CN109414440A - 用于治疗癌症的维持疗法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于延长癌症缓解的维持疗法，其包含施用治疗有效量的式(I)化合物，例如瓦尼替尼，或其对映异构体或其任何一种的药学上可接受的盐或其药物组合物。

Description

用于治疗癌症的维持疗法

本公开涉及用于延长癌症缓解的维持疗法。

背景技术

存在许多难以治疗的癌症，并且虽然可获得疗法，但似乎存在或即将存在对疗法的一定程度的耐药性。可能发生原发性耐药性，并且也可能发生继发性耐药性，这意味着患者似乎对其产生反应的疗法在某个时间点失去了其疗效。

原发性癌症疗法包括手术、化疗、放射疗法、免疫疗法及其组合。一旦完成初步疗法并且癌症稳定或处于缓解，则可以给予患者维持疗法。

维持疗法的实例包括用于ER+(***受体阳性)乳腺癌患者的他莫昔芬(tamoxifen)(他莫昔芬(nolvadex))，以及他莫昔芬和贝伐单抗的组合疗法(Roviello等人，《癌症生物学与疗法(Cancer Biol Ther)》。2015年4月；16(4)：493-497-在患有转移性乳腺癌的患者中使用贝伐单抗和他莫昔芬进行维持疗法的5年稳定疾病(Five years ofstable disease with maintenance therapy using bevacizumab and tamoxifen in apatient with metastatic breast cancer))。

他莫昔芬用于某些患有乳腺癌的患者群体中，以降低癌症复发的风险并延长癌症缓解期。“国际乳腺癌干预研究-我是为了研究服用他莫昔芬预防高危女性乳腺癌的长期风险和益处而设计的”。此长期研究表明他莫昔芬使患乳腺癌的风险降低29％。

研究人员研究了他莫昔芬对特定类型乳腺癌风险的影响：

·他莫昔芬使***受体阳性乳腺癌的风险降低35％

·他莫昔芬没有降低***受体阴性乳腺癌的风险

研究人员还研究了他莫昔芬是否为不接受激素替代疗法的女性提供了更多益处：

·在不接受激素替代疗法的女性中，他莫昔芬可将患乳腺癌的风险降低38％

·在不接受激素替代疗法的女性中，他莫昔芬使***受体阳性疾病的风险降低45％。

因此，虽然他莫昔芬在特定患者群体中是有用的，但是将维持疗法用于其他癌症、其他患者群体或仅仅作为他莫昔芬的替代物将是有用的。

仍然需要在其他癌症和癌症患者群体中进行有效的维持疗法。本发明人已经确定，瓦尼替尼(Varlitinib)适合用作癌症维持疗法并且耐受性良好。

瓦尼替尼，化学名为(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-恶唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(WO2005/016346中公开的ASLAN001实例52)是小分子泛-HER抑制剂。已经在胃癌患者的I期临床试验中作为单一疗法对其进行了测试。以前曾接受一轮或多轮化疗失败并且符合曲妥珠单抗(trastuzumab)条件的23名患者每天口服两次500mg ASLAN001作为单一疗法持续28天。使用免疫组织化学分析治疗前后的肿瘤活组织切片。临床活性的迹象包括负责细胞增殖的信号传导路径下调，以及在共表达EGFR和HER2或HER2扩增的胃肿瘤中细胞存活和细胞增殖的减少。

迄今已证实的瓦尼替尼的抗癌活性是令人鼓舞的，并且正在进行试验以进一步说明其临床疗效。

伐他替尼是一种耐受性很好的药物，并且与许多抗癌治疗相比具有很少的副作用。

本公开的内容

现在将在以下段落中总结本公开。因此提供：

1.一种癌症维持治疗方法，其包含施用治疗有效量的式(I)化合物：

其对映异构体或其任何一种的药学上可接受的盐。

2.根据段落1所述的方法，其中式(I)化合物是：

或其药学上可接受的盐。

3.根据段落1或2所述的方法，其中式(I)化合物以游离碱形式提供。

4.根据段落1至3中任一项所述的方法，其中疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更长时间。

5.根据段落1至4中任一段所述的方法，其中癌症是上皮癌。

6.根据段落1至5中任一段所述的方法，其中癌症选自包含肝癌、胆道癌、乳腺癌(例如非ER+乳腺癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。

7根据段落6所述的方法，其中癌症选自胃癌、肝细胞癌和胆管癌。

8.根据段落1至7中任一段所述的方法，其中癌症是HER2阳性或HER2扩增的。

9.根据段落1至8中任一段所述的方法，其中式(I)化合物或包含其的组合物的每个剂量的范围为100至900mg。

10.根据段落9所述的方法，其中每个剂量在300至500mg的范围内，如400mg。

11.根据段落1至10中任一段所述的方法，其中式(I)化合物或包含其的药物组合物经口服施用。

12.根据段落1至11中任一段所述的方法，其中式(I)化合物或其药物配制物每天一次或每天两次(例如每天两次)施用。

13.根据段落1至12中任一段所述的方法，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，癌症缓解期延长。

14.根据段落1至13中任一段所述的方法，其中缓解是完全缓解。

15.根据段落1至13中任一段所述的方法，其中缓解是部分缓解。

16.根据段落1至13中任一段所述的方法，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，患者的预期寿命增加。

17.根据段落1至16中任一段所述的方法，其中在维持疗法期间监测患者的肌酸酐水平(特别是G3肌酸酐水平)。

18.根据段落1至17中任一段所述的方法，其中式(I)化合物的剂量在治疗期间降低，例如在100至300mg(例如200mg)的范围内每天施用一次或两次。

19.根据段落18所述的方法，其中剂量降低是对肌酸酐水平的增加(特别是G3肌酸酐水平的增加)的反应。

20.一种式(I)化合物：

其对映异构体、其药学上可接受的盐或包含其任何一种的组合物，用于癌症维持疗法。

21.根据段落20所述使用的化合物，其中式(I)的化合物是：

或其药学上可接受的盐。

22.根据段落20或21所述使用的化合物，其中式(I)化合物以游离碱形式提供。

23.根据段落20至22中任一段所述使用的化合物，其中疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更长时间。

24.根据段落20至23中任一段所述使用的化合物，其中癌症是上皮癌。

25.根据段落20至24中任一段所述使用的化合物，其中癌症选自包含肝癌、胆道癌、乳腺癌(如非ER+乳腺癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌，膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。

26.根据段落25所述使用的化合物，其中癌症选自胃癌、肝细胞癌和胆管癌。

27.根据段落20至26中任一段所述使用的化合物，其中癌症是HER2阳性或HER2扩增的。

28.根据段落20至27中任一段所述使用的化合物，其中式(I)化合物或包含其的组合物的每个剂量的范围为100至900mg。

29.根据段落28所述使用的化合物，其中每个剂量在300至500mg的范围内，如300或400mg。

30.根据段落20至29中任一段所述使用的化合物，其中式(I)化合物或包含其的药物组合物经口服施用。

31.根据段落20至30中任一段所述使用的化合物，其中式(I)化合物或其药物配制物每天一次或每天两次(例如每天两次)施用。

32.根据段落20至31中任一段所述使用的化合物，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，癌症缓解期延长。

33.根据段落20至32中任一段所述使用的化合物，其中缓解是完全缓解。

34.根据段落20至33中任一段所述使用的化合物，其中缓解是部分缓解。

35.根据段落20至34中任一段所述使用的化合物，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，患者的预期寿命增加。

36.根据段落20至35中任一段所述使用的化合物，其中在维持疗法期间监测患者的肌酸酐水平(特别是G3肌酸酐水平)。

37.根据段落20至36中任一段所述的方法，其中式(I)化合物的剂量在治疗期间降低，例如在100至300mg(例如200mg)的范围内每天施用一次或两次。

38.根据权利要求37所述使用的化合物，其中剂量降低是对肌酸酐水平的增加(特别是G3肌酸酐水平的增加)的反应。

39.式(I)化合物的用途：

其对映异构体、其药学上可接受的盐(或包含其任何一种的组合物)在制备用于癌症维持疗法的药物中。

40.根据段落39所述的用途，其中式(I)化合物是：

或其药学上可接受的盐。

41.根据段落39或40所述的用途，其中式(I)化合物以游离碱形式提供。

42.根据段落39至41中任一段所述的用途，其中疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更长时间。

43.根据段落39至42中任一段所述的用途，其中癌症是上皮癌。

44.根据段落39至43中任一段所述的用途，其中癌症选自包含肝癌、胆道癌、乳腺癌(如非ER+乳腺癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫癌症、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。

45.根据段落44所述的用途，其中癌症选自胃癌、肝细胞癌和胆管癌。

46.根据段落39至45中任一段所述的用途，其中癌症是HER2阳性或HER2扩增的。

47.根据段落39至46中任一段所述的用途，其中式(I)化合物或包含其的组合物的每个剂量的范围为100至900mg。

48.根据权利要求47所述的用途，其中每个剂量在300至500mg的范围内，如300或400mg。

49.根据段落39至48中任一段所述的用途，其中式(I)化合物或包含其的药物组合物经口服施用。

50.根据段落39至49中任一段所述的用途，其中式(I)化合物或其药物配制物每天一次或每天两次(例如每天两次)施用。

51.根据段落39至50中任一段所述的用途，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，癌症缓解期延长。

52.根据段落39至51中任一段所述的用途，其中缓解是完全缓解。

53.根据段落39至51中任一段所述的用途，其中缓解是部分缓解。

54.根据段落39至53中任一段所述的用途，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，患者的预期寿命增加。

55.根据段落39至54中任一段所述的用途，其中在维持疗法期间监测患者的肌酸酐水平(特别是G3肌酸酐水平)。

56.根据段落39至55中任一段所述的用途，其中式(I)化合物的剂量在治疗期间降低，例如在100至300mg(例如200mg)的范围内每天施用一次或两次。

57.根据权利要求56所述的用途，其中剂量降低是对肌酸酐水平的增加(特别是G3肌酸酐水平的增加)的反应。

58.一种制备式(I)化合物的方法：

其对映异构体或其任何一种的药学上可接受的盐(或包含其任何一种的药物配制物)，用于癌症维持疗法。

59.根据段落58所述的方法，其中式(I)化合物是：

或其药学上可接受的盐(或包含其的药物配制物)。

60.根据段落58或59所述的方法，其中式(I)化合物以游离碱形式提供。

61.根据段落58至60中任一段所述的方法，其中疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更长时间。

62.根据段落58至61中任一段所述的方法，其中癌症是上皮癌。

63.根据段落58至62中任一段所述的方法，其中癌症选自包含肝癌、胆道癌、乳腺癌(例如非ER+乳腺癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。

64.根据段落63所述的方法，其中癌症选自胃癌、肝细胞癌和胆管癌。

65.根据段落58至64中任一段所述的方法，其中癌症是HER2阳性或HER2扩增的。

66.根据段落58至65中任一段所述的方法，其中式(I)化合物或包含其的组合物的每个剂量的范围为100至900mg。

67.根据段落66所述的方法，其中每个剂量在300至500mg的范围内，如400mg。

68.根据段落58至67中任一段所述的方法，其中式(I)化合物或包含其的药物组合物经口服施用。

69.根据段落58至68中任一段所述的方法，其中式(I)化合物或其药物配制物每天一次或每天两次(例如每天两次)施用。

70.根据段落58至69中任一段所述的方法，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，癌症缓解期延长。

71.根据段落58至70中任一段所述的方法，其中缓解是完全缓解。

72.根据段落58至71中任一段所述的方法，其中缓解是部分缓解。

73.根据段落58至72中任一段所述的方法，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，患者的预期寿命增加。

74.根据段落58至73中任一段所述的方法，其中在维持疗法期间监测患者的肌酸酐水平(特别是G3肌酸酐水平)。

75.根据段落58至74中任一段所述的方法，其中式(I)化合物的剂量在治疗期间降低，例如在100至300mg(例如200mg)的范围内每天施用一次或两次。

76.根据权利要求75所述的方法，其中剂量降低是对肌酸酐水平的增加(特别是G3肌酸酐水平的增加)的反应。

在一个实施例中，癌症是上皮癌，例如癌。

在一个实施例中，癌症选自包含肝癌、胆道癌、乳腺癌(例如非ER+乳腺癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、肺癌、胃癌、胰腺癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌，例如癌症选自胃癌、肝细胞癌和胆管癌。

在一个实施例中，肝癌是原发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是继发性肝癌。在一个实施例中，肝癌是阶段1、2、3A、3B、3C、4A或4B。

在一个实施例中，胃癌是阶段0、I、II、III或IV。

在一个实施例中，癌症是肿瘤，例如实体肿瘤。

在一个实施例中，根据本公开的治疗适用于对患有继发性肿瘤的患者施用。在一个实施例中，接受本公开的疗法的患者患有转移性癌症。

在一个实施例中，根据本公开的疗法适用于治疗患有原发性癌症和转移瘤的患者。

在一个实施例中，根据本公开的疗法适用于对***中具有癌细胞的患者施用。

在一个实施例中，癌症是HER2阳性或HER2扩增的。

在一个实施例中，癌症过表达至少一种HER受体，例如HER1、HER2、HER3、HER4及其组合，例如2、3或4种所述受体。

在一个实施例中，患者群体是HER 1阳性的。

在一个实施例中，患者群体是HER 2阳性的。

在一个实施例中，患者群体是HER 3阳性的。

在一个实施例中，患者群体是HER 4阳性的。

在一个实施例中，目标患者群体是EGFR和HER2阳性或HER2扩增的。

在一个实施例中，用于治疗的患者群体具有HER路径活化，例如由高水平的磷酸化HER受体或HER受体，例如选自HER1、HER2、HER3和HER4的受体来指示。

在一个实施例中，用于治疗的患者群体具有由高水平的磷酸化下游信号传导蛋白，例如选自pAKT和pERK指示的HER路径活化。

在一个实施例中，将本公开的维持疗法给予处于缓解的患者，特别是完全缓解的患者。

在一个实施例中，将本公开的维持疗法给予部分缓解的患者。

在一个实施例中，将本公开的维持疗法给予患有稳定疾病的患者。

在一个实施例中，式(I)化合物的每个剂量在100至900mg(例如200、300、400、500、600、700或800mg)的范围内，例如每个剂量在300至500mg的范围内，如300mg或400mg。

在一个实施例中，剂量为200mg。

在一个实施例中，式(I)化合物或包含其的药物组合物经口服施用。

在一个实施例中，式(I)化合物或包含其的药物配制物每天施用一次。

在一个实施例中，式(I)化合物或包含其的药物配制物每天两次施用。

在一个实施例中，与不接受维持疗法的患者群体相比，癌症缓解期延长。

在一个实施例中，缓解是完全缓解。

在一个实施例中，缓解是部分缓解。

在一个实施例中，与不接受维持疗法的患者群体相比，患者的预期寿命增加。

在一个实施例中，在维持疗法期间监测患者的肌酸酐水平。

在一个实施例中，式(I)化合物的剂量在治疗期间降低，例如在100至300mg(例如200mg)的范围内每天施用一次或两次。

在一个实施例中，剂量降低是对肌酸酐水平的增加的反应。

在一个实施例中，治疗方案是接受式(I)化合物一周，然后是一周不接受(本公开的)治疗。

式(I)化合物在患者中具有令人惊讶的良好耐受性并且具有很少的副作用，这使其特别适用于维持疗法。

甚至具有明显不良预后的患者也可受益于本公开的维持疗法。

在一个实施例中，患者是哺乳动物，例如人。

在一个实施例中，人类患者是成年人，例如18岁以上。

在一个实施例中，人类患者是儿童或青少年，例如18岁以下。

具体实施方式

本文所用的对映异构体是指其中一种对映异构体，例如R对映异构体或S对映异构体，特别是R对映异构体以对映异构体过量提供，例如大于50％，对映异构体过量，例如60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99％对映异构体过量。

如本文所用的“包含其的药物组合物”是指式(I)化合物，包括对映异构体、其药学上可接受的盐、瓦尼替尼或用药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体配制的瓦尼替尼。

如本文所用的治疗有效量是指在治疗或预防的情况下引起所需药理学作用的剂量。

本文公开的式(I)化合物是泛-HER抑制剂。

本文所用的泛-HER抑制剂是指抑制来自ErbB蛋白家族的两种受体的分子，即ErbB-1(也称为HER1和EGFR)、ErbB-2(HER2)、ErbB-3(HER3)以及ErbB-4(HER4)。

在一个实施例中，式(I)化合物至少抑制HER1和HER2、HER1和HER4或HER2和HER4的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物至少抑制HER1、HER2和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性。

在一个实施例中，式(I)化合物抑制HER1、HER2、HER3和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性，并间接抑制HER3的活性。

如所用的抑制剂是指相关生物活性的降低，例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％，例如在体外测定中测量时。

直接抑制是其中抑制剂直接结合或物理阻断结合相互作用以抑制生物活性。因此，直接抑制包括受体的空间阻断和变构阻断。

如本文所用的间接抑制是指由于直接抑制除间接抑制的实体之外的靶而抑制所讨论的生物活性，例如通过与受体的配体或其他机制结合来抑制。

除非上下文另有说明，否则本文可互换使用疗法和治疗。

本文所用的治疗不一定是指治愈性治疗。

本文使用的癌症维持疗法旨在是指“长期”疗法以在第一或第二线治疗等之后预防或最小化癌症的复发和/或活化以“消除”癌症。

因此，维持疗法是旨在延长癌症缓解的疗法。

长期治疗期是数月和数年，而不是数天和数周。

除非上下文另有说明，否则本文所用的癌症缓解(也称为简单缓解)包括完全缓解和部分缓解。因此，即使癌症已经“消失”，实践上也不认为癌症是“治愈的”。

如本文所用的完全缓解(也称为完全缓解(full remission))是其中基本上所有癌症迹象已经消失。

如本文所用的部分缓解是其中一些但不是所有的癌症症状已经消失，例如肿瘤可以通过疗法收缩或通过手术部分去除，并且维持疗法使疾病保持稳定或延长疾病稳定的时期，使肿瘤大小不会增加、转移或类似。因此，部分缓解也可称为稳定疾病。

然而，稳定的疾病也可用于指其中癌症仅停止进展但未必减少。

在一个实施例中，式(I)化合物是以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物配制物形式施用。在一个实施例中，式(I)化合物例如以锭剂或胶囊形式经口服施用。

用于评估HER蛋白及其下游信号分子的表达或过表达的分析测试是本领域已知的并且是可获得的。

可以测量HER受体磷酸化的水平，例如使用免疫组织化学或反相蛋白阵列，特别是对感兴趣的磷酸化受体特异的抗体。

癌症

本文所用的肝癌是指肝的癌症，例如包括纤维板层癌的肝细胞癌、血管肉瘤和肝母细胞瘤。

在一个实施例中，肝癌是肝细胞癌(HCC)。

在一个实施例中，癌症是纤维板层癌。

本文所用的胆道癌是指胆管癌和壶腹癌。

在一个实施例中，胆管癌处于选自以下的位置中：肝内胆管、左肝管、右肝管、肝总管、胆囊管、胆总管、法透氏壶腹(Ampulla of Vater)及其组合。

在一个实施例中，胆管癌在肝内胆管中。

在一个实施例中，胆管癌在左肝管中。

在一个实施例中，胆管癌在右肝管中。

在一个实施例中，胆管癌在肝总管中。

在一个实施例中，胆管癌在胆囊管中。

在一个实施例中，胆管癌在胆总管中。

在一个实施例中，胆管癌在法透氏壶腹中。

在一个实施例中，胆管癌是法透氏***癌。

如本文中所提到的胆管癌是癌症的一种形式，http://en.wikipedia.org/wiki/ Mutationhttp://en.wikipedia.org/wiki/Epithelial其由起源于将胆汁从肝排到小肠中的胆管中的突变上皮细胞(http://en.wikipedia.org/wiki/Cellular_differentiation或展示上皮细胞分化特征的细胞)组成http://en.wikipedia.org/wiki/Bile_ ducthttp://en.wikipedia.org/wiki/Bilehttp://en.wikipedia.org/wiki/ Liverhttp://en.wikipedia.org/wiki/Small_intestine。

可操作性的一般准则包括：

·http://en.wikipedia.org/wiki/Lymph_node没有***或http:// en.wikipedia.org/wiki/Liverhttp://en.wikipedia.org/wiki/Metastasis肝癌转移

·没有涉及门静脉

·没有直接入侵邻近器官

·没有广泛的转移性疾病

如本文所用的胆囊癌是始于胆囊的癌症。以下阶段用于胆囊癌：

·阶段0(原位癌)：在胆囊的内侧(粘膜)层中发现异常细胞；这些异常细胞可能会变成癌症并扩散到附近的正常组织，

·阶段I：癌症已经形成，并且除内侧(粘膜)层以外，扩散到具有血管的组织层或肌肉层，

·阶段II：除肌肉层以外，癌症扩散到肌肉周围的***，

·阶段IIIA：癌症扩散到覆盖胆囊的组织的薄层和/或肝和/或一个附近的器官(例如胃、小肠、结肠、胰腺或肝外部的胆管)，

·阶段IIIB：癌症扩散到附近的***并除胆囊的内侧层以外，扩散到具有血管的组织层或肌肉层；或除肌肉层以外，扩散到肌肉周围的***；或扩散到覆盖胆囊的组织的薄层和/或肝和/或一个附近的器官，

·阶段IVA：癌症已经扩散到肝的主要血管或扩散到除肝之外的2个或更多个邻近器官或区域。癌症可能已扩散到附近的***。

·阶段IVB：癌症扩散到沿腹部大型动脉和/或脊椎下部的***，或扩散到远离胆囊的器官或区域。

如本文所用的胃癌是指胃的癌症，例如鳞状细胞癌、包括非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)的淋巴瘤、胃肠道基质瘤或神经内分泌肿瘤。

如本文所用的***癌是指***的癌症，例如导管腺癌、移行细胞(尿道上皮癌)、鳞状细胞癌、***类癌、小细胞癌或肉瘤和肉瘤样癌。

如本文所用的胰腺癌包括外分泌癌(包括其罕见形式，例如囊性肿瘤和腺泡细胞癌)、内分泌胰腺肿瘤(包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤)、胰腺母细胞瘤、胰脏和淋巴瘤的肉瘤。

如本文所用的结肠直肠癌是指结肠和/或直肠的癌症，并且包括鳞状细胞癌、类癌肿瘤、肉瘤和淋巴瘤。

如本文中所用的乳腺癌是指***的癌症，并包括原位乳腺导管癌、原位小叶癌、浸润性导管乳腺癌、浸润性小叶乳腺癌、浸润性乳腺癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、乳腺血管肉瘤和罕见类型的乳腺癌如乳腺髓样癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳腺化生性乳腺癌的腺样囊性癌、基底型乳腺癌以及***状乳腺癌。

如本文所用的卵巢癌是指卵巢的癌症，并且包括子宫内膜样透明细胞粘液性、未分化或未分类的生殖系和其他罕见的卵巢肿瘤，例如卵巢畸胎瘤(成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤)和交界性卵巢肿瘤。上皮卵巢癌是严重的子宫内膜样透明细胞粘液性和未分化的或未分类的。

存在超过30种不同类型的卵巢癌，其根据它们起始的细胞类型进行分类。癌性卵巢肿瘤可以从三种常见细胞类型开始：

·表面上皮-覆盖卵巢衬里的细胞

·生殖细胞-预定形成卵的细胞

·基质细胞-释放激素并连接卵巢不同结构的细胞

本公开涉及治疗来自例如本文所述的任何来源，特别是上皮细胞的卵巢癌。上皮卵巢癌(EOC)占全部卵巢癌的85％至90％。

常见上皮肿瘤-上皮卵巢肿瘤从覆盖卵巢外表面的细胞产生。大部分上皮卵巢肿瘤是良性(非癌性)的。存在几种类型的良性上皮肿瘤，包括浆液性腺瘤、粘液腺瘤和布伦纳肿瘤(Brenner tumour)。癌性上皮肿瘤是癌-意味着其在衬里卵巢的组织中开始。这些是所有类型的卵巢癌中最常见和最危险的。不幸的是，几乎70％患有常见上皮卵巢癌的女性直到疾病达到晚期阶段才诊断出来。

存在一些卵巢上皮肿瘤，其在显微镜下的外观不能将其清楚地识别为癌性。这些被称为交界性肿瘤或低恶性潜能的肿瘤(LMP肿瘤)。本公开的方法包括后者的治疗。

生殖细胞肿瘤-卵巢生殖细胞肿瘤从从制造卵(ova或egg)的细胞产生。大部分生殖细胞肿瘤是良性(非癌性)的，但有些是癌性的并且可能危及生命。最常见的生殖细胞恶性肿瘤是成熟的畸胎瘤，无性细胞瘤和内胚层窦瘤。生殖细胞恶性肿瘤最常发生在青少年和二十多岁的女性中。当今，90％的卵巢生殖细胞恶性肿瘤患者可以治愈并保持其生育能力。

基质肿瘤-卵巢基质瘤是一种罕见的肿瘤类型，其从将卵巢固持在一起的***细胞和产生***、***和孕酮的那些产生。最常见的类型是粒层-卵泡膜肿瘤和塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumour)。这些肿瘤非常罕见，并且通常被认为是低级肿瘤，约70％呈现为I期疾病(癌症限于一侧或两侧卵巢)。

原发性腹膜癌-卵巢去除消除了卵巢癌的风险，但没有降低称为原发性腹膜癌的不常见癌症的风险。原发性腹膜癌与上皮卵巢癌(最常见的类型)密切相关。其在来自腹膜(腹部衬里)的细胞中产生，并且在显微镜下看起来相同。其在症状、扩散和治疗方面相似。

卵巢癌的阶段

一旦诊断患有卵巢癌，就可以在手术期间，当医生能够分辨癌症是否扩散到卵巢外部时，确定肿瘤的阶段。卵巢癌有四个阶段-阶段I(早期疾病)到阶段IV(晚期疾病)。治疗方案和预后(疾病的可能过程和结果)将取决于所患癌症的阶段。

以下是对卵巢癌各个阶段的描述：

阶段I-癌症的生长局限于一侧或两侧卵巢。

阶段IA-生长局限于一侧卵巢并且肿瘤局限于卵巢内部。卵巢外表面上没有癌症。没有含有恶性细胞的腹水。胶囊无破损。

阶段IB-生长局限于两侧卵巢，在其外表面上没有任何肿瘤。没有含有恶性细胞的腹水。胶囊无破损。

阶段IC-肿瘤被分类为阶段IA或IB，并且存在以下一种或多种：(1)肿瘤存在于一侧或两侧卵巢的外表面上；(2)胶囊破裂；以及(3)腹水含有恶性细胞或腹膜洗液阳性。

阶段II-癌症的生长涉及一侧或两侧卵巢，伴有骨盆延伸。

阶段IIA-癌症已经延伸到和/或涉及子宫或输卵管，或这两者。

阶段IIB-癌症已经延伸到其他骨盆器官。

阶段IIC期-肿瘤被分类为阶段IIA或IIB，并且存在以下一种或多种：(1)肿瘤存在于一侧或两侧卵巢的外表面上；(2)胶囊破裂；(3)腹水含有恶性细胞或腹膜洗液阳性。

阶段III-癌症的生长涉及一侧或两侧卵巢，并且存在以下一种或两种：(1)癌症已经扩散到骨盆之外到腹部的衬里；(2)癌症已经扩散到***。肿瘤局限于真正的骨盆，但组织学证实恶性延伸到小肠或网膜。

阶段IIIA-在分期手术期间，医生可以看到涉及一侧或两侧卵巢的癌症，但在腹部没有大体明显的癌症，并且其没有扩散到***。然而，当在显微镜下检查活组织切片时，在腹部腹膜表面发现非常小的癌症沉积物。

阶段IIIB-肿瘤位于一侧或两侧卵巢中，并且癌症沉积物存在于腹部，足够大以让外科医生看到但直径不超过2cm。癌症尚未扩散到***。

阶段IIIC-肿瘤位于一侧或两侧卵巢中，并且存在以下一种或两种：(1)癌症已经扩散到***；和/或(2)癌症沉积物的直径超过2cm且发现于腹部中。

阶段IV-这是卵巢癌的最晚期阶段。癌症的生长涉及一侧或两侧卵巢并且已经发生远处转移(癌症扩散到位于腹膜腔外的器官)。在胸膜液中发现卵巢癌细胞(来自围绕肺的腔)也是阶段IV疾病的证据。

在一个实施例中，卵巢癌是：I型，例如IA、IB或IC；II型，例如IIA、IIB或IIC；III型，例如IIIA、IIIB或IIIC；或IV型。

本公开涉及卵巢癌的任何阶段的治疗，特别是如本文所述。

肺癌根据组织学类型分类，并且由组织病理学家在显微镜下观察到的恶性细胞的尺寸和外观进行分类。出于疗法目的，突出两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

在一个实施例中，上皮癌是肺癌，例如选自肺癌(SCLC)的小细胞和非小细胞肺癌(NSCLC)。

非小细胞肺癌-NSCLC的三个主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近40％的肺癌是腺癌，其通常起源于外周肺组织。腺癌的亚型，细支气管肺泡癌，在从不吸烟的女性中更常见，并且可能具有更好的长期存活。

鳞状细胞癌占肺癌的约30％。其通常发生在大呼吸道附近。在肿瘤的中心通常发现中空空腔和相关的细胞死亡。约9％的肺癌是大细胞癌。这些是因为癌细胞大、细胞质过量、http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_nucleus核大并且核仁明显而命名。

小细胞肺癌-在小细胞肺癌(SCLC)中，细胞含有致密的神经分泌颗粒(含有神经内分泌激素的囊泡)，其给予此肿瘤内分泌/副肿瘤综合征关联。大部分病例出现在较大呼吸道(原发性和继发性支气管)中。这些癌症在疾病过程中迅速生长并较早扩散。在表现出来时，60％至70％患有转移性疾病。

在一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。

在一个实施例中，提供了使用本文所公开的溶瘤腺病毒对肾癌，例如肾细胞癌和/或尿道上皮细胞癌的治疗。肾癌的其他实例包括鳞状细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾集合管癌(Bellini duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、威尔姆氏瘤(Wilms'tumour)、混合上皮基质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性***状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤和肾盂类癌瘤。

在一个实施例中，癌症是膀胱癌，例如是由膀胱的上皮衬里(即尿道上皮)引起的几种类型的恶性病中的任一种。约90％的膀胱癌是移行细胞癌。另外10％是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、小细胞癌体内别处的癌症继发性沉积物。下文给出阶段。

T(原发性肿瘤)

·TX原发性肿瘤无法评定

·T0没有原发性肿瘤的迹象

·Ta非侵润性***状癌

·Tis原位癌(‘扁平肿瘤’)

·T1肿瘤侵入上皮下***

·T2a肿瘤侵入浅表肌肉(内半部)

·T2b肿瘤侵入深部肌肉(外半部)

·T3肿瘤侵入膀胱周的组织：

·T3a在显微镜下观察

·T3b肉眼观察(膀胱外质量)

·T4a肿瘤侵入***、子宫或***

·T4b肿瘤侵入骨盆壁或腹壁

N(***)

·NX区域性***无法评定

·N0无区域性***转移

·N1在最大尺寸2cm或更小的单个***中转移

·N2最大尺寸超过2cm但不超过5cm的单个***中转移，或多个***，最大尺寸不超过5cm

·N3***转移最大尺寸超过5cm

M(远端转移)

·MX远端转移无法评定

·M0无远端转移

·M1远端转移。

如本文所用的甲状腺癌是指起源于滤泡或滤泡旁甲状腺细胞的甲状腺癌，并且包括***状甲状腺癌(75％到85％的病例)；滤泡性甲状腺癌(10％到20％病例http:// en.wikipedia.org/wiki/Thyroid_cancer-cite_note-Kumar20-10)；甲状腺髓样癌(5％到8％的病例)-滤泡旁细胞癌，通常是2型多发性内分泌瘤形成的部分；不充分分化的甲状腺癌；未分化甲状腺癌(少于5％的病例)对治疗无反应，并且可以引起压力症状、甲状腺淋巴瘤、鳞状细胞甲状腺癌、甲状腺肉瘤。

如本文所用的肾癌指的是肾脏的癌症，例如肾细胞癌和肾盂的移行细胞癌，如鳞状细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾集合管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤、威尔姆氏瘤、混合上皮基质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性***状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤；肾盂类癌瘤。

如本文所用的膀胱癌是指膀胱的癌症，包括移行细胞膀胱癌、原位癌、***状癌和罕见类型的膀胱癌，例如鳞状细胞癌和腺癌。

如本文中所用的食道癌是指食道的癌症，包括食道鳞状细胞癌瘤、食道腺癌和鳞状细胞癌变异体和非上皮肿瘤，如平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤等。

如本文所用的头颈癌是指颈部和/或头部的癌症，包括口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、副鼻窦癌和唾液腺癌。

如本文所用的***是指宫颈的癌症，包括鳞状细胞癌、腺癌和淋巴瘤，特别是鳞状细胞癌和腺癌。

在本说明书的上下文中“包含”旨在意指“包括”。在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。

本文中的实施例描述为包含某些特征/元件。本公开还延伸到由所述特征/元件组成或基本上由所述特征/元件组成的单独实施例。

实施例总体上详细描述了一个技术方面。本文的公开包括技术上适当的1、2、更多实施例的组合。

如专利和申请的技术参考文献以引用的方式并入本文中。

本文具体和明确地叙述的任何实施例可单独或与一个或多个其他实施例组合形成免责声明的基础。

现在将参考以下实例来描述本发明，这些实例仅仅是说明性的而不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。

实例

例1

被诊断为宫颈鳞状细胞癌的女性患者最初用放射疗法和同时每周一次的顺铂治疗。第二年她患有复发性疾病。她随后接受了多种化疗路线，包括拓朴替康/顺铂和异环磷酰胺。癌症继续发展。

她每天两次接受300mg的瓦尼替尼，持续6.5年。

在发展膀胱移行细胞癌之前，患者接受瓦尼替尼维持疗法约6.5年。这种膀胱癌很可能是接受骨盆放射和/或用异环磷酰胺治疗的结果。

实例2

69岁的患有胆管癌(CCA)，即阶段VI腺癌的老年女性已接受手术，与双重化疗组合以400mg每天两次的剂量施用瓦尼替尼，持续6个28天的周期。然后将瓦尼替尼用作维持疗法，以单一疗法形式持续10个治疗28天的额外周期。

由于第10周期第15天在患者中观察到G3肌酸酐水平增加，单一疗法剂量从400mg每天两次降低到300mg每天两次。

在维持疗法的10个周期中，未观察到靶病变并且患者保持稳定的疾病。

实例3

51岁的亚洲(中国)女性(ASLAN001-002SG LST/0013)具有在2007年进行左侧开颅术以切除肿瘤后的既往脑膜瘤病史。她在2013年7月被诊断为肝内胆管癌，并在2013年8月14日至2014年1月8日接受左半肝切除术，随后接受辅助化疗(吉西他滨加顺铂)。在2015年7月15日发现疾病复发。因此，她在2015年5月13日至7月1日接受了吉西他滨加顺铂的全身治疗。

她参加了临床试验，ASLAN001-002SG。2015年8月4日开始两周一次的FOLFOX加每天两次经口服连续的400mg瓦尼替尼的研究治疗。由于2015年8月8日出现的3级高胆红素血症，瓦尼替尼被中断，并且降低到与FOLFOX组合的每天两次300mg。在组合方案的9个周期(14天/周期)后，她继续瓦尼替尼单一疗法。迄今为止，她接受了瓦尼替尼维持疗法504天，并且她的肿瘤仍处于部分反应状态。

实例4

68岁的老年亚洲(中国)女性(ASLAN001-002 2A101)有超过10年的既往2型糖尿病和高血压病史。她在2014年11月被诊断为阶段IV胆管癌。

她参加了临床试验，ASLAN001-002。2015年1月27日开始顺铂/5-FU加每天两次经口服连续的400mg瓦尼替尼的研究治疗。在组合方案的6个周期(28天/周期)后，她继续400mg瓦尼替尼单一疗法另外99天。由于肌酸酐增加，瓦尼替尼的剂量逐渐降低到300mg，每天两次且一周服用和一周停用。瓦尼替尼维持疗法的总治疗持续时间为287天。她最好的肿瘤反应是非完全反应/非进展性疾病(非靶疾病)。研究治疗由于疾病进展而停止。

实例5

64岁的老年亚洲(中国)男性(ASLAN001-002 2A102)有超过5年的既往高血压病史。他在2015年4月被诊断为阶段IV胃癌。

他参加了临床试验，ASLAN001-002。2015年5月12日开始顺铂/5-FU加每天两次经口服连续的400mg瓦尼替尼的研究治疗。在组合方案的6个周期(28天/周期)后，他继续400mg瓦尼替尼单一疗法另外112天。由于肌酸酐增加，瓦尼替尼的剂量逐渐降低到300mg，每天两次。瓦尼替尼维持疗法的总治疗持续时间为243天。他最好的肿瘤反应是部分反应。研究治疗由于疾病进展而停止。

实例6

63岁的老年白人男性(ASLAN001-002SG DNT/0012)有既往2型糖尿病、心房颤动、高血压、高脂血症和1级听力损失的病史。他在2013年12月13日被诊断为阶段IV膀胱癌并接受了根治性膀胱***切除术。他还在2014年2月20日接受基于顺铂的同步放射线疗法，并在2015年4月10日至5月8日接受吉西他滨加顺铂。

他参加了临床试验，ASLAN001-002SG。2015年8月24日开始两周一次的FOLFOX加每天两次经口服连续的300mg瓦尼替尼的研究治疗。在组合方案的9个周期(14天/周期)后，他继续瓦尼替尼单一疗法。瓦尼替尼维持疗法的总治疗持续时间为140天。他最好的肿瘤反应是稳定的疾病。研究治疗由于疾病进展而停止。

实例7

57岁的老年亚洲(中国)女性(ASLAN001-002 2B302)患有胃食管反流病。她在2016年7月被诊断为阶段IV胃癌。

她参加了临床试验，ASLAN001-002。2016年9月6日开始顺铂/卡培他滨加每天两次经口服连续的300mg瓦尼替尼的研究治疗。在组合方案的6个周期(21天/周期)后，她继续瓦尼替尼单一疗法。瓦尼替尼维持疗法的总治疗持续时间为134天。她最好的肿瘤反应是稳定的疾病。研究治疗由于疾病进展而停止。

Claims (21)

1.一种癌症维持疗法，其包含施用治疗有效量的式(I)化合物：

其对映异构体或其任何一种的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物是：

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(I)化合物以游离碱形式提供。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述疗法持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60个月或更长时间。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症是上皮癌。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症选自包含肝癌、胆道癌、乳腺癌(如非ER+乳腺癌)、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、肺癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾癌和食道癌。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自胃癌、肝细胞癌和胆管癌。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是HER2阳性或HER2扩增的。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的组合物的每个剂量的范围为100至900mg。

10.根据权利要求9所述的方法，其中每个剂量在300至500mg的范围内，如400mg。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的药物组合物经口服施用。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药物配制物每天两次施用。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，癌症缓解期延长。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述缓解是完全缓解。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述缓解是部分缓解。

16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中与不接受维持疗法的患者群体相比，所述患者的预期寿命增加。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在维持疗法期间监测所述患者的肌酸酐水平(特别是G3肌酸酐水平)。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述剂量在所述治疗期间降低，例如在100至300mg的范围内每天施用一次或两次。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述剂量降低是对肌酸酐水平的增加(特别是Ge肌酸酐水平的增加)的反应。

20.一种式(I)化合物：

其对映异构体及其药学上可接受的盐或包含其任何一种的组合物，用于癌症维持疗法。

21.一种式(I)化合物：

其对映异构体及其药学上可接受的盐或包含其任何一种的组合物，用于制备用于癌症维持疗法的药物。