NO322018B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av gallesyrederivater og derivater fremstilt derved. - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av gallesyrederivater og derivater fremstilt derved. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322018B1 NO322018B1 NO20020969A NO20020969A NO322018B1 NO 322018 B1 NO322018 B1 NO 322018B1 NO 20020969 A NO20020969 A NO 20020969A NO 20020969 A NO20020969 A NO 20020969A NO 322018 B1 NO322018 B1 NO 322018B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- amino
- acid
- same meanings
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NTEJDFWMDRHQJE-UHFFFAOYSA-N 2-[1,2,8-tris(carboxymethyl)-1,2,5,8-tetrazecan-5-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC1 NTEJDFWMDRHQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003074 deoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ROBLTDOHDSGGDT-UHFFFAOYSA-M sodium;pentane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCS([O-])(=O)=O ROBLTDOHDSGGDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- -1 methyl ester hydrochloride Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av gallesyrederivater hvor en aminogruppe er til stede i 3(3-stillingen. Oppfinnelsen vedrører videre derivater fremstilt i henhold til nevnte fremgangsmåte
De viktigste gallesyrer er representert i det følgende
skjema 1:
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) fra forbindelser med formel (II):
hvor
Ri er H eller OH;
R2 er H, a-OH eller (3-OH; og
R3 er en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe, eller en benzylgruppe.
Forbindelsene med generell formel (I) er viktige intermediater for fremstillingen av forbindelser nyttige i mange farmasøytiske applikasjoner. De anvender, for eksempel, for fremstillingen av inhibitorer av gallesyrer-intestinal-absorpsjon (se EP-A-0489423) eller som bærere for aktive forbindelser i den enter-hepatiske sirkulasjon (se EP-A-0417725).
Til sist, men ikke minst, er anvendelsen derav ved fremstillingen av kontrastmidler for medisinsk diagnose ved å anvende magnetisk resonans, slik som de som beskrevet i W0-A-95/32741, resulterende fra konjugasjonen av en gallesyre med et chelaterende middel, hvilket er i stand til å chelatere ionene av paramagnetiske bi- og trivalente metaller, spesielt gadoliniumionet, eller i publikasjonen: Anelli P.
L. et al., Acta Radiologica, 38, 125, 1997.
EP-A-614 908 bringer for dagen fremstillingen av derivatene med generell formel (I), omfattende de følgende trinn:
a) dannelse av ftaliraidoderivater med generell formel {III) ved å reagere forbindelser med generell formel (II) med ftalimid; b) behandling av forbindelser med generell formel (III) med hydrazinhydrat eller fenylhydrazin; c) etterfølgende behandling av reaksjonsproduktene fra trinn b) med mineralsyrer for å danne addisjonssaltene, og d) frigjøring fra saltet for å gi forbindelsene med generell formel (I).
Som allerede vidt diskutert i EP-A-614 908 utføres dannel-sen av ftalimidoderivatet ved hjelp av den velkjente Mitsunobu-reaksjon (se Synthesis, 1, 1981; Org. React. Vol. 42, 335 (1992)), nemlig i nærvær av et passende fosfin og DEAD (dietylazodikarboksylat) eller DIAD (diisopropylazodikarboksylat), i et organisk løsningsmiddel slik som dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur som strekker seg fra 20 til 50<*>C. Mitsunobu-reaksjonen gir sluttproduktene med inversjon av konfigurasjon.
Den illustrerte fremgangsmåte anvender hydrazinhydrat eller fenylhydrazin, spesielt farlige produkter på grunn av deres fastlagte cancerogenisitet.
Det har overraskende blitt funnet at reduksjonen av ftali-midogruppen i forbindelsene med formel (III) fordelaktig kan utføres med natriumborhydrid.
Målet for den foreliggende oppfinnelse er derfor en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med generell formel {I) omfattende reduksjonsreaksjonen av forbindelsene med generell formel (III) i nærvær av natriumborhydrid og i et dipolart aprotisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, i henhold til det følgende skjema 2:
Ri er H eller OH;
R2 er H, a-OH eller (J-OH; og
R3 er en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe, eller en benzylgruppe; gjennom dannelse av de nye forbindelser med generell formel (IV), og etterfølgende avbeskyttelse av forbindelser (IV) ved behandling av forbindelsene med syrer, i henhold til det følgende skjema 3:
hvor Ri, R2 og R3 har betydningene som definert over.
Forbindelser med generell formel (IV) er nye, nyttige intermediater i fremgangsmåten i henhold til skjema 3 og deres gjenvinning vil bli beskrevet i den eksperimentelle del.
Spesielt foretrukket er fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser med formel (Ia), i henhold til skjema 3, startende fra forbindelser med formel (Illa), som er derivater av kol- eller deoksykolsyre,
hvor
R3 har betydningene definert over og
R4 kan være et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe.
Et ytterligere mål for den foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser med formel (Ib), i henhold til skjema 4, startende fra forbindelser med formel (Illb), som er deoksykolsyrederivater,
hvor R3 har betydningene definert over.
Spesielt foretrukket er fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelse (Ic), i henhold til skjema 5, startende fra forbindelse (Ille), et deoksykolsyrederivat, Forbindelsene med formel (Ille) og (IVc), henholdsvis (3|1,5(J, 12a) -3-ti, 3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yl) ] - 12-hydroksykolan-24-syre-metylester og (3(5, 5(5,12a)-12-hydroksy-3-[[(2-hydroksymetyl)benzoyl)amino]kolan-24-syre-metylester, er nye og de er nyttige intermediater ved fremstillingen av forbindelse med formel (Ic), et deoksykolsyrederivat.
Forbindelsene med formel (III) syntetiseres i henhold til den generelle prosedyre som allerede beskrevet over og ek-semplifisert i EP-A-614 908.
Foretrukne reaksjonsbetingelser omfatter:
1) valg av reaksjonstemperatur fra 15 til 25 °C, for såle-des å minske mengden diisopropylazodikarboksylat til et lite overskudd til den stoikiometriske; 2) krystallisasjon av ftalimidoderivater (III) fra MeOH istedenfor 2-PrOH, for derved å redusere volumet av kry-stallisasjonsløsningsmiddel med minst 4 ganger.
Reduksjonen av ftalimidoderivater med NaBH4 har aldri tid-ligere blitt beskrevet i feltet for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, men referanser eksisterer i lit-teraturen, (T.W. Greene; P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis"; 3. utg. John Wiley and sons, New York, 1999), som rapporterer anvendelsen av et stort overskudd med dette reduksjonsmiddel (5-10 mol) for å avbeskytte en ftalimidogruppe.
Skoleringen inneholdt i den viktigste artikkel [Osby, Tetrahedron Letters, vol. 25, 2093 (1984)] dvs. anvendelsen av 2-PrOH/H20 = 6/1 som et reduksjonsløsningsmiddel viste seg definitivt å være uegnet for fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse. Faktisk var det på grunn av den dårlige løselighet av forbindelser med formel (III), nød-vendig å operere ved temperaturer rundt 40 °C og med en 2,5 % maksimum konsentrasjon som er selvfølgelig er industrielt uakseptabel.
På annen side viste allerede Osby at de foreslåtte betingelser ikke var spesielt egnet for å avbeskytte ftalimido-grupper fra derivater inneholdende en esterfunksjon. Osby selv observerte faktisk at avbeskyttelsen av denne gruppe i nevnte derivater ble ledsaget av reduksjon og hydrolyse av estergruppen med etterfølgende minsking i reaksjonsutbyt-ter.
Søkeren fant at når forbindelsene med formel (III) reduseres under Osby-betingelsene, ble forbindelser med formel (I) gjenvunnet i rundt 65 % utbytter, men kontaminert med bemerkelsesverdige mengder biprodukter, hovedsakelig produktet fra reduksjonen av estergruppen i 24- til alkohol. Dette fenomen er fremdeles betydelig selv når NaBH4-over-skuddet reduseres markert. For å bedre forstå opprinnelsen til biproduktene, ble reaksjonen utført under Osby-betingelsene opparbeidet ved slutten av reduksjonen med NaBH4 og før syrehydrolysen, og biproduktene gjenvunnet ved silika-kromatografi hadde formler (V)-(VIII). Disse biprodukter er selvfølgelig forløperne til forurensningene vist i forbindelsene med formel (I) og forklarer årsaken til de lave reaksj onsutbytter.
I den eksperimentelle del vil gjenvinningen og karakteri-seringen av de forskjellige intermediater, spesielt i til-fellet med deoksykolsyre, bli rapportert.
Forbindelser med formel (IV) er hovedsakelig uatskillelige fra forbindelser (V) ved krystallisasjon fra forskjellige løsningsmidler. Selv ikke konversjonen av forbindelser (IV) til de tilsvarende syrer med formel (VI) tillater elimi-nasjonen av biproduktene med formel (V).
Det er overraskende blitt funnet at ved å anvende dipolare aprotisk løsningsmidler slik som DMA (dimetylacetamid), DMF (dimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoksid), NMP (N-metylpyrrolidon), istedenfor et alkoholisk løsningsmiddel, slik som isopropanol beskrevet av Osby, kunne disse problemer overvinnes. Spesielt foretrukket er dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon.
Ved å anvende nevnte løsningsmidler kunne konsentrasjonen av forbindelser (III) økes opp til mer enn 10 %, uten å øke mengden med biprodukter.
Under betingelsene i den foreliggende oppfinnelse, kunne dessuten Na BH4-over skuddet minskes, sammenlignet med det rapportert over.
Spesielt kan de molare ekvivalenter av reduksjonsmiddel senkes fra et kraftig overskudd (cirka 5) til hovedsakelig støikiometriske verdier (1,2-0,85) til substratet, uten å ugunstig påvirke reaksjonsutbyttene.
Et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av, samtidig med de dipolare aprotiske løs-ningsmidler, en bufferløsning ved pH 7,5-9 som tillater å kontrollere pH under reaksjonen. Dette tillater hemming av hydrolysen av sensitive funksjoner som minimaliserer dan-nelsen av biprodukter (VI)-(VIII).
Forbindelsene med formel (IV) omdannes deretter til de med formel (I) ved behandling i dipolart aprotisk eller alkoholisk løsningsmiddel, eventuelt i blanding med vann, og i nærvær av en mineral- eller organisk syre (slik som eddiksyre).
Spesielt foretrukket er anvendelsen av HC1 i metanol-løsning. Etterfølgende frigjøring av den frie base fra saltet utføres ved behandling av løsningen i en av de oven-nevnte løsningsmidler med vandige baser (slik som NaOH, Na2C03...) .
Som allerede nevnt over er forbindelser med formel (I) nyttige ved fremstillingen av medikamenter for å minske kole-sterolnivåer i plasma, (EP-A-417 725 eller EP-A-489 423) eller av kontrastmidler for den kjerne magnetiske resonans diagnose, som beskrevet i WO-A-95/32741.
For den sistnevnte omfattet den kjente syntese omdannelsen av forbindelser (II) til de tilsvarende forbindelser (I) ved mellomliggende dannelse av azidet i 30-stillingen, i henhold til Mitsunobu-reaksjon, som beskrevet i det følgen-de skjema 6:
Dette synteseskjema er uegnet for oppskalering for diazider potensielt er farlige og nøkkelreagenset (difenylfosforyl-azid) er ekstremt dyrt.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av chelaterende midler med generell formel (IX), som er i stand til å chelatere paramagnetiske bi-trivalente metallioner, valgt fra gruppen bestående av Fe(<2+>),
hvor
Ri og R2 har betydningene definert over;
R5 er et hydrogenatom eller en (C1-C5) alkylgruppe usub-stituert eller substituert med en karboksylgruppe;
X er residuet av en polyaminokarboksyl-ligand og derivater derav, valgt fra gruppen bestående av: etylendiamino-tetraeddiksyre (EDTA), dietylentriaminopentaeddiksyre (DTPA), 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-tetraeddik-syre (DOTA), 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7-trieddiksyre (D03A), [10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklo-dodekan-l, 4, 7-trieddiksyre (HPD03A), 4-karboksy-5,8,11-tris(karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,11-triazatridekan-13-syre (BOPTA);
L er et residu med formel
m er et heltall fra 1 til 10, hvori for verdier over 1, kan verdiene av p og q være forskjellige i monomerenhetene; q er 0 eller 1;
p kan strekke seg fra 0 til 10, p og q er ikke på samme tid null,
fremgangsmåten omfattende de følgende trinn:
a) dannelse av forbindelser (III) startende fra forbindelser (II) ved reaksjon med ftalimid i henhold til Mitsunobus prosedyre, ved temperaturer som strekker seg fra 15 til 25 °C, i nærvær av et azodikarboksylat valgt fra DEAD (dietylazodikarboksylat) eller DIAD (diisopropylazodikarboksylat) i mengder som strekker seg fra 1,1 til 1,3 molare ekvivalenter, i et løsnignsmiddel valgt fra gruppen bestående av THF, dioksan, toluen og DMF; b) reduksjon av forbindelser (III) med NaBH4 for å gi forbindelser (IV); c) sur hydrolyse av forbindelser (IV) etterfulgt av nøyt-ralisering for å gi forbindelser (I); d) kondensasjon av forbindelser (I) med de reaktive residuer av polyaminokarboksyl-ligandene definert over.
Spesielt foretrukket er fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser (IXa), som er kol- eller deoksykolsyrederivater, i henhold til det følgende skjema 7:
hvor R3/ R4 og Rs har betydningene definert over.
Spesielt foretrukket er videre fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser (X), hvor i formel (IXa) residuet X er DTPA substituert på kjeden i sentral stillingen, Re kan være et hydrogenatom eller en karboksylgruppe og L-kjeden, R4 og R5 har betydningene definert over. Spesielt foretrukket er fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser (Xa)
hvor L-kjeden, R4 og R5 har betydningene definert over.
Spesielt foretrukket er videre fremgangsmåten ved fremstillingen av den følgende nye forbindelse, med generell formel (Xa) : [30 (S), 5(5,12a] -3- [ [4- [bis [2- [bis <karboksymetyl) amino] - etyl]amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre;
Andre forbindelser som tilhører denne klasse, hvis fremstilling allerede har blitt beskrevet i WO-A-95/32741, er de følgende: [30(S), 5(5,7a, 12a] -3- [ [4- [bis [2- [bis {karbo ksymet yl) amino] - etyl]amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-7,12-dihydroksy-kolan-24-syre; [3(5 (S), 5p, 7a, 12a] -3- [ [4- [ [5- [bis [2- [bis {karboksymetyl) - amino]-etyl]amino]-5-karboksypentyl]amino]-1,4-dioksobu-tyl]-amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre.
Den er videre den foretrukne fremgangsmåte ved fremstillingen av de følgende forbindelser med formel (Xb) hvor i formel (X) Re er et hydrogenatom, og R<, Rs og L har betydningene definert over.
Også foretrukket er fremgangsmåten ved fremstillingen av den følgende nye forbindelse, som tilhører klassen med generell formel (Xb):
(3p,5p,7a,12a)-3-[[[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]etyl]-amino]acetyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre.
Andre forbindelser som tilhører denne klasse, allerede beskrevet i WO-A-95/32741, er de følgende:
(30,50,7a,12a)-3-[[[[[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]-etyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre; (30,50,7a,12a)-3-[[6-[[[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]-etyl]amino]acetyl]amino]-1-oksoheksyl]amino]-7,12-dihydrok-sykolan-24-syre.
Spesielt foretrukket er også fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelser med formel (XI), hvor i formel (IXa) residuet X avledes fra DTPA, og R4, R5 og L har betydningene definert over.
Andre forbindelser som tilhører denne klasse, hvis fremstilling allerede beskrevet i WO-A-95/32741, er de følgen-de:
(3(3, 5(3,7a, 12a) -3- [ [N- [N- [2- [ [2- [bis (karboksymetyl) amino] - etyl]-(karboksymetyl)amino]etyl]-N-(karboksymetyl)-gly-cyl]glycyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre; 18- [ [ (3(3, 5(3, 7a, 12a) -23-karboksy-7,12-dihydroksy-24-nor-kolan-3-yl]amino]-3,6,9-tris(karboksymetyl)-11,18-diokso-3,6,9,12-tetrazazoktadekansyre.
Spesielt foretrukket er også fremgangsmåten ved fremstillingen av de følgende forbindelser med formel (XII), hvor i formel (IXa) residuet X er DOTA, og R4, R5 og L har betydningene definert over.
Foretrukket er dessuten fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser med formel (XIII), hvor i formel (IXa) residuet X er EDTA, og R4, R5 og L har betydningene definert over.
Spesielt foretrukket er fremgangsmåten ved fremstillingen av de følgende forbindelser med formel (XIII): [33(S),50,12a]-3-[[4-[[2-[[bis(karboksymetyl)amino]etyl]-(karboksymetyl)amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre [30(S),50]-3-[[4-[[2-[[bis(karboksymetyl)amino]etyl](karboksymetyl) amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-okso-kolan-24-svre
De anvendte eksperimentelle betingelser vil bli illustrert i detalj i den eksperimentelle del.
Eksperimentell del
Eksempel 1
(3(3, 5(3,12a) -3- [1, 3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yl) ] - 12-hydroksykolan-24-syre-metylester
Ftalimid (202,8 g; 1,378 mol) suspenderes i en løsning av (3(3, 5(3,12a) -3,12-dihydroksykolan-24-syre-metylester (fremstilt som beskrevet i Steroids, vol. 37, 239) (511,9 g; 1,259 mol), og trifenylfosfin (372,7 g; 1,421 mol) i THF (1,5 1), deretter dryppes en løsning av diisopropylazodikarboksylat (284,7 g; 1,408 mol) i THF (0,49 1) deri over 1,5 t, mens temperaturen holdes ved 15 °C. Den resulterende løsning etterlates ved romtemperatur i 18 timer. Løsnings-midlet destilleres av og oljeaktig residu tilsettes MeOH (3,2 1) og omrøres i 20 timer. Det resulterende krystal-linske produkt filtreres, vaskes med MeOH (1,4 1) og tørkes for å gi det ønskede produkt (481,3 g; 0,898 mol). Moder-væsker og vasking konsentreres for å gi en andre mengde produkt (61,6 g; 0,114 mol)
Utbytte: 80 %
smp.: 160-162 °C
HPLC-analyse: 98,7 %
Stasjonær fase: Lichrosorb RP-Select B 5 um; kolonne 250 x 4 mm Merck KGaA;
Temperatur: 45 °C;
Mobilfase: gradient eluering
A = 0,017 M H3PO4 i vann
B = CH3CN
Strømningshastighet: 1 ml min"<1 >Deteksjon (UV): 210 nm;
TLC: slikagelplate 60F 254 Merck
Eluent: AcOEt/n-heksan = 4:6 Rf:0,35
Deteksjon: 2 % Ce(S04)-4 H20, 4,2 % (NH4) eMo7024, 6 % H2S04 i vann
<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
Eksempel 2
Reduksjon av forbindelser med formel (III) i henhold til en prosedyre lignende den beskrevet i Osby, Tetrahedron Letters, Vol. 25, 2093 (1984).
(3(3, 5(3,12a) -3-amino-12-hydroksykolan-24-syre-metylester
Forbindelsen fremstilt i eksempel 1 (75 g; 0,14 mol) løses i 2-PrOH (2,5 1) ved 75 °C. Løsningen omrøres kraftig og avkjøles til 50 °C, tilsettes deretter H20 (430 ml) for å oppnå en suspensjon som tilsettes fast NaBH4 (26,5 g; 0,70 mol) i porsjoner i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen om-røres ved 40 °C i 2,5 timer. CH3C00H tilsettes forsiktig til pH 4,5-5 og blandingen varmes ved 80 °C i 24 timer, mens pH holdes ved 4,5-5 ved gjentatte tilsetninger av CH3COOH. Etter avkjøling til romtemperatur og fordampning av løsningsmidlet, oppnås et residu som løses i vann (1 1). Løsningen alkaliseres til pH 10 med 2 M NaOH for å oppnå et presipitat som omrøres i 1 time, filtreres deretter, vaskes med vann og tørkes.
Krystallisasjon fra acetonitril (1,2 1) gir det ønskede produkt (36,9 g; 0,091 mol)
Utbytte: 65 %
HPLC-analyse: 87 %
Stasjonær fase: Lichrosorb RP-Select B 5 um; kolonne 250 x 4 mm Merck KGaA;
Temperatur: 45 °C
Mobilfase: gradient eluering
A = 0,01 M natriumpentansulfonat i vann bufferet til pH 2,5 med H2S04
B = CH3CN
Strømningshastighet: 1 ml min<-1>
Deteksjon (UV): 210 nm;
Silikagelkromatografi av råforbindelsen ga hoved-bipro-duktet (2,5 g) som var:
smp.: 174-175 °C<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur. I en annen reaksjon utført under de over beskrevne betingelser, ble, ved slutten av reduksjonen, NaBH4-overskuddet ødelagt med eddiksyre og reaksjonsblandingen (cirka nøytral pH) ble dampet inn og tatt opp i vann for å oppnå et råprodukt som ble renset ved silikagelkromatografi. Sammen med den forventede forbindelse (IVb) (se eksempel 3) ble bemerkelsesverdige mengder av biproduktene, rapportert heri under sammen med deres analytiske karakterisering, gjenvunnet. Dette forklarer i stor grad årsaken til det lave gjenvunnede utbytte av forbindelse (Ib) etter hydrolyse med eddiksyre ved 80 °C. N- [ (3(5, 5(5,12a) -12, 24-dihydroksykolan-3-yl] -2- (hydroksymetyl)benzamid smp.: 200-203 °C (3(3, 5(3,12a) -12-hydroksy-3- [ [2- (hydroksymetyl) benzoyl] - amino]kolan-24-syre smp.: >260 °C N- [ (3(3, 5(3,12a) -12-hydroksy-24-metoksy-24-oksokolan-3-yl] -2-(hydrometyl)benzamid Produktet ble karakterisert som ammoniumsalt smp.: 156-162 °C (3P, 5(3,12a) -12-hydroksy-3- [ [2-karboksybenzoyl] amino] kolan-24-syre smp.: 193-196 °C<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur. Eksempel 3 (30,50,12a)-12-hydroksy-3-[[2-(hydroksymetyl)benzoyl]-amino]kolan-24-syre-metylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 (225 g; 0,42 mol) i DMA (1,75 1), kraftig omrørt ved 34 °C, fortynnes med 2 M fosfatbuffer pH 8 (500 ml) for å oppnå en blanding ved 43 °C. Fast NaBH4 (15,45 g; 0,408 mol) tilsettes over 5 minutter og suspensjonen omrøres ved 47-48 °C. Etter 55 minutter oppnås nesten klar løsning som tilsettes CH3COOH for å nøytralisere hydridoverskuddet og justere pH fra 12,8 til cirka 8.
Blandingen helles i H20 og omrøres i 3 timer, presipitatet filtreres og suspenderes i H20 og omrøres deretter i 30 minutter. Til sist filtreres presipitatet, vaskes med H20 og tørkes for å gi det ønskede produkt (224,6 g; 0,416 mol).
Utbytte: 99 %
smp.: 190,2-192,7°C
HPLC-analyse: 93 %
Stasjonær fase: Lichrosorb RP-Select B 5 um; kolonne 250 x 4 mm Merck KGaA;
Temperatur: 45 °C
Mobilfase: gradient eluering
A = 0,017 M H3PO4 i vann
B = CH3CN
Strømningshastighet: 1 ml min 1 Deteksjon (UV): 210 nm;
TLC: silikagelplate 60F 254 Merck
Eluent: AcOEt/n-heksan/MeOH = 5:5:1 Rf: 0,79 Deteksjon: 2 % Ce(S04)-4 H20, 4,2 % (NH4) 6Mo7024, 6 % H2S04 i vann
<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
Eksempel 4
(3(3, 5(3,12a) -3-amino-12-hydroksykolan-24-syre-metylesterhy-droklorid
Suspensjon av forbindelsen fremstilt i eksempel 3 (223,5 g;
0,414 mol) i MeOH (1,5 1) og 37 % HC1 (52 ml; 0,63 mol) varmes ved 50 °C under omrøring. Etter cirka 1,5 timer oppnås en løsning og etter ytterligere 2 timer, er reaksjonen
fullført. Løsningsmidlet dampes av og residuet omrøres ved 60 °C i 2 timer med CH3CN. Etter 15 timer ved romtemperatur filtreres presipitatet, vaskes med CH3CN og tørkes for å gi det ønskede produkt (183,3 g; 0,414 mol).
Utbytte: 100 %
smp.: > 250 °C
HPLC-analyse: 95 %
Stasjonær fase: Lichrosorb RP-Select B 5 um; kolonne 250 x 4 mm Merck KGaA;
Temperatur: 45 °C
Mobilfase: gradient eluering
A = 0,01M natriumpentansulfonat i vann bufferert til pH 2,5 med H2S04
B = CH3CN
Strømningshastighet: 1 ml min"<1>
Deteksjon (UV): 210 nm;
Eksempel 5
(3p,5p,12a)-3-amino-12-hydroksykolan-24-syre-metylester
Forbindelsen fremstilt i eksempel 4 (89,5 g; 0,202 mol) lø-ses i MeOH (460 ml) ved 55 °C, deretter avkjøles løsningen til cirka 40 °C og helles, under kraftig omrøring, i H20 mens fast Na2C03 tilsettes for å holde pH på 9,8. Etter om-røring i 2 timer, filtreres suspensjonen, det faste stoff suspenderes i H20 og omrøres i 2 timer, filtreres og vaskes med H20. Etter tørking oppnås det ønskede produkt (74,9 g; 0,185 mol).
Utbytte: 91 %
smp.: > 155-155,5 °C
HPLC-analyse: 96,5 %
Stasjonær fase: Lichrosorb RP-Select B 5 um; kolonne 250 x 4 mm Merck KGaA;
Temperatur: 45 °C
Mobilfase: gradient eluering
A = 0,01 M natriumpentansulfonat i vann bufferert til pH 2,5 med H2S04
B = CH3CN
Strømningshastighet: 1 ml min"<1>
Deteksjon (UV): 210 nm;
GC-analyse: 96,3 %
Stasjonær fase: PE 1 (OV 1)
Filmtykkelse: 0,25 um
Kolonne (WCOT): 30 m x 0,32 mm
Start-temperatur i ovnen: 255 °C, etter 5 minutter økes temperaturen med 0,6 °C/min for å nå 290 °C.
Injektor-temperatur: 290 °C
Temperatur FID: 290 °C
TLC: silikagelplate 60F 254 Merck
Eluent: CHCl3/MeOH/25 % NH40H - 6:2:0,5 Rf:0,69 Deteksjon: 2 % Ce(S04)-4 H20, 4,2 % (NH4)6Mo7024, 6 % H2S04 i vann
^-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
Forbindelser med formel (I), hvis formel og analytiske data er rapportert under, ble fremstilt analogt:
<a>TLC: silikagelplate 60F 254 Merck Eluent: CHCl3/MeOH/25 % NH4OH = 6:2:0,5 Deteksjon: 2 % Ce(S04)-4 H20, 4,2 % (NH4) 6Mo7024, 6 % H2S04 i vann ""■fi-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne samt elementære ana-lysene er overensstemmende med den indikerte struktur. Eksempel 6 [3p{S),5p,12a]-3-[(4-[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]-etyl]amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre
A) [3p <S),5<p>,12a]-3-[[4-[bis[2-[bis[2-(1,1-dimetyletok-sy)-2-oksoetyl]amino]etyl]amino]-5-(1,1-dimetyletoksy)-1,5-dioksopentyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre-metylester
Trietylamin (2,23 g; 22 mmol) tilsettes til en løsning av 8,93 g [3p,5p,12a]-3-amino-12-hydroksykolan-24-syre-metylester (fremstilt i eksempel 5) (22 mmol), 16,41 g N,N-bis-[2-[bis[2-(1,1-dimetyletoksy)-2-oksoetyl]amino]etyl]-L-glu-taminsyre (1,1-dimetyletyl)ester (fremstilt som beskrevet i WO-A-95/32741:eksempel 15) (22 mmol) og 3,91 g dietylcyano-fosfat (24 mmol) i 300 ml DMF ved 0 °C. Etter 1,5 timer ved 0° C og 18 timer ved romtemperatur dampes reaksjonsblandingen inn og residuet løses i AcOEt. Løsningen vaskes med en NaHC03 mettet løsning og H20, tørkes (Na2S04) og dampes inn. Råproduktet renses ved flashkromatografi for å gi det ønskede produkt (20,67 g; 18,2 mmol).
Utbytte: 83 %
[a] £ = -6,75 (c 2,0, CHC13)
TLC: bærer: silikagelplate 60F 254 Merck Eluent: n-heksan/EtOAc = 1:1 Rf:0,09
Deteksjon: Ce(S04)2-4 H20 {0,18 %) og (NH4) 6Mo7024-4 H20 (3,83 %) i 10 % H2S04
<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
B) [3p(S),5p,12a]-3-[[4-[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]-etyl]amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre
Forbindelsen fremstilt i trinn A) {19,72 g; 17,4 mmol) lø-ses i 105 ml CF3C02H ved romtemperatur. Etter 26 timer dampes løsningen inn og residuet behandles med H20; det faste stoffet filtreres, vaskes med H20 og tørkes delvis under vakuum. Det resulterende intermediat løses i H20 ved pH 13 med IM NaOH.
Etter 5 timer ved romtemperatur tilsettes løsningen dråpevis 0,5 M HC1 ved pH 1,4. Etter 15 timer ved romtemperatur filtreres presipitatet, vaskes med H2O og tørkes under vakuum for å gi et råprodukt som renses ved kromatografi på Amberlite(<R>) XAD 1600 resin for å oppnå det ønskede produkt (9, 92 g; 11,8 mmol) .
Utbytte: 68 % smp.: 184 °C (dek.)
Kompleksimetrisk titrevæske (0,1 M GdCl3):99,3 %
Sur titrevæske {0,1 M NaOH):99,8 %
[a] 0 (c 2,0; 1 M NaOH)
TLC: silikagelplate 60F 254 Merck Eluent: CHCl3/MeOH/NH4OH = 5:4:2 Rf:0,13
Deteksjon: Ce(S04)2-4 H20 (0,18 %) og (NH4) 6Mo7024-4 H20 (3,83 %) i 10 % H2S04
<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
Eksempel 7
(3(3, 5(3, 7a, 12a) -3- [ [ [bis [2- [bis (karboksymetyl) amino] etyl] - amino]acetyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre
A) N-[[bis[2-[bis[2-(1,l-dimetyletoksy-2-oksoetyl]-amino]etyl]amino]-acetyl]glysin 6,5 g glycylglysin (49,3 mmol) suspenderes i 100 ml av en 1:1 = H20:EtOH-blanding og løses ved pH 10 med 10 M NaOH (4,8 ml). N-(2-brometyl)-N[2-(1,1-dimetyletoksy)-2-oksoetyl]glysin-1,1-dimetyletylester (42 g; 110,9 mmol) i 40 ml EtOH dryppes inn 2 timer mens pH holdes ved 10,5 med 10 M NaOH (5,8 ml). Løsningen går hurtig over til en emul-sjon, som løses etter 2,5 timer ved tilsetning av 10 M NaOH. Etter 22 timer dampes løsningsmidlet av, residuet fortynnes med vann og ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase vaskes med H20, tørkes og dampes inn, for å gi et residu som renses ved flashkromatografi. Residuet løses i vann, pH justeres til 4,5 ved tilsetning av 1 M HC1 og løs-ningen ekstraheres med kloroform. Den organiske fase vaskes med H20, tørkes og dampes inn for å gi 13 g av den ønskede forbindelse (19,3 mmol).
<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur. B) (3(3,5(3,7a, 12a)-3-[ [ [ [ [bis [2-(bis [2- {1,1-dimetyletok-sy) -2-oksoetyl]amino]etyl]amino]acetyl]amino]acetyl]-amino] -7,12-dihydroksykolan-24-syre-metylester 2,8 ml TEA {20,2 mmol) tilsettes dråpevis i 5 minutter til en løsning av 13,6 g med forbindelsen fremstilt i trinn A) (20,2 mmol), 8,52 g (3p, 5|3,7a, 12a)-3-amino-7,12-dihydroksy-kolan-24-syre-metylester (fremstilt i eksempel 5) {20,2 mmol) og DEPC (3,4 ml; 22,2 mmol) i DMF (290 ml) som omrø-res ved 0 °C. Etter 1 time varmes reaksjonen til romtemperatur og løsningen omrøres i 6,5 timer. 0,3 ml DEPC (2 mmol) tilsettes og løsningen omrøres i ytterligere 15,5 timer. DMF dampes av, residuet løses i EtOAc, vaskes med aq. NaHC03 og deretter vann og tørkes til sist. Rensing med flashkromatografi gir 13,7 g av det ønskede produkt {12,7 mmol).
<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
C) (3(3, 5(3, 7a, 12a) -3- [ [ [ [ [bis [2- [bis (karboksymetyl) amino] - etyl]-amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-7,12-dihydroksyko-lan-24-syre
12,85 g av forbindelsen fremstilt i trinn trinn B) (12 mmol) løses i TFA (210 ml) under omrøring ved 0-5 "C. Etter 16 timer dampes TFA for å gi et residu som løses i 90 ml 0,8 M NaOH ved pH 13 og omrøres ved romtemperatur i 15 timer. Løsningen konsentreres til 50 ml, dryppes i 105 ml 0,6 M HC1 og omrøres i 2 timer. Det faste stoffet filtreres, vaskes med 0,1 M HC1 og tørkes for å oppnå et råprodukt som renses ved kromatografi. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse i saltform dampes inn for å gi et residu som løses i vann og dryppes inn 1 M HC1 ved pH 1,45. Presipitatet filtreres, vaskes med 0,1 M HC1 og tørkes for å gi 2,6 g av det ønskede produkt (3,1 mmol).
Utbytte: 26 % smp.: 120-125 °C
HPLC-analyse: 98 % (areal %)
^-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spekterne er overensstemmende med den indikerte struktur.
Eksempel 8
Fremstilling av kolsyrederivat chelaterende midler.
Ved å anvende (3(3, 5(3,7a, 12a) -3-amino-7,12-dihydroksykolan-24-syre-metylester fremstilt som beskrevet i eksempel 5, over følger prosedyrene beskrevet i WO-A-95/32741, ble de følgende chelaterende midler fremstilt: [3|3 (S), 50,7a, 12a] -3- [ [4- [bis [2- [bis (karboksymetyl)amino] - etyl]-amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-7,12-dihydrok-sykolan-24-syre;
[3(3 (S), 5(3,7a, 12a] -3- [ [4-[ [5-bis [2- [bis (karboksymetyl) - amino]etyl]amino]-5-karboksypentyl]amino]-1,4-dioksybutyl]-amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre;
(30,50,7a,12a)-3-11[E[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]etyl]-amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre;
(30,50,70,120)-3-[[6-[[[bis[2-[bis(karboksymetyl)amino]-etyl]amino]acetyl]amino]-1-oksoheksyl]amino]-7,12-dihydro ks ykolan-2 4-s yre;
(30,50,7a,12o)-3-[[N-[N-[2-[[2-[bis(karboksymetyl)amino]-etyl]-(karboksymetyl)amino]etyl]-N-(karboksyamino)glycyl]-glycyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre; 18-[[(30,50,7a,12a)-23-karboksy-7,12-hydroksy-24-norckolan-3-yl]amino]-3,6,9-tris(karboksymetyl)-11,18-diokso-3, 6, - 9,12-tetraazaoktadekansyre.
Claims (24)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med generell formel (I)
hvor
Ri er H eller OH;
R2 er H, a-OH eller (3-OH; og
R3 er en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe, eller en benzylgruppe;
karakterisert ved
reduksjonen av forbindelser med generell formel (III)
hvori Ri, R2 og R3 har de samme betydningene som i formel (I), i nærvær av natriumborhydrid og i et dipolart aprotisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon for å gi forbindelser med generell formel (IV),
hvor Ri, R2 og R3 har de samme betydningene som i formel (I), og den etterfølgende avbeskyttelse av forbindelser (IV) ved syrebehandling.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med generell formel (Ia),
hvor R3 har de samme betydningene som i krav 1 og R4 kan være et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med generell formel (Ib),
hvor R3 har de samme betydningene som i krav 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved fremstillingen av forbindelsen med formel (Ic)
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at reduksjonen med natriumborhydrid utføres i et dipolart aprotisk løsningsmid-del valgt fra dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 5, karakterisert ved at antall mol NaBH4 strekker seg fra 1,2 til 0,85.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 6, karakterisert ved at reduksjonen med natriumborhydrid utføres i et dipolart aprotisk løsningsmid-del og i nærvær av en bufferløsning ved pH 7,5-9.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 7, karakterisert ved at forbindelser med formel (IV) omdannes til de med formel (I) ved behandling i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, eventuelt i en blanding med vann, og i nærvær av en mineral- eller organisk syre.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at mineralsyren er HC1 i metanolløsning.
10. Forbindelsen (30,50,12a)-3-[1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-12-hydroksykolan-24-syre-metylester med formel (Ille)
11. Forbindelser med generell formel (IV)
nvui ;
Ri er H eller OH,
R2 er H, a-OH eller (3-OH; og
R3 er en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe, eller en benzylgruppe.
12. Forbindelse ifølge krav 11, (3(3, 50,12a) -12-hydroksy-3-[[(2-hydroksymetyl)benzoyl]amino]kolan-24-syre-metylester med formel (IVc)
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, ved fremstillingen av de chelaterende midler med formel (IX), som er i stand til å chelatere paramagnetiske bi-trivalente metallioner valgt fra gruppen bestående av Fe(2+>, Fe(<3+>), Cu(<2+>), Cr(<3+>), Gd(<3+>), Eu(<3+>), Dy(<3+>), La(<3+>), Yb(<3+>) eller Mn(<2+>),
hvor
Ri er H eller OH,
R2 er H, a-OH eller |3-OH; og
R5 er et hydrogenatom eller en (C1-C5)alkylgruppe usubsti-tuert eller substituert med en karboksylgruppe;
X er residuet av en polyaminokarboksyl-ligand og derivater derav, valgt fra gruppen bestående av: etylendiaminotetra-eddiksyre, dietylentriaminopentaeddiksyre, 1,4,7,10-tetraazacyklodedekan-1,4,7,10-tetraeddiksyre, 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l, 4, 7-trieddiksyre, [10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7-trieddiksyre, 4-karboksy-5,8,1l-tris(karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,ll-triazatridekan-13-syre;
L er et residu med formel
m er et heltall fra 1 til 10, hvori for verdier over 1, kan verdiene av p og q være forskjellige i monomerenhetene; q er 0 eller 1;
p kan strekke seg fra 0 til 10, p og q er ikke på samme tid null,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de følgende trinn: a) fremstilling av forbindelser med formel (III) startende fra forbindelser med formel (II) ved reaksjon med ftalimid i henhold til Mitsunobus prosedyre, ved temperaturer som strekker seg fra 15 til 25 °C, i nærvær av et azodikarboksylat valgt fra dietylazodikarboksylat eller diisopropylazodikarboksylat i mengder fra 1,1 til 1,3 molar-ekvivalenter, i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av THF, dioksan, toluen og DMF; b) reduksjon av forbindelser med formel (III) med NaBH4 for å gi forbindelser med formel (IV); c) sur hydrolyse av forbindelser med formel (IV) etterfulgt av nøytralisering for å gi forbindelser med formel (I) ; d) kondensasjon av forbindelser med formel (I) med reaktive residuer av polyaminokarboksyl-ligandene definert over.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (IXa),
hvori R4 har de samme betydningene som i krav 2 og R$, X og L har de samme betydningene som i krav 13.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (IXb),
hvor X, L og Rs har samme betydningene som i krav 13.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (X),
hvor Rg kan være et hydrogenatom eller en karboksylgruppe, R4 har de samme betydningene som i krav 2 og L og R5 har de samme betydningene som i krav 13.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (Xa)
hvor R4 har de samme betydningene som i krav 2 og L og R5 har de samme betydningene som i krav 13.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved fremstillingen av de føl-gende forbindelser:
[3(3 (S), 5(3, 12a] -3-[[4- [bis [2- [bis (karboksymetyl) amino] etyl] - amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre;
[3(3 (S), 5(3,7a, 12a] -3- [ [4- [bis [2- [bis (karboksymetyl) amino] - etyl]amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-7,12-dihydroksy-kolan-24-syre.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (Xb),
hvor R4 har de samme betydningene som i krav 2 og Rs og L har de samme betydningene som i krav 13.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved fremstillingen av den følgende forbindelse: (3B,5B,7a,12oc)-3-[ [ [bis [2- [bis (karboksymetyl) amino]etyl] - amino]acetyl]amino]-7,12-dihydroksykolan-24-syre.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (XI),
hvor R4 har de samme betydningene som i krav 2 og R5 og L har de samme betydningene som i krav 13.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (XII),
hvor R4 har de samme betydningene som i krav 2 og R5 og L har de samme betydningene som i krav 13.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av forbindelser med formel (XIII),
hvor R4 har de samme betydningene som i krav 2 og Rs og L har de samme betydningene som i krav 13.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved fremstillingen av de følgende forbindelser: [3B(S),5B,12a]-3-[[4-[[2-[[bis(karboksymetyl)amino]etyl]-(karboksymetyl)amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-hydroksykolan-24-syre; [3B(S),56]-3-[[4-[[2-[[bis(karboksymetyl)amino]etyl](karboksymetyl) amino]-4-karboksy-l-oksobutyl]amino]-12-oksy-kolan-24-syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001856A IT1313617B1 (it) | 1999-08-31 | 1999-08-31 | Processo per la preparazione di derivati degli acidi biliari. |
| PCT/EP2000/008226 WO2001016157A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-23 | A process for the preparation of 3-amino bile acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020969D0 NO20020969D0 (no) | 2002-02-27 |
| NO20020969L NO20020969L (no) | 2002-04-25 |
| NO322018B1 true NO322018B1 (no) | 2006-08-07 |
Family
ID=11383568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020969A NO322018B1 (no) | 1999-08-31 | 2002-02-27 | Fremgangsmate ved fremstilling av gallesyrederivater og derivater fremstilt derved. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6307074B1 (no) |
| EP (1) | EP1210359B1 (no) |
| JP (1) | JP4842475B2 (no) |
| KR (1) | KR100700474B1 (no) |
| CN (1) | CN1174994C (no) |
| AT (1) | ATE295368T1 (no) |
| AU (1) | AU766552B2 (no) |
| CA (1) | CA2383505C (no) |
| DE (1) | DE60020130T2 (no) |
| ES (1) | ES2240165T3 (no) |
| HU (1) | HUP0203193A3 (no) |
| IL (2) | IL148404A0 (no) |
| IT (1) | IT1313617B1 (no) |
| MX (1) | MXPA02002140A (no) |
| NO (1) | NO322018B1 (no) |
| PT (1) | PT1210359E (no) |
| WO (1) | WO2001016157A2 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW319763B (no) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| EP1765406A4 (en) * | 2004-05-21 | 2012-11-28 | Mediplex Corp | ADDITIVES FOR IMPROVED MUCOSAL ABSORPTION OF THERAPEUTIC AGENTS |
| ES2296463B1 (es) * | 2005-07-13 | 2009-02-16 | Universidade De Santiago Compostela | Nuevos amidoderivados de acidos billares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. procedimientos para su obtencion y aplicaciones. |
| KR101139553B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2012-04-30 | 한양대학교 산학협력단 | 유기 겔과 무기 겔에 의한 나노 복합체의 조성물 및 그의 박막 코팅과 필름 제조방법 |
| CN102153610B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-12-12 | 中国药科大学 | 一氧化氮供体型胆汁酸衍生物、其制备方法及医药用途 |
| CN102766188B (zh) * | 2012-07-24 | 2016-01-13 | 上海交通大学 | 胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其用途 |
| US20170299379A1 (en) * | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Lockheed Martin Corporation | Precision Hand-Held Scanner |
| US11547666B2 (en) * | 2018-05-30 | 2023-01-10 | Translate Bio, Inc. | Cationic lipids comprising a steroidal moiety |
| CN114904557B (zh) * | 2022-06-13 | 2024-03-19 | 南华大学 | 一种胆酸钠衍生多孔Fe-N-C催化剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0614908T3 (da) * | 1993-03-09 | 1997-10-13 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af 3beta-aminocholansyrederivater. |
| IT1269839B (it) * | 1994-05-26 | 1997-04-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi |
-
1999
- 1999-08-31 IT IT1999MI001856A patent/IT1313617B1/it active
- 1999-11-26 US US09/449,998 patent/US6307074B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-23 WO PCT/EP2000/008226 patent/WO2001016157A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-23 MX MXPA02002140A patent/MXPA02002140A/es active IP Right Grant
- 2000-08-23 JP JP2001519719A patent/JP4842475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-23 AU AU75104/00A patent/AU766552B2/en not_active Ceased
- 2000-08-23 ES ES00964034T patent/ES2240165T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-23 AT AT00964034T patent/ATE295368T1/de active
- 2000-08-23 PT PT00964034T patent/PT1210359E/pt unknown
- 2000-08-23 KR KR1020027002496A patent/KR100700474B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 IL IL14840400A patent/IL148404A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-23 CN CNB008121958A patent/CN1174994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-23 CA CA002383505A patent/CA2383505C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-23 DE DE60020130T patent/DE60020130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-23 EP EP00964034A patent/EP1210359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-23 HU HU0203193A patent/HUP0203193A3/hu unknown
-
2001
- 2001-08-23 US US09/934,603 patent/US6479681B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-27 NO NO20020969A patent/NO322018B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 IL IL148404A patent/IL148404A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL148404A (en) | 2007-03-08 |
| NO20020969L (no) | 2002-04-25 |
| IT1313617B1 (it) | 2002-09-09 |
| AU7510400A (en) | 2001-03-26 |
| HU0203193D0 (no) | 2002-10-28 |
| PT1210359E (pt) | 2005-07-29 |
| ES2240165T3 (es) | 2005-10-16 |
| EP1210359A2 (en) | 2002-06-05 |
| HUP0203193A3 (en) | 2004-07-28 |
| DE60020130D1 (de) | 2005-06-16 |
| CN1371387A (zh) | 2002-09-25 |
| JP2003508407A (ja) | 2003-03-04 |
| WO2001016157A2 (en) | 2001-03-08 |
| NO20020969D0 (no) | 2002-02-27 |
| AU766552B2 (en) | 2003-10-16 |
| ITMI991856A0 (it) | 1999-08-31 |
| US6479681B2 (en) | 2002-11-12 |
| ATE295368T1 (de) | 2005-05-15 |
| KR20020092903A (ko) | 2002-12-12 |
| ITMI991856A1 (it) | 2001-03-03 |
| MXPA02002140A (es) | 2003-03-27 |
| CA2383505C (en) | 2008-03-25 |
| WO2001016157A3 (en) | 2001-07-26 |
| US20020019549A1 (en) | 2002-02-14 |
| HUP0203193A2 (hu) | 2003-01-28 |
| CA2383505A1 (en) | 2001-03-08 |
| IL148404A0 (en) | 2002-09-12 |
| DE60020130T2 (de) | 2006-02-02 |
| KR100700474B1 (ko) | 2007-03-28 |
| JP4842475B2 (ja) | 2011-12-21 |
| US6307074B1 (en) | 2001-10-23 |
| EP1210359B1 (en) | 2005-05-11 |
| CN1174994C (zh) | 2004-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7081539B2 (en) | One-pot process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| JP5346920B2 (ja) | タウロウルソデオキシコール酸の調製のための方法 | |
| ES2807622T3 (es) | Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos | |
| NO322018B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av gallesyrederivater og derivater fremstilt derved. | |
| EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
| WO2023213540A1 (en) | Process for the preparation of cholic acid derivatives | |
| CN115466300A (zh) | 一种胆酸中间体a7及其合成方法 | |
| CN115611962A (zh) | 胆酸的合成方法 | |
| EP1709057B1 (en) | Synthesis of spongosine | |
| CN109134576B (zh) | 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
| JP3308094B2 (ja) | ３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法 | |
| US20210261599A1 (en) | Process for the Preparation of Obeticholic Acid and Intermediates Used In the Process Thereof | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| WO2002012267A1 (en) | Method for the production of fluorescein bile acid derivatives | |
| JP2001261696A (ja) | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 | |
| CN117510400A (zh) | 一种6-溴-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 | |
| CN115611961A (zh) | 胆酸中间体a2及其制备方法 | |
| JP2023542365A (ja) | タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法 | |
| JPH10310568A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｌ−アスパラギン | |
| JP2001072669A (ja) | ７−クロロ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオンの製造方法 | |
| CN115536720A (zh) | 胆酸中间体a8及其制备方法 | |
| CN115215921A (zh) | 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体 | |
| CN115651049A (zh) | 胆酸中间体a3及其制备方法 | |
| CN112390844A (zh) | 甘氨胆酸酯、其制备方法及甘氨胆酸的制备方法 | |
| CN115626944A (zh) | 一种胆酸中间体a5及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |