KLB的表位。
如本文中使用的，术语“FGF21受体”是指包括FGFRlcc和结合至FGF21的KLB的受体复合物。
如本文中使用的，术语“FGF21受体激活剂”是指激活经由FGF21受体的信号转导的分子。示例性FGF21受体激活剂包括，例如，FGF21，其任选地缀合至另一个分子，例如PEG或抗体的Fc区，某些抗-FGFR1c抗体(描述于，例如，WO 2012/158704)，某些抗-KLB抗体(描述于，例如，美国专利公开US 2011/0135657、US 2012/0328616、US 2013/0129725、US 2015/0210764)，以及结合至FGFR1c和KLB二者的某些蛋白，例如描述于US 8,372,952的非抗体蛋白和双特异性抗-FGFR1c/抗-KLB抗体(描述于，例如，US 2015/0218276)。
术语″抗体″在本文中以最宽泛含义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，以及抗体片段，只要它们展现出所需的抗原结合活性。
“效应子功能”是指可归属于抗体的Fc区的那些生物学活性，其随着抗体同型变化。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的减量调节；和B细胞活化。
药剂，例如，药物制剂或治疗用分子的″有效量″是指以剂量并且持续必要的时间期间有效实现所需的治疗或预防结果的量。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，家养动物(例如，奶牛、绵羊、猫、狗和马)，灵长类动物(例如，人类和非人灵长类动物如猴)、兔和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者是人。
术语“包装说明书(package insert)”用来指通常包括在治疗用产品的商业包装中的说明书，其含有关于涉及使用这样的治疗用产品的适应症、用法、剂量、施用、联合治疗、禁忌症和/或警告的信息。
术语″药物制剂″是指这样的制剂，其为允许其内所含的活性成分的生物活性是有效的形式，并且其不含有对于该制剂将要施用的受试者是不可接受地有毒的另外的组分。
“药用载体”是指在药物制剂中的不同于活性成分的成分，其对于受试者是无毒的。药用载体包括，但不限于，缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文中使用的，“治疗(treatment)”(及其语法变形如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变所治疗的个体的自然病程的临床干预，并且可以进行用于预防或在临床病理学的过程期间进行。癫痫的治疗的所需效果包括，但不限于，降低癫痫发作的发病率或复发率，减轻症状，减少该疾病的任何直接或间接病理学后果，降低疾病进展的速度，改善或缓和疾病状态，或预后改善。
II.组合物和方法
在一个方面，本发明部分基于这样的观察结果，即FGF21受体激活剂在癫痫的动物模型中显示功效。因此，提供了通过施用激活FGF21受体的药剂的用于患有癫痫的个体的方法。
在本发明的一些实施方案中，治疗剂是FGF21受体激活剂。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是FGF21本身，任选地缀合至另一个分子，例如PEG或抗体的Fc区。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是抗-FGFR1c抗体(参见，例如，描述于WO 2012/158704的抗体)。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是抗-KLB抗体(参见，例如，美国专利公开US2011/0135657、US 2012/0328616、US 2013/0129725、US 2015/0210764)。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是结合至FGFR1c和KLB二者的非抗体蛋白(参见，例如美国专利8,372,952)。在一些实施方案中，FGF21受体激活剂是双特异性抗-FGFR1c/抗-KLB抗体(参见，例如，描述于US 2015/0218276的抗体)。
对于FGF21受体激活剂的筛选可以利用本领域熟知的方法完成。例如，工程改造以表达FGF21受体复合物的细胞可以暴露于候选活化剂并且任何所得的表达和/或该FGF21受体复合物(例如ERK)的一个或多个下游靶标的磷酸化状态可以进行分析。
如本文中所述的FGF21受体激活剂的药物制剂通过将具有所需纯度的FGF21受体激活剂与一种或多种任选的药用载体(Remington′s Pharmaceutical Sciences 16thedition(雷明顿药物科学第16版)，Osol，A.Ed.(1980))混合来制备，为冻干制剂或水溶液的形式。药用载体在所采用的剂量和浓度腺癌对于接受者通常是无毒的，并且包括但不限于：缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；酚、丁基醇或苄基醇；尼泊金烷基酯如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲苯酚)；低分子(少于约10个残基)多肽；蛋白、如血清白蛋白、白明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖，以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖类如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性药用载体还包括间质药物分散剂(insterstitial drug dispersion agent)如可溶性中性-活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如，人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，如rHuPH20(BaxterInternational，Inc.)。某些示例性sHASEGPs和使用方法，包括rHuPH20，描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968。在一个方面，sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶如软骨素酶。
示例性冻干的FGF21受体激活剂制剂描述于美国专利号6,267,958。含水FGF21受体激活剂制剂包括描述于美国专利号6,171,586和WO2006/044908的那些，后者制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。
如对于所治疗的特定适应症需要，本文中的制剂还可以含有多于一种的活性成分，优选具有彼此不会有害影响的互补活性的那些。例如，可能期望提供以下中的一种或多种：左乙拉西坦(“KEPPRATM”)、左乙拉西坦缓释剂(XR)(“KEPPRA XRTM”)、拉莫三嗪(“LAMICTALTM”)、拉莫三嗪XR(“LAMICTAL XRTM”)、奥卡西平卡马西平拉科酰胺丙戊酸(“VPA”)和吡仑帕奈这样的活性成分以有效用于所预计目的的量以组合适当地存在。
活性成分可以俘获在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如分别是羟甲基纤维素微胶囊或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊中、在胶体药物递送***(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳液，纳米粒子和纳米胶囊)中或在粗滴乳液(macroemulsion)中。这样的技术披露于Remington′s Pharmaceutical Sciences 16thedition(雷明顿药物科学第16版)，Osol，A.Ed.(1980)。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半渗透基质，所述基质为成形制品例如膜或微胶囊的形式。
要用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以例如通过无菌过滤膜进行过滤而易于实现。
在一个方面，提供了作为药物使用的FGF21受体激活剂。在其他方面，提供了在治疗癫痫中使用的FGF21受体激活剂。在某些实施方案中，提供了在治疗方法中使用的FGF21受体激活剂。在某些实施方案中，本发明提供在治疗具有癫痫的个体的方法中使用的FGF21受体激活剂，所述方法包括向所述个体施用有效量的FGF21受体激活剂。在一个这样的实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用有效量的至少一种例如如以下所述的另外的治疗剂。根据以上实施方案中任一个的“个体”优选是人。
在另一个方面，本发明提供FGF21受体激活剂在制造或制备药物中的用途。在一个实施方案中，所述药物用于治疗癫痫。在另一个实施方案中，所述药物用于在治疗癫痫的方法中使用，所述方法包括向具有癫痫的个体施用有效量的所述药物。在一个这样的实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用有效量的至少一种例如如以下所述的另外的治疗剂。根据以上实施方案中任一个的“个体”可以是人。
在另一个方面，本发明提供一种用于治疗癫痫的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向具有这样的癫痫的个体施用有效量的FGF21受体激活剂。在一个这样的实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用有效量的至少一种例如如以下所述的另外的治疗剂。根据以上实施方案中任一个的“个体”可以是人。
以上提及的这样的联合治疗涵盖联合施用(其中两种以上治疗剂包含在同一或分开的制剂中)，并且单独施用，在这种情况下，施用FGF21受体激活剂可以在施用另外的治疗剂或药剂之前、同时和/或之后进行。在一个实施方案中，FGF21受体激活剂的施用和另外的治疗剂的施用彼此在约一个月内、或在约一周、两周或三周内、或在约一天、两天、三天、四天、五天或六天内进行。
根据本发明，FGF21受体激动剂(和任何另外的治疗剂)可以通过任何合适方式施用，包括肠胃外、肺内和鼻内，以及如果期望用于局部治疗的病变内施用。肠胃外灌注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。用药可以通过任何合适途径，例如通过注射，如静脉内或皮下注射，这部分地取决于施用是否是短暂的或长期的。在本文中考虑了多种用药时间安排，包括但不限于在多个时间点内的单次或多次施用，推注施用和脉冲输注。
FGF21受体激活剂将以符合良好医疗实践的方式配制、用药和施用。在此上下文中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的特定动物、个体患者的临床状况、病症的病因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间安排以及执业医生已知的其他因素。FGF21受体激活剂不需要，但任选地与一种或多种当前用于预防或治疗所讨论病症的药剂一起配制。执业的其他药剂的有效量取决于制剂中存在的FGF21受体激活剂的量、病症或治疗的类型以及以上讨论的其他因素。这些通常与本文所述的相同剂量和使用途径使用，或以约本文所述的剂量的1至99％使用，或以经验/临床上确定为恰当的任何剂量和通过任何途径使用。
对于癫痫的预防或治疗，FGF21受体激活剂(当单独使用或与一种或多种其他另外的治疗剂联合使用时)的恰当剂量将取决于要治疗疾病的类型、FGF21受体激活剂的类型、疾病的严重度和过程、FGF21受体激活剂是否施用用于预防性或治疗性目的、之前的治疗、患者的临床病史和对FGF21受体激活剂的应答，以及主治医师的判断力。FGF21受体激活剂适合在一次或在一系列治疗上施用至患者。取决于疾病的类型和严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的FGF21受体激活剂可以是用于施用至患者的初始候选剂量，无论例如是通过一次或多次单独的施用，还是通过连续输注。取决于以上提及的因素，一个典型的日剂量可能的范围为约1μg/kg至100mg/kg或更大。对于在几天或更长时间内的重复施用，取决于状况，治疗通常持续直至出现疾病症状的所需抑制。FGF21受体激活剂的一个示例性剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任意组合)中的一个或多个剂量可以施用至患者。这样的剂量可以间歇地施用，例如每周或每三周(例如使得患者接受约二至约二十个，或例如约六个剂量的抗体)。可以施用初始较高的剂量，接着施用一个或多个较低剂量。然而，其他剂量方案可以是有用的。此治疗的进展易于通过常规技术和测定监测。
在本发明的另一个方面，提供了含有可用于以上所述病症的治疗、预防和/或诊断的材料的制品。制品包括容器和关于或与该容器相关的标签或包装说明书。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、IV输液袋等。容器可以由多种材料如玻璃或塑料形成。容器容纳单独的组合物或与另一种有效用于治疗、预防和/或诊断病症的组合物组合的组合物，并且可以具有无菌存取口(例如容器可以是静脉输液袋或具有通过皮下注射针可刺穿的瓶塞的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是FGF21受体激活剂。标签或药品说明书指示该组合物用于所选的病症。此外，制品可以包括(a)其内容纳有组合物的第一容器，其中所述组合物包含FGF21受体激活剂；和(b)其内容纳有组合物的第二容器，其中所述组合物包含另外的治疗剂。在本发明此实施方案中的制品可以进一步包括指示所述组合物可以用于治疗癫痫的药品说明书。备选地，或另外地，制品可以进一步包括第二(或第三)容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液(Ringer′s solution)和葡萄糖溶液。其可以进步包括从商业和使用者角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、填料、针和注射器。
III.实施例
以下是本发明的方法和组合物的实施例。应理解，考虑到以上提供的一般描述，可以实现多种其他实施方案。
实施例1.抗-FGFR1c激动剂抗体在MES模型中抑制癫痫发作
MES是用于全身强直阵挛性癫痫发作的模型并且提供化合物用于防止当大脑中的所有神经元回路处于最大活动时的癫痫扩散的能力的指示。这些癫痫发作是高度可再现的并且与人癫痫发作是电生理一致的(White，H.S.，A.S.Bender和E.A.Swinyard，Effect ofthe selective N-methyl-D-aspartate receptor agonist 3-(2-carboxypiperazin-4-y1)propyl-1-phosphonic acid on[3H]flunitrazepam binding(选择性N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸对[3H]氟硝西泮结合的影响).Eur JPharmacol，1988.147(1)：p.149-51；Swinyard，E.A.，Electrically inducedconvulsions，in Experimental Models of Epilepsy(在癫痫实验模型中，电诱发的抽搐)，D.B.Purpura等，Editors.1972，Raven Press：New York.p.443-58；Swinyard，E.A.，Experimental Models of Epilepsy：A Manual for the Laboratory Worker(癫痫的实验模型：实验室工作人员手册).Electrically induced convulsions(电诱发的抽搐)，ed.J.K.P. D.P Purpura，D.Tower，D.M.Woodbry，R.Walter.1972，New York：RavenPress.433-438.5；Barton，M.E.等，Pharmacological characterization of the 6Hzpsychomotor seizure model of partial epilepsy(部分癫痫的6Hz精神运动性癫痫发作模型的药理学表征).Epilepsy Res，2001.47：p.217-27)。对于基于MES抽搐的所有试验，通过角膜电极递送60Hz的交流电(在小鼠中为50mA)达0.2s，该角膜电极已用含有麻醉剂(0.5％丁卡因HCL)的电解质溶液填装。在通过每周腹膜内(i.p.)注射给予的剂量为0.5、1和3mg/kg的抗-FGFR1c mAb R1MAb1(描述于WO 2012/158704)之后，以多个时间间隔对小鼠进行测试。如通过消除癫痫发作的后肢张伸肌成分所证实的，我们观察到大量的动物被保护免于MES-诱发的癫痫发作。
在单次IP注射盐水(第1组)或者3或5mg/kg的抗-FGFR1c mAb R1MAb1(分别为第2组和第3组)之后，在MES模型中对6只成年雄性CF-1小鼠/组测试5天。这些抗体激活FGF21受体。对于癫痫发作保护的分析限制至单次注射后的7天，因为抗-药物抗体对药物的药动学的影响在小鼠中是未知的并且7天通常在抗-药物抗体形成开始之前。在消除癫痫发作的后肢张伸肌成分后，认为动物被保护免于MES-诱发的癫痫发作。注射后5天，第1组显示没有针对癫痫发作的保护；第2组显示在1/6小鼠中的完全保护；并且第3组显示在2/6小鼠中的完全保护。这些结果显示利用FGF21受体激活剂如这里使用的抗-FGFR1c激动剂抗体的治疗，在此模型中提供保护免于癫痫发作。
实施例2.抗-FGFR1c激动剂抗体在MES模型中抑制癫痫发作
6Hz是评价试验药剂阻断由通过角膜电极递送的低频率(6Hz)、长持续时间(3秒)刺激所诱发的精神运动性癫痫发作的能力的模型(Toman，J.E.P.，G.M.Everett和R.M.Richards，The search for new drugs against epilepsy(针对癫痫的新药研究).Texas Reports on Biology&Medicine，1952.10：p.96-104；Swinyard，E.A.，Electrically induced convulsions，in Experimental Models of Epilepsy(在癫痫的实验模型中，电诱发的抽搐)，D.B.Purpura等，Editors.1972，Raven Press：NewYork.p.443-58；Swinyard，E.A.，Experimental Models ofEpilepsy：A Manual for theLaboratory Worker(癫痫的实验模型：实验室工作人员手册).Electrically inducedconvulsions(电诱发的抽搐)，ed.J.K.P.D.P Purpura，D.Tower，D.M.Woodbry，R.Walter.1972，New York：Raven Press.433-438.5；和Barton，M.E.等，Pharmacologicalcharacterization of the 6Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy(部分癫痫的6Hz精神运动性癫痫发作模型的药理学表征).Epilepsy Res，2001.47：p.217-27)。
将成年雄性CF1小鼠(18-25g)利用0.5、1和3mg/kg的抗-FGFR1c mAb R1MAb1腹膜内(i.p.)地预先治疗。在用测试化合物治疗之后的五个时间点(1/4、1/2、1、2和4h)中的一个处，考察每个治疗组(n＝4只小鼠/组)的抗-抽搐效果。在预先治疗后，每只小鼠接受施加至每只眼的一滴0.5％丁卡因盐酸盐。然后将小鼠利用通过角膜电极递送的低频率(6Hz)刺激处理达3秒。该低频率、长持续时间刺激初始以32mA强度递送。动物人工约束并且在刺激后立即释放并观察癫痫发作活动存在与否。典型地，6Hz刺激导致特征为最短痉挛期的典型发作，该痉挛期之后是定型、自发无意识行为，包括触须的颤搐和斯特劳布举尾(Straub-tail)。我们观察到，大量动物不表现出这样的行为并且被认为受到保护。
实施例3.抗-FGFR1c激动剂抗体在角膜激发模型中抑制癫痫发作
使用角膜激发模型来测试抗-FGFR1c激动剂抗体对癫痫发作的作用(该模型描述于Rowley，N.M.和H.S.White，Comparative anticonvulsant efficacy in the cornealkindled mouse model of partial epilepsy：Correlation with other seizure andepilepsy models(在部分癫痫的角膜激发小鼠模型中的相当抗抽搐功效：与其他癫痫发作和癫痫模型关联).Epilepsy Res，2010.92(2-3)：p.163-9；Matagne，A.和H.Klitgaard，Validation of corneally kindled mice：a sensitive screening model for partialepilepsy in man(角膜激发小鼠的验证：用于人的部分癫痫的灵敏筛选模型).EpilepsyRes，1998.31(1)：p.59-71)。将成年雄性CF1小鼠(n＝8只/组，18-25g)激发至5次连续继发性全身癫痫发作的标准(第4或5期，如描述于Racine，R.J.，Modification of seizureactivity bv electrical stimulation：II.Motor seizure (通过电刺激的癫痫发作活动的调节：II.运动性癫痫发作).Electroenceph.Clin.Neurophysiol.，1972.32：p.281-294)。每天两次，将0.5％丁卡因盐酸盐溶液施加至每只眼并且视神经通过角膜电极(3mA，60Hz，3秒)进行刺激。在接受每天两次的角膜刺激之后，CF1小鼠通常在大约地10-14天之间达到第一期5次癫痫发作。每天两次的刺激对每只小鼠持续直至该小鼠已达到5次连续第5期癫痫发作(我们认为其是“完全激发”)的标准。然后对完全激发的小鼠每隔一天至每2-3天进行刺激直至组内的所有其他小鼠被完全激发。
在接受最后一次刺激之后5天，给予小鼠单次IP注射的1、3或10mg/kg抗-FGFR1mAb(分别为第1组、第2组和第3组)。然后在药物注射后48和96小时处对每个组中的小鼠进行角膜刺激。然后对小鼠的癫痫发作保护进行评级0-5(0，完全保护；5，无保护；并且0-5之间为部分保护)。对癫痫发作保护的分析限于单次注射后7天，因为抗-药物抗体对药物的药动学的影响在小鼠中是未知的并且7天通常在抗-药物抗体形成开始之前。
注射后48小时，第1组不显示针对癫痫发作的保护，第2组显示在3/8小鼠中的部分保护(拉辛评分＝4)，并且第3组显示在1/8小鼠中的完全保护(拉辛评分＝0)和在3/8小鼠中的部分保护(拉辛评分＝4)。在注射后96小时，第1组显示在1/8小鼠中的完全保护，第2组显示在1/8小鼠中的完全保护和在2/8小鼠中的部分保护，并且第3组显示在2/8小鼠中的完全保护。这些结果显示，利用FGF21受体激活剂如这里使用的抗-FGFR1c激动剂抗体的治疗，在此模型中提供对于癫痫发作的剂量依赖性保护。
尽管为了清楚理解的目的，前述发明已通过举例说明和实施例的方式较详细地进行了描述，但是这些描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。在本文中引述的所有专利和科学文献的公开内容以其整体通过引用明确地并入。

Claims (34)

1.FGF21受体激活剂在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述FGF21受体激活剂选自由以下组成的组：FGF21，抗-FGFR1c抗体，抗-KLB抗体和双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述FGF21受体激活剂是FGF21。
4.根据权利要求3所述的用途，其中FGF21缀合至异源分子。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述异源分子是PEG。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述异源分子是多肽。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述多肽是抗体Fc。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗体是IgG1。
9.根据权利要求2所述的用途，其中所述FGF21受体激活剂是抗-FGFR1c抗体。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述抗-FGFR1c抗体结合至肽，所述肽选自由KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQ ID NO：3)和FKPDHRIGGYKVRY(SEQ ID NO：4)组成的组。
11.根据权利要求2所述的用途，其中所述FGF21受体激活剂是抗-KLB抗体。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗-KLB抗体是其中所述抗-KLB抗体选自由16H7和h5h23组成的组。
13.根据权利要求2所述的用途，其中所述FGF21受体激活剂是双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体结合至由氨基酸序列SSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITAS(SEQ ID NO：5)组成的KLB的片段内的KLB表位。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体包括含有来自YW182.5YGDY的氨基酸序列的抗-FGFR1c臂和含有来自抗-8C5.K4.M4L.H3.KNV的氨基酸序列的抗-KLB臂。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物皮下施用。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物与一种或多种选自由以下组成的组中的另外的治疗剂一起施用：左乙拉西坦(“KEPPRATM”)，左乙拉西坦缓释剂(XR)(“KEPPRAXRTM”)，拉莫三嗪(“LAMICTALTM”)，拉莫三嗪XR(“LAMICTAL XRTM”)，奥卡西平卡马西平拉科酰胺丙戊酸(“VPA”)和吡仑帕奈
18.一种治疗个体的癫痫的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的FGF21受体激活剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述FGF21受体激活剂选自由以下组成的组：FGF21，抗-FGFR1c抗体，抗-KLB抗体和双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述FGF21受体激活剂是FGF21。
21.根据权利要求20所述的方法，其中FGF21缀合至异源分子。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述异源分子是PEG。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述异源分子是多肽。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述多肽是抗体Fc。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗体是IgG1。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述FGF21受体激活剂是抗-FGFR1c抗体。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-FGFR1c抗体结合至肽，所述肽选自由KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQ ID NO：3)和FKPDHRIGGYKVRY(SEQ ID NO：4)组成的组。
28.根据权利要求19所述的方法，其中所述FGF21受体激活剂是抗-KLB抗体。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述抗-KLB抗体选自由16H7和h5h23组成的组。
30.根据权利要求19所述的方法，其中所述FGF21受体激活剂是双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体结合至由氨基酸序列SSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITAS(SEQ ID NO：5)组成的KLB的片段内的KLB表位。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述双特异性抗-FGFR1c/KLB抗体包括含有来自YW182.5YGDY的氨基酸序列的抗-FGFRlc臂和含有来自抗-8C5.K4.M4L.H3.KNV的氨基酸序列的抗-KLB臂。
33.根据权利要求18所述的方法，其中所述FGF21受体激活剂皮下施用。
34.根据权利要求18所述的用途，还包括施用一种或多种选自由以下组成的组中的另外的治疗剂：左乙拉西坦(“KEPPRATM”)，左乙拉西坦缓释剂(XR)(“KEPPRA XRTM”)，拉莫三嗪(“LAMICTALTM”)，拉莫三嗪XR(“LAMICTAL XRTM”)，奥卡西平卡马西平拉科酰胺丙戊酸(“VPA”)和吡仑帕奈
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