RU2679636C1 - Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида - Google Patents
Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679636C1 RU2679636C1 RU2018138004A RU2018138004A RU2679636C1 RU 2679636 C1 RU2679636 C1 RU 2679636C1 RU 2018138004 A RU2018138004 A RU 2018138004A RU 2018138004 A RU2018138004 A RU 2018138004A RU 2679636 C1 RU2679636 C1 RU 2679636C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- histamine
- bis
- malonamide
- imidazol
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]propanediamide Chemical compound C=1N=CNC=1CCNC(=O)CC(=O)NCCC1=CN=CN1 MWORBFIKQWWKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- -1 hexafluorophosphate (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium) -3-oxide Chemical compound 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N diphenyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)CC(=O)OC1=CC=CC=C1 HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical class NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- ASVICRPYPUCQCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]formamide Chemical compound O=CNCCC1=CNC=N1 ASVICRPYPUCQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;hydroiodide Chemical compound I.C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical class C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013173 literature analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- AOXCXILUIVQCHH-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpropanediamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC(=O)N(C)C AOXCXILUIVQCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I) реакцией диметилмалоната с гистамином в полярном органическом растворителе при температуре 85-120°С, включающий стадию кристаллизации из воды и/или полярного органического растворителя. Способ позволяет получать продукт чистотой от 99,0 мас.% и пригоден для получения субстанции в фармацевтической промышленности. 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 пр., 4 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1% пригодного для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Уровень техники
Получение амидов малоновой кислоты из самой кислоты или ее эфиров многократно описано в литературе. Поскольку малоновая кислота не стабильна при температурах, характерных для протекания реакции прямого амидирования карбоновых кислот, для синтеза ее амидов, как правило, используются более реакционноспособные производные, с выделением или получаемые in situ. Ниже приведены основные методы получения амидов малоновой кислоты классифицированные по типу ацилирующего агента:
Метод активированных эфиров.
Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислот.
Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислот
Метод ацилирования аминов эфирами кислот.
Рассмотрим детально описанные в литературе варианты реализации каждого из приведенных выше методов:
Метод активированных эфиров
Данный метод подразумевает использование специальных вспомогательных веществ, реагируя с которыми, малоновая кислота образует высокореакционноспособные интермедиаты, которые, в свою очередь, быстро и с высокими выходами способны взаимодействовать с аминами, превращаясь в целевые амиды. В качестве активирующих агентов могут быть использованы:
1) Соли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида. (Tan, Guanhai; Yao, Yuchao; Gu, Yunjing; Li, Shuai; Lv, Mengjiao; Wang, Kerang; Chen, Hua; Li, Xiaoliu Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 13, p. 2825-2830).
2) Соли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида (Koval, Vasiliy S.; Arutyunyan, Albert F.; Salyanov, Victor L.; Klimova, Regina R.; Kushch, Alla A.; Rybalkina, Ekaterina Yu.; Susova, Olga Yu.; Zhuze, Alexei L. - Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 9, p. 2302-2309).
3) Дициклогексилкарбодиимид при комнатной температуре в различных растворителях (Cipolla, Laura; Sgambato, Antonella; Forcella, Matilde; Fusi, Paola; Parenti, Paolo; Cardona, Francesca; Bini, Davide - Carbohydrate Research, 2014, vol. 389, # 1, p. 46-49. Wu, Hua; He, Yu-Ping; Xu, Lue; Zhang, Dong-Yang; Gong, Liu-Zhu - Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 13, p. 3466-3469, Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 13, p. 3534-3537). Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (Burghardt, Stephan; Hirsch, Andreas; Schade, Boris; Ludwig, Kai; Boettcher, Christoph -Angewandte Chemie - International Edition, 2005, vol. 44, # 19, p. 2976-2979). Использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.
4) Гидрохлорид (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида в диметил-формамиде при 25°С в присутствии основания (Goldberg, Joel; Jin, Qing; Ambroise, Yves; Satoh, Shigeki; Desharnais, Joel; Capps, Kevin; Boger, Dale L. - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 4, p. 544-555.) Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (SANOFI-AVENTIS - US2009/69368, 2009, A1). Как и в случае с дициклогексилкарбодиимидом, использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.
5) Соли 1-метил-2-хлорпиридиния в присутствии основания в различных растворителях (Tyler; Webster - Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 73, p. 10665-10668. Evans, Vikki; Mahon, Mary F.; Webster, Ruth L. - Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 41, p. 7593-7597).
Однако как было показано в ходе исследований метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом для использования процесса в промышленности.
Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислот
Реакцию между дихлорангидридом малоновой кислоты и аминами, как правило, проводят при охлаждении в присутствии основания (или используя в качестве основания избыток ацилируемого амина), в широком спектре растворителей. (Lei, Shan; Jin, Bo; Zhang, Qingchun; Zhang, Zhichao; Wang, Xiaofang; Peng, Rufang; Chu, Shijin - Polyhedron, 2016, vol. 119, p. 387-395. Das, Swagatika; Das, Umashankar; Sakagami, Hiroshi; Umemura, Naoki; Iwamoto, Shoko; Matsuta, Tomohiko; Kawase, Masami; (…)Gorecki, Dennis K.J.; Dimmock, Jonathan R. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 51, p. 193-199). Однако, как было показано в ходе исследований, данный метод не позволяет добиться высоких выходов целевого продукта, в связи с наличием, помимо основной реакции, побочной реакции гидролиза малонилхлорида. К тому же, для промышленных синтезов нежелательно использование хлорированных производных в целях безопасности.
Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислот
Имидазолид малоновой кислоты может быть получен из малоновой кислоты реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом, в различных растворителях (Nguyen, M. V. D.; Nicolas, L.; Gaudemer, A.; Brik, M. E. - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).
Низкий выход продукта, так же, как и в случае использования метода активированных эфиров, объясняется необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.
Метод ацилирования аминов эфирами кислот
Данный метод подразумевает взаимодействие амина со сложными эфирами малоновой кислоты. Данные соединения относительно малореакционноспособны, но в силу своей термической стабильности, позволяют проводить реакцию при относительно высоких температурах (150-180°С). В качестве ацилирующих агентов в литературе описано использование диэтилового эфира малоновой кислоты (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, vol. 4 6, # 3, p. 263-274) и 2,4,6-трихлорфениловго эфира малоновой кислоты (Barbeau, Olivier R.; Cano-Soumillac, Celine; Griffin, Roger J.; Hardcastle, Ian R.; Smith, Graeme C. M.; Richardson, Caroline; Clegg, William; Harrington, Ross W.; Golding, Bernard T. - Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 16, p. 2670-2677.).
Существование широкого разнообразия методов получения амидов малоновой кислоты связано с зависимостью селективности протекания реакции, выхода целевого продукта, а также легкость его выделения и очистки от природы ацилируемого амина.
Очевидно, что легкость очистки и выделения особенно важны в случае получения веществ, являющихся фармацевтическими субстанциями, т.к. требования к химической чистоте фармацевтических субстанций особенно высоки. По этой причине оптимизация метода синтеза является важной задачей для технологии производства фармацевтических субстанций.
Таким образом, существует потребность в разработке способа получения таких соединений, который реализуем в промышленных условиях пригоден для получения значительных количеств продукта, пригодного для использования в фармацевтике.
Как было показано на основании анализа литературных источников, для получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида могут быть применены различные синтетические подходы. Конкретной синтетической стратегии, обеспечивающей получения целевого продукта с высоким выходом и чистотой выше 99,0%, а так же не содержащего единичной примеси выше 0,1% в промышленных масштабах, заявителем в уровне техники не обнаружено.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I)
позволяющего получать целевой продукт чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1%, пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Под единичной примесью в данном изобретении подразумевается любое индивидуальное химическое соединение, которое может образовываться в ходе осуществления процесса синтеза по изобретению.
Техническим результатом данного изобретения является предоставление способа, который позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) чистотой выше 99,0 мас.%, указанный продукт не содержит единичной примеси более 0,1 мас.%, указанный продукт пригоден для использования в качестве фармацевтической субстанции для производства различных видов лекарственных форм.
Указанный технический результат достигается путем нагревания диметилового эфира малоновой кислоты (2) с гистамином (1) в бутаноле при температуре 90-110°С.
Схема получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида может дополнительно включать стадию очистки путем кристаллизации из воды или органического растворителя.
Соединение (N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) и способ его получения путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты и гистамина, описаны в патенте на изобретение RU 2 665 688. Воспроизведение описанной в нем методики позволяет получать образец N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой менее 90%.
Попытки осуществить синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем нагревания стехиометрических соотношений диэтилмалоната и гистамина до 170°С приводили к значительному осмолению реакционной смеси и образованию по данным ВЭЖХ значительного количества (до 38%) побочных продуктов.
Неожиданно было обнаружено, что замена диэтилмалоната на диметилмалонат, позволила снизить температуру проведения реакции, добиться высокой конверсии. Кроме того, использование в разработанной методике растворителя (бутанола) позволило сделать методику масштабируемой для получения соединения формулы (I) в промышленных количествах. В результате проведенной оптимизации, удалось увеличить общий выход целевого соединения с 44% до 60%, при этом продукт по данным ВЭЖХ не содержит каких-либо примесей.
Не желая связывать себя теорией, Заявитель предполагает, что найденная им комбинация используемых исходных соединений и растворителя позволяет эффективно провести реакцию в более мягких условиях и, как следствие, замедлить скорость протекания побочных реакций, в том числе процесс образования продуктов термической деградации (осмоления) а также приводит к отсутствию локальных перегревов (они также способствуют осмолению, что затрудняет извлечение реакционной массы из реактора).
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из этанола с обработкой горячего раствора активированным углем.
Фиг. 2. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из метанола с обработкой горячего раствора активированным углем.
Фиг. 3. Кривые ВЭЖХ анализа образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем.
Фиг. 4. Спектр ядерного магнитного резонанса 1H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида.
Фиг. 5. Спектр ядерного магнитного резонанса 13С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида.
Фиг. 6. Масс-спектр высокого разрешения образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида.
Подробное раскрытие изобретения
Для решения задачи получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I) чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1%, исходя из литературных данных, был осуществлен синтез данного соединения согласно всем описанным методам с целью определения выхода и оценки методов выделения и очистки N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида и произведено сравнение со способом по изобретению.
Анализ образцов методом ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе с автосэмплером, УФ-детектором, оснащенным колонкой Gemini C18, 4.6×250 мм, 5μм.
Анализ образцов методом ЯМР осуществляли на приборе Bruker DRX с рабочей частотой 500,13, 500,13 МГц, в ДМСО-d6.
Анализ образцов методом масс-спектрометрии осуществляли на приборе Bruker micrOTOF-Q с ионизацией электрораспылением.
Пример 1. (сравнительный) Синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфиров
Реакцию между гистамином и малоновой кислотой в присутствии гексафторфосфата (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида (метод а1), тетрафторбората O-(бензтриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума (метод а2), гидрохлоридом (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (метод а4), и гидройодидом 1-метил-2-хлорпиридиния (метод а5) проводили в среде диметилформамида, являющегося полярным, апротонным растворителем, способным хорошо растворять гистамин и являющимся наиболее используемым растворителем в данном типе превращений. Реакции проводили при комнатной температуре по следующей процедуре:
к раствору 22,2 г (0,2 моль) гистамина в 120 мл безводного, дегазированного диметилформамида прибавляли при перемешивании 10,4 г (0,1 моль) высушенной в вакууме малоновой кислоты, 35 мл (~0,25 моль) безводного триэтиламина и 0,22 моль активирующего агента. Реакционную смесь перемешивали 4 часа, растворители удаляли в вакууме, остаток суспендировали в 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали водой до исчезновения по данным ВЭЖХ сопутствующих продуктов реакции.
Несмотря на высокую конверсию (по данным ВЭЖХ) исходных веществ, общий выход N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида в качестве продукта оказался чрезвычайно низким. Это связано с тем, что сопутствующие продукты реакции, образующиеся из активирующего агента, хоть и имеют более высокую, по равнению с N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамидом растворимость в воде, однако объемы воды, требуемые для их полного удаления (до уровня менее 5%) оказались достаточно велики, что привело к значительным потерям целевого вещества, а плохая растворимость целевого продукта в несмешивающихся с водой растворителях (дихлорметан, бензол, гексан) не позволяла выделять продукт экстракцией из водной фазы.
Также была осуществлена реакция образования амида (целевого продукта формулы (I)) под действием дициклогексилкарбодиимида, т.к. известно, что образующаяся из него в результате синтеза дициклогексилмочевина обладает низкой растворимостью в воде. Реакцию проводили в тетрагидрофуране и диметилформамиде без добавления дополнительных оснований (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина). В результате с высоким выходом был получен N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид, который однако, даже после двукратного горячего фильтрования водного раствора содержал примесь дициклогексилмочевины. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфиров приведены в Таблице 1.
Таблица 1
№ | Активирующий реагент | Конверсия гистамина, % | Выход продукта, % | Комментарии |
1 | гексафторфосфат (1-[бис(диметиламино) метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния)-3-оксида (метод а1) |
97 | 27 | Низкий выход продукта связан с сопоставимой растворимостью продуктов реакции в воде |
2 | тетрафторборат O-(бензтриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониума (метод а2) |
92 | 24 | |
3 | гидрохлорид (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (метод а4) |
90 | 31 | |
4 | гидройодид 1-метил-2-хлорпиридиния (метод а5) |
78 | 16 | |
5 | Дициклогескил-карбодиимид | 93 | 86 (42) | Первоначально, с выходом 86% получен продукт содержащий 0,73% дициклогексилмочевины. В скобках приведен выход продукта после двух перекристаллизаций комбинированных с горячим фильтрованием раствора. Содержание дициклогексилмочевины при этом составило 0,57% |
Как видно из полученных данных, метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом.
Пример 2 (сравнительный) Синтез N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида ацилированием гистамина малоилхлоридом
Первоначально реакцию ацилирования гистамина малоилхлоридом проводили с концентрированным водным раствором гистамина (~20% (масс.)) при охлаждении. Данный эксперимент был осуществлен в двух вариантах: в первом было использовано стехиометрическое соотношение реагентов, а во втором двукратный избыток гистамина. В обоих случаях, даже на количествах вещества, типично используемых в масштабах лаборатории, происходило быстрое загустевание реакционной смеси делающее невозможным ее дальнейшее перемешивание, и как следствие, обеспечение адекватного массо- и теплообмена.
Следствием этого стала низкая конверсия гистамина и образование целого ряда трудноотделимых побочных продуктов.
Попытка проведения реакции в разбавленным раствором (~5% (масс.)), показала, что в данном случае в качестве основной реакции, протекает гидролиз малонилхлорида, а не ацилирование гистамина.
Попытка использовать в качестве среды для ацилирования диметилформамида хоть и позволила обеспечить высокие конверсию гистамина и выход продукта, приводила к формированию ряда трудноудаляемых примесей, в частности N-формилгистамина и бисдиметиламида малоновой кислоты. Образование данных примесей, по-видимому, связано с относительно высокой реакционной способностью диметилформамида по отношению к сильным нуклеофилам. Несмотря на низкую температуру проведения реакции (-5-(-)10°С) и интенсивное перемешивание, локальные перегревы приводили к протеканию данных побочных реакций.
Таким образом выделение продукта, полученного по данному методу, осложнялось образованием трудноотделяемых, из-за близких значений растворимости, примесей. Так, перекристаллизация образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного данным способом из воды или этанола, практически не повлияла на содержание примесей в образце.
Принимая во внимание необходимость дальнейшего использования гетерогенных ионообменных носителей для выделения свободного основания N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, данный подход так же был признан неудовлетворительным. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида взаимодействием малонилхлорида с гистамином приведены в Таблице 2.
Таблица 2
№ | Растворитель | Содержание гистамина в раствор, % (масс.) | Стехиометрическое соотношение гистамина: малонилхлорида | Примечание |
6 | Вода | 20 | 2:1 | Из-за сильного загустения реакционной смеси удалось добавить только треть расчетного количества малонил хлорида |
4:1 | Из-за сильного загустения реакционной смеси удалось добавить только половину расчетного количества малонилхлорида | |||
5 | 2:1 | Основной реакцией является реакция гидролиза малонилхлорида | ||
4:1 | Основной реакцией является реакция гидролиза малонилхлорида | |||
7 | Диметил-формамид | 10 | 2:1 | Образование трудноотделимых примесей N-формилгистамина и бис-диметилмалонамида |
Пример 3 (сравнительный) Ацилирование гистамина бисимидазолидом малоновый кислоты
Имидазолид малоновой кислоты был получен из малоновой кислоты и карбонилдиимидазола in situ и не выделялся.
Ацилирование проводилось по следующей методике: к раствору 10,4 г (0,1 моль) малоновой кислоты в 200 мл безводного тетрагидрофурана прибавили 34,0 г (0,21 моль) карбонилдимидазола. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре, а затем еще 2 часа при 50°С. Реакционную смесь охлаждали и прибавляли 22,2 (0,2 моль) гистамина и перемешивали 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, к остатку прибавляли 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой 3×50 мл. Выход N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида 13,6 г (47%).
Низкий выход продукта, так же как и в случае использования метода активированных эфиров, можно объяснить необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.
Так же, в результате анализа ВЭЖХ было найдено, что в качестве побочного продукта в данной реакции образуется бис(2-этил-4(5)-имидазолил)мочевина.
Совокупность полученных данных свидетельствует о нецелесообразности применения данного метода для решения задачи настоящего изобретения.
Пример 4. Ацилирование гистамина различными сложными эфирами малоновой кислоты
Как указано выше, был известен способ получение соединения формулы (I) путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты с гистамином в отсутствии растворителя.
Заявителем было изучено взаимодействие с гистамином дифенилового и диметилового эфиров малоновой кислоты. Реакцию проводили в различных растворителях. Результаты экспериментальных исследований получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем взаимодействия сложных эфиров малоновой кислоты с гистамином приведены в таблице 3.
Таблица 3
№ | Реагент | Растворитель | Время реакции, часы | Т, °С | Конверсия гистамина, % | Содержание примесей |
10 | Диметил-малонат | - (сравнительный) | 3 | 170 | 92 | Примеси более 30% |
Метанол | 12 | 65 | 20 | Анализ не проводился из-за низкой конверсии гистамина | ||
Этанол | 12 | 80 | 34 | |||
Бутанол | 6 | 100 | 96 | Примеси менее 5% | ||
4 | 120 | 99 | Примеси более 10% | |||
11 | Диэтил-малонат | - (сравнительный) | 3 | 170 | 67 | Примеси более 10% |
Метанол | 12 | 65 | <5 | Анализ не проводился из-за низкой конверсии гистамина | ||
Этанол | 12 | 80 | 8 | |||
Бутанол | 12 | 120 | 21 |
Таблица 3 - Продолжение
№ | Реагент | Растворитель | Время реакции, часы | Т, °С | Конверсия гистамина, % | Содержание примесей |
12 | Дифенил-малонат | - (сравнительный) |
3 | 170 | 82 | Примеси более 10% |
Метанол | 12 | 65 | 15 | Анализ не проводился из-за низкой конверсии гистамина | ||
Этанол | 12 | 80 | 47 | |||
Бутанол | 4 | 100 | 97 | Примеси менее 5% |
Как видно из приведенных данных, наиболее перспективным представляется проведение реакции дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при температуре около 100°С. Данные условия обеспечивают высокую конверсию гистамина и приводят к образованию N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида, не содержащего значительного количества примесей. С целью решения задачи данного изобретения была изучена возможность дальнейшей очистки образцов N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида полученных из дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при 100°С. Результаты экспериментальных исследований по очистке N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида представлены в таблице 4.
Таблица 4
№ | Образец | Способ очистки | Содержание примесей | Выход продукта, % |
13 | N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил] малонамид полученный реакцией гистамина с диметил-малонатом |
Кристаллизация из этанола с обработкой горячего раствора активированным углем | 0,325% | 63 |
Кристаллизация из метанола с обработкой горячего раствора активированным углем | Примеси отсутствуют | 54 | ||
Кристаллизация из воды с обработкой горячего раствора активированным углем | Примеси отсутствуют | 61 | ||
14 | N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил] малонамид полученный реакцией гистамина с дифенил-малонатом |
Кристаллизация из этанола с обработкой горячего раствора активированным углем | Сумма примесей 1,67%. Из них фенола 1,10% | 52 |
Кристаллизация из метанола с обработкой горячего раствора активированным углем | Сумма примесей 1,24%. Примесь фенола 0,98% | 46 | ||
Кристаллизация из воды с обработкой горячего раствора активированным углем | Сумма примесей 1,36%. Примесь фенола 1,23% | 48 |
Данные ВЭЖХ, подтверждающие чистоту продуктов по опытному методу 13 (таб. 4), приведены на фигурах 1, 2 и 3, соответственно.
Также для опытного образца, полученного методом 13 (таб. 4), очищенного путем кристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем были получены спектры ЯМР:
1
H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида. (
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6
)
δ
: 11.82 (s, 1H, NH
имидазол
,), 8.09 (t,
J
=5.6 Hz, 1H, CONH), 7.51 (s, 1H, H
2
), 6.79 (s, 1H, H
5
), 3.28 (q,
J
=7.2 Hz, 2H, H
α
), 3.01 (s, 2H, COCH
2
CO), 2.63 (t,
J
=7.2 Hz, 2H, H
β
).
13С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида: δ: 166.9 (CO), 134.7 (C 5 ), 134.3 (C 3 ), 116.9 (C 2 ), 43.5 (CH2), 39.0 (C α ), 26.8 (C β ).
Указанные спектры 1H и 13C образца приведены на фиг.4 и фиг.5., соответственно а также на фиг.6 приведен масс-спектр высокого разрешения.
Данные спектрального анализа образца подтверждают высокую чистоту исследуемого опытного образца.
В ходе создания настоящего изобретения найдено, что реакция гистамина с диметилмалонатом в бутаноле при температуре предпочтительно до 100°С, в сочетании с кристаллизацией продукта из этанола, метанола или воды с обработкой горячего раствора активированным углем позволяет получать N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1% (см. фиг. 1), пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Резюмируя приведенные экспериментальные данные, авторы отмечают, что поскольку диметилмалонат, в отличии от дифенилмалоната, является в настоящий момент более коммерчески доступным реагентом, и образцы, полученные с его использованием, являются более высокочистыми, чем образцы, полученные из дифенилмалоната, применение диметилмалоната для ацилирования гистамина представляется наиболее целесообразным.
Claims (10)
1. Способ получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы
реакцией диметилмалоната с гистамином в полярном органическом растворителе при температуре 85-120°С, включающий стадию кристаллизации из воды и/или полярного органического растворителя.
2. Способ по п.1, включающий проведение реакции в растворе, содержащем 3-30 мас.% гистамина.
3. Способ по п.1 или 2, включающий проведение реакции в бутаноле, пропаноле, изопропаноле, этиленгликоле, диоксане, или комбинации указанных растворителей, или их смесях с водой.
4. Способ по п.1, включающий использование на стадии кристаллизации воды, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, этиленгликоля и других спиртов, или их смеси с водой и/или друг с другом.
5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий внесение затравки в раствор для кристаллизации продукта формулы (I).
6. Способ по любому из пп.1-5, включающий следущие стадии:
к 15% (по массе) раствору гистамина в бутаноле, или изопропаноле, или этаноле, необязательно в виде смеси друг с другом, при этом смесь необязательно содержит воду в количестве до 10 мас.%, прибавляют диметилмалонат в количестве 0,4-0,55 моль-экв.,
полученную смесь выдерживают при температуре от 90 до 110°С до достижения содержания гистамина в реакционной смеси менее 3% (мас.) в течение 4-8 часов, охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в горячей воде, добавляют 1-10% (мас.) активированного угля, перемешивают, горячий раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018138004A RU2679636C1 (ru) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида |
CN201980086518.2A CN113227075A (zh) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | 用于产生n,n’-双[2-(1h-咪唑-4-基)乙基]丙二酰胺的新方法 |
EA202191158A EA202191158A1 (ru) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида |
PCT/RU2019/050199 WO2020091632A1 (ru) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018138004A RU2679636C1 (ru) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2679636C1 true RU2679636C1 (ru) | 2019-02-12 |
Family
ID=65442779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018138004A RU2679636C1 (ru) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113227075A (ru) |
EA (1) | EA202191158A1 (ru) |
RU (1) | RU2679636C1 (ru) |
WO (1) | WO2020091632A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745265C2 (ru) * | 2019-09-12 | 2021-03-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
WO2023224519A1 (ru) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2287524C1 (ru) * | 2005-03-31 | 2006-11-20 | ООО "Фарминтерпрайсез" | Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты |
WO2014168523A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017205622A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Savant Neglected Diseases, Llc | Method of making benznidazole |
-
2018
- 2018-10-29 RU RU2018138004A patent/RU2679636C1/ru active
-
2019
- 2019-10-25 WO PCT/RU2019/050199 patent/WO2020091632A1/ru active Application Filing
- 2019-10-25 CN CN201980086518.2A patent/CN113227075A/zh active Pending
- 2019-10-25 EA EA202191158A patent/EA202191158A1/ru unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2287524C1 (ru) * | 2005-03-31 | 2006-11-20 | ООО "Фарминтерпрайсез" | Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты |
WO2014168523A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745265C2 (ru) * | 2019-09-12 | 2021-03-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
WO2023224519A1 (ru) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA202191158A1 (ru) | 2021-07-20 |
WO2020091632A1 (ru) | 2020-05-07 |
CN113227075A (zh) | 2021-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2641897B1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
UA108381C2 (uk) | Спосіб одержання хінолін-3-карбоксамідів | |
RU2679636C1 (ru) | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида | |
JPH0479349B2 (ru) | ||
JP2011511053A (ja) | ボリノスタットの新規な製造方法 | |
CN111302966A (zh) | 一种米拉贝隆中间体的制备方法 | |
US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
CA2975072A1 (en) | Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof | |
WO2019097112A1 (en) | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib | |
EA040924B1 (ru) | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида | |
JP4097291B2 (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
US20230348412A1 (en) | Method for preparing glp-1 receptor agonist | |
JP2001521498A (ja) | O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
JP6325139B2 (ja) | カルムスチンの安全で効率的な製造方法 | |
JP2020535192A (ja) | レナリドミドの結晶形 | |
RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
CN111848423B (zh) | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
KR20130134407A (ko) | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 | |
CN112521298B (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
KR20120113263A (ko) | 인다졸-3-카르복실산 및 n-(s)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일-1h-인다졸-3-카르복사미드 하이드로클로라이드 염의 제조 방법 | |
US10252999B2 (en) | Process for preparing alkyl esters of 4-(5-(bis(2-hydroxyethyl)amino-1-methyl-1H-benzo[D]imidazol-2-yl)butyric acid | |
JP2717995B2 (ja) | 1,2,3−トリアゾールの製法 | |
RU2642924C1 (ru) | Способ получения 5-фенил-3-(трифторметил)-1н-пиразол-4-амина | |
Mao et al. | Kilogram Synthesis of Crebinostat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20211025 |