CN108003154B - 一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，属于有机合成中的精神类药物合成技术领域。该方法是将帕潘立酮加氢反应前体3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑9‑羟基‑4H‑吡啶并[1,2‑A]嘧啶‑4‑酮加入到有机溶剂中，加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热；将经过预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，收集从微通道反应器出口流出的反应液，后处理得到帕潘立酮中间体。本发明的合成方法可以有效缩短反应时间，大大降低氢气泄露燃烧***的安全隐患，适用于合成帕潘立酮中间体。

Description

一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，属于有机合成中的精神类药物合成技术领域。

背景技术

帕潘立酮的中文名名称为:3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₃，化学结构式如下

该药物在2006年12月19日被美国FDA批准用于精神***症的急性或维持治疗，研究显示帕潘立酮可以延迟精神***的复发率，用于精神***症急性短期和长期维持性治疗，减轻病症，长期使用可有效稳定患者病情。

化合物3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是合成帕潘立酮的关键中间体，化学结构式如下：

该中间体目前的主要合成方法主要有两种：

方法一：

此方法以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，经过羟基的苄基化保护后与α-乙酰基-γ-丁内酯环合得到3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮，再经过氯化、催化氢化反应得到目标产物。

方法二：

此方法同样以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，在不保护的情况下直接氢化、氯化反应得到目标产物。

上述阐述的两条合成路线大体相似，虽然路线二的路线短，方法简单，但是由于最终氯代过程中很难控制羟基氯化的选择性，因此目前路线一是合成帕潘立酮的主要方法。其中目标产物的合成在工业生产中均使用高温高压催化加氢的方法，该方法使用了廉价的氢气作为还原剂，重金属Pd、Pt、Rh等作为反应的催化剂，由于催化加氢反应属于典型的气-液-固三相反应，三相之间混合交换效率的低下决定了反应必须在高温高压下进行，才能保证原料充分的完全转化，而氢气的易燃易爆属性使得该类反应若发生危险则可能出现很大的生产安全事故，因此常规搅拌高压反应釜在进行加氢操作时常常被定义为“高危险”化学反应，操作要求极高，设备安全审批十分困难。为克服上述困难，本发明利用一种创新型的微通道或微反应器技术完成了帕潘立酮中间体的催化加氢反应，该合成方法迄今为止未见文献报道。

发明内容

为了解决传统合成反应中收率低、纯度差、易发生剧烈***产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种本质安全和绿色环保的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的催化加氢合成技术，尤其是利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：

本发明的目的在于提供一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，所述微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)将帕潘立酮加氢反应前体3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮加入到有机溶剂中，加入浓盐酸后再加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热；

2)将经过步骤1)预热后的物料I通过浆料泵输送至反应器的预热模块，将氢气通过反应模块组，与经过预热后的物料I在微通道反应器的反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到帕潘立酮中间体，即3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。

优选地，步骤1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种的混合物。

优选地，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或多种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。

优选地，步骤1)所述的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.4mol/L。

优选地，步骤1)所述的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:(0.01～0.1)。

优选地，步骤1)所述的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与氢气的摩尔比为1:(3.0～4.0)。

优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5Mpa。

优选地，步骤2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。本发明中物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间是指二者在所有单元反应模块中停留时间的总和，即反应时间。

优选地，步骤2)所述反应的温度为40℃～90℃，更优选为60℃。

优选地，步骤2)所述的降温模块温度为20℃～30℃。

优选地，步骤1)所述浓盐酸与3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮的质量比为1:(1.0～1.5)。

本发明所述微通道反应器，也叫作微反应器。本发明使用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成(如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成)；如图1-2中的连接方式(以四个单元反应模块构成反应模块组为例)物料I在预热模块1预热后进入反应模块组2的第一组单元反应模块，并且氢气不经预热直接进入反应模块组2的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有帕潘立酮中间体的溶液，经过纯化可以获得帕潘立酮中间体，即3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。本发明中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。

本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为两进一出结构模块)，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本发明中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。

本发明中物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。当反应在微通道反应器中进行时，预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块，降温模块为单进单出的单个模块；物料1经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计A进入反应模块2。

本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。

本发明有益效果：

本发明的微通道反应器催化加氢反应在反应过程中气-液-固三相的传质效率是传统搅拌加氢反应釜的100倍以上，在极短的时间内即可以完成混合至反应的全过程，大大提高了本征反应速度，反应时间能够从10小时以上缩短为30秒左右，而反应时间缩短带来的优点是高温分解及脱氯杂质的含量会大大减少，同时持液量低也降低了氢气泄露燃烧***的安全隐患。

医药及化工中间体的工业生产是一个小试研究到放大生产的过程，由于设备体积的增加，会对温度的传导、搅拌效率等带来较大的影响。这其中搅拌对于均相反应进程的影响相对较小，而例如催化加氢这类非均相反应影响很大，由于大生产的设备搅拌速度收到一定的限制，故高压加氢反应釜通常需要极高的反应温度及压力，才能保证反应原料完全转化，这其中很可能导致反应高温导致的降解、脱氯等副反应，催化剂由于长时间过度摩擦等原因，回收套用效率大大降低。而在反应过程中若出现氢气泄露的情况，由于氢气的易爆属性很可能发生很严重的安全事故。

本发明还产生了其它有益的技术效果：

1).传统高压反应釜由于搅拌过程中气-液-固三相混合交换效果不佳导致反应必需在高温高压下进行，过长的反应时间及太高的反应温度导致反应过程中有大量降解及脱氯的副产物，因此该步收率一般不超过80％，纯度也很难超过97％，而本提案中所述的微通道反应器能够将10小时左右的反应时间缩短为不足1分钟，反应时间缩短的优势在于高温降解及脱氯的副产物含量大大降低，收率可以提高至90％以上，纯度大于99％，产品的性状及外观也有了很大改善。

2).持液体积小，避免了氢气大规模泄露可能产生的安全隐患，同时独特的降温模块设计保证即便在高温下反应，通过在线降温也能够保证料液平稳的控制在室温左右，实现的绿色、本质安全生产。

3).反应时间短，不会因长时间的搅拌与高温导致催化剂的表面结构发生很大的改变，催化剂的活性可以最大限度的保留，本提案中以Pd/C和Pt/C为例考察了催化剂的循环套用结果，实验数据表面经过8次循环后催化剂仍然有很高的活性。

4).没有放大效应，在实验室阶段数据优化完毕后可以直接用于放大生产，缩短了由小试到中试至生产的工艺开发周期，同时大大减少研发费用。

5).可操作性强，配合电子终端设备能够实现一天24小时或一年360天连续不间断生产，提高设备使用效率，易于连续生产和易于实现自动化控制，操作用工可减少50％到70％，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。

附图说明

图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，图中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。

图2为催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，图中A为气体流量计，B为浆料泵，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-6分别为心型单进单出反应模块。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

本实施例提供了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，如图1和图2所示，微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)称取帕潘立酮加氢前体3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮200g，加入4L的无水乙醇、200g的浓盐酸，搅拌均匀后加入5g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；

2)将经过步骤1)预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为40.0g/min，调节H₂气体流量计的流速为700ml/min，反应温度为80℃，降温模块的温度为25℃，反应压力为1.5Mpa，3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与H₂的摩尔比为1:3.2，在反应模块组中反应的总停留时间为20s；收集从降温模块流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入500ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件体系的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.2L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.2L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮128.91g，收率87.32％，纯度99.28％。

实施例2

本实施例提供了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，如图1和图2所示，微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)称取帕潘立酮加氢前体3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮200g，加入4L的无水甲醇、150g的浓盐酸，搅拌均匀后加入5g的5％的Pt/C，充分搅拌混合形成物料I；

2)将经过步骤1)预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min，调节H₂气体流量计的流速为600ml/min，反应温度为60℃，降温模块的温度为20℃，反应压力为1.0Mpa，3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与H₂的摩尔比为1:3.0，在反应模块组中反应的总停留时间为22s；收集从降温模块流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入500ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件体系的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.2L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.2L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮133.05g，收率90.12％，纯度99.31％。

实施例3

本实施例提供了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，如图1和图2所示，微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)称取帕潘立酮加氢前体3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮300g，加入6L的无水乙醇、200g的浓盐酸，搅拌均匀后加入5g的10％Rh/C，充分搅拌混合形成物料I；

2)将经过步骤1)预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.0g/min，调节H₂气体流量计的流速为650ml/min，反应温度为50℃，降温模块的温度为30℃，反应压力为1.5Mpa，3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与H₂的摩尔比为1:3.4，在反应模块组中反应的总停留时间为25s；收集从降温模块流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入750ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件体系的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.8L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.8L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮192.71g，收率87.02％，纯度98.69％。

实施例4

本实施例提供了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，如图1和图2所示，微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)称取帕潘立酮加氢前体3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮300g，加入6L的无水甲醇、200g的浓盐酸，搅拌均匀后加入4g的10％Pd/C，充分搅拌混合形成物料I；

2)将经过步骤1)预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为38.0g/min，调节H₂气体流量计的流速为700ml/min，反应温度为60℃，降温模块的温度为20℃，反应压力为1.0Mpa，原料与H₂的摩尔比为1:3.4，在反应模块组中反应的总停留时间为24s；收集从降温模块流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入750ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.8L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.8L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮199.74g，收率90.20％，纯度99.36％。

实施例5

本实施例提供了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，如图1和图2所示，微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)称取3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮200g，加入4L的无水乙醇、150g的浓盐酸，搅拌均匀后加入8g的5％Pt/C，充分搅拌混合形成物料I；

2)将经过步骤1)预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min，调节H₂气体流量计的流速为600ml/min，反应温度为90℃，降温模块的温度为30℃，反应压力为1.5Mpa，原料与H₂的摩尔比为1:3.4，在反应模块组中反应的总停留时间为24s；收集从降温模块流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入500ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件体系的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.2L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.2L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮128.75g，收率87.21％，纯度99.00％。

实施例6

本实施例提供了一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，如图1和图2所示，微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)称取3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮250g加入5L的无水甲醇、250g的浓盐酸，搅拌均匀后加入5g的10％Rh/C，充分搅拌混合形成物料I；

2)将经过步骤1)预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.0g/min，调节H₂气体流量计的流速为650ml/min，反应温度为40℃，降温模块的温度为20℃，，反应压力为1.0Mpa，原料与H₂的摩尔比为1:3.8，反应的停留时间为22s；收集从降温模块流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入600ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件体系的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.5L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.5L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮162.82g，收率88.23％，纯度98.85％。

上述实验结果显示，反应温度在40～90℃之间时可保证较高的纯度和收率，从整体规律看来，反应温度在该范围内变化对纯度和收率影响不大，但取60℃时，反应产物收率和纯度最高且数值出现很大的量变，不符合整体规律，该有益效果是未得知本申请的技术方案和技术效果之前不可预料的。

为考察催化剂的回收套用效率，分别选择Pd/C和Pt/C为催化剂，共设计了循环套用7次的实验内容，其中保证每次反应的催化剂用量及其他关键工艺参数相同，重点考查了循环套用多次的催化剂与反应转化率间的关系，结果如表1和表2所示：

表1 Pd/C循环套用实验

表2 Pt/C循环套用实验

结果显示，经过多次循环套用的催化剂Pd/C和Pt/C在使用过程中反应的转化率都没有出现明显的下降，说明经过7次循环套用的催化剂仍然具有很高的活性。现有技术中反应釜中进行操作时，需要不断的补加催化剂来保证催化活性没有明显的下降。

对比例(高压釜)

向5L的高压釜中加入3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮200g，加入4L的无水甲醇、100ml的浓盐酸，搅拌均匀后加入20g的10％的Pd/C，向高压釜内通入H₂，保证反应釜内的压力为2.0～3.0Mpa，升温至120℃并保温反应12小时，反应完毕降至室温，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入600ml的水全部溶解，饱和NaHCO₃溶液条件体系的pH值为7～8，过滤，粗品加入1.5L的乙酸乙酯，升温至60℃溶解，随向其中缓慢滴加1.5L的正己烷，滴加完毕，降温至0～10℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量正己烷洗涤，50℃下真空干燥8小时得到帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮144.37g，收率78.23％，纯度97.39％。

通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应器反应时间仅需要20s-25s，而高压釜的反应时间需要12h；合成帕潘立酮过程中的催化加氢反应过程中，反应釜持液量大(5L)进行加氢操作非常危险，极容易发生***，而微通道反应器由于持液量小(不到50ml)，大大降低了危险系数，即便有少量氢气泄露也不会有太大危险；利用反应釜在反应过程中收率较低且降解杂质及脱氯副产物的含量较高，纯度较低，而微通道反应器在反应过程中收率较高且降解杂质及脱氯副产物的含量较低，纯度较高。因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中降解杂质及脱氯副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。

虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (1)

1.一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成帕潘立酮中间体的方法包括以下步骤：

1)将3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮加入到有机溶剂中，加入浓盐酸后再加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料

，将物料

输送至微通道反应器的预热模块中预热；

2)将经过步骤1）预热后的物料

与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行混合反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；步骤1）所述的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.4mol/L；步骤1）所述的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:（0.01～0.1）；步骤1）所述的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮与氢气的摩尔比为1:（3.0～4.0）；步骤2）所述反应的压力为0.5 MPa～1.5MP a；步骤2）所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s；步骤2）所述反应的温度为30℃～90℃；步骤1）所述浓盐酸与3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮的质量比为1:（1.0～1.5）；

步骤1）所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种或多种的混合物；

步骤1）所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C或Pt/C；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1%～10%。

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