CN110003239A - 一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法 - Google Patents

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杨成
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Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，包括如下步骤：步骤S1、将硅烷化试剂加入含有7‑ATCA的有机溶剂中进行硅烷化反应，得到物料a；步骤S2、将物料a泵送至微通道反应器的预冷模块内进行预冷，将甲酰基扁桃酸酰氯与预冷后的物料a分别泵入微通道反应器的反应模块组a内进行酰化反应，得到物料b；步骤S3、将甲醇与水的混合液及物料b分别泵入微通道反应器的反应模块组b内进行水解反应，得到物料c；步骤S4、将物料c泵送至分水装置内，收集分水装置下层流出的反应液，该反应液即为头孢孟多酯钠中间体。本发明能够有效抑制长时间水解下产生的副产物，产品收率及纯度有很大的提高。

Description

一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法
技术领域
本发明属于有机合成中的药物合成技术领域，尤其涉及一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法。
背景技术
头孢孟多酯钠，中文别名7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，是为第二代头孢菌素，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰阴性菌有抗菌作用。抗菌谱与头孢噻啶相似，对革兰阳性球菌不如头孢噻啶。本品主要特点是对革兰阴性菌作用强，优于头孢唑啉。对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、***、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、***、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对***有高效。头孢孟多酯酸是合成头孢孟多酯钠的关键中间体，其化学结构式如下：
目前利用常规反应釜设备进行酰化、水解反应时有以下缺陷：1)酰化及水解时间过长；2)水解时间长容易导致大量副产物去甲酰基头孢孟多出现，副反应控制难度比较大，产品纯度差。
发明内容
为解决现有技术中，利用常规反应釜设备合成头孢孟多酯酸时存在的酰化及水解时间过长、水解时间长导致大量副产物去甲酰基头孢孟多出现，副反应控制难度比较大，产品纯度差的技术问题，本发明的技术方案如下：
本发明中的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，包括如下步骤：
步骤S1、将硅烷化试剂加入含有7-ATCA的有机溶剂中进行硅烷化反应，得到物料a；
步骤S2、将步骤S1所得物料a泵送至微通道反应器的预冷模块内进行预冷，将甲酰基扁桃酸酰氯与预冷后的物料a分别泵入微通道反应器的反应模块组a内进行酰化反应，得到物料b；
步骤S3、将甲醇与水的混合液及步骤S2得到的物料b分别泵入微通道反应器的反应模块组b内进行水解反应，得到物料c；
步骤S4、将步骤S3得到的物料c泵送至分水装置内，收集分水装置下层流出的反应液，该反应液即为头孢孟多酯钠中间体。
优选的，步骤S1中7-ATCA在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.4mol/L。
优选的，步骤S1中有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿的一种。
优选的，步骤S2中的预冷温度为-10℃～5℃。
优选的，步骤S2中7-ATCA与甲酰基扁桃酸酰氯的质量比为10:7。
优选的，步骤S3中7-ATCA与甲醇、水的质量比为1:10:30。
优选的，微通道反应器包括预冷模块，反应模块组a及反应模块组b；所述预冷模块、反应模块组a及反应模块组b依次串联，所述预冷模块内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组a包括一个二进一出的微通道及至少一个单进单出微通道，所述二进一出微通道与单进单出微通道串联；反应模块组b包括一个二进一出的微通道及至少一个单进单出微通道，所述二进一出微通道与单进单出微通道串联。
优选的，所述分水装置的材质为有机玻璃。
优选的，反应模块组a及反应模块组b内的微通道的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属及聚四氯乙烯中的一种。
本发明中的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，与现有技术相比，其有益效果为：
1)微通道反应器在连续操作过程中混合交换效率比传统搅拌提高50倍以上，在很短时间内完成液相混合，大大提高本征反应速度，反应时间可以从4小时缩短不足50秒，能耗大幅降低。
2)能够有效抑制长时间水解下产生的副产物，产品收率及纯度有很大的提高。
附图说明
图1是本发明中单进单出微通道的结构示意图；
图2是本发明中二进一出微通道的结构示意图；
图3是本发明实施例中微通道反应器的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，包括如下步骤：
步骤S1、将硅烷化试剂加入含有7-ATCA的有机溶剂中进行硅烷化反应，得到物料a；其中有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿的一种，7-ATCA在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L；
步骤S2、将步骤S1所得物料a泵送至微通道反应器的预冷模块内进行预冷，预冷温度为-10℃～5℃，将甲酰基扁桃酸酰氯与预冷后的物料a分别泵入微通道反应器的反应模块组a内进行反应，得到物料b；其中，7-ATCA与甲酰基扁桃酸酰氯的质量比为10:7。
步骤S3、将甲醇与水的混合液及步骤S2得到的物料b分别泵入微通道反应器的反应模块组b内进行水解反应，得到物料c；其中，7-ATCA与甲醇、水的质量比为1:10:30。
步骤S4、将步骤S3得到的物料c泵送至分水装置内，收集分水装置下层流出的反应液，该反应液即为头孢孟多酯钠中间体。
利用上述步骤合成头孢孟多酯钠中间体头孢孟多酯酸的化学反应式如下：
上述合成过程中，在水解时，会产生副产物去甲酰基头孢孟多，产生副产物的化学式如下：
利用常规反应釜设备进行水解反应时水解时间过长导致大量副产物去甲酰基头孢孟多出现，副反应控制难度比较大，产品纯度差，而利用本申请的方法合成头孢孟多酯钠中间体，可以有效缩短酰化及水解时间，进而抑制副产物的产生，产品收率及纯度有很大的提高。
本申请所使用的微通道反应器，包括预冷模块，反应模块组a、反应模块组b；所述预冷模块、反应模块组a、反应模块组b依次串联，所述预冷模块内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组a包括一个二进一出的微通道及至少一个单进单出微通道，所述二进一出微通道与单进单出微通道串联；当反应模块组a内包括多个单进单出的微通道时，多个单进单出的微通道串联；反应模块组b包括一个二进一出的微通道及至少一个单进单出微通道，所述二进一出微通道与单进单出微通道串联。当反应模块组b内包括多个单进单出的微通道时，多个单进单出的微通道串联。本申请中的单进单出的微通道的结构示意图见图1，直型结构的单进单出微通道包括进口1，出口2、若干阻流塞子3、通道4及控温媒体5。其中若干阻流塞子3设置于通道4内，控温媒体5的作用为结合外部加热或者制冷器件实现控制微通道内的温度。二进一出的微通道与单进单出的微通道的基本结构相同，包括了两个进口，一个出口，若干阻流塞子、通道及控温媒体，本申请所使用的二进一出微通道为半椭圆型结构，见图2。
下面，将结合具体的实施例验证本发明的利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法的可行性。
实施例1
本实施例所使用的微通道反应器中，反应模块组a及反应模块组b均包括一个二进一出微通道及2个单进单出微通道，反应过程所使用的设备依次为预冷模块6、反应模块组a7、反应模块组b8及分水装置9。其结构见图3。
本实施例提供了一种微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取20g7-ATCA加入220mL二氯甲烷，通过加入28gBSA在35℃-40℃下溶解得到的物料a，待物料a溶解完全后将物料a泵送至微通道反应器的预冷模块6内进行预冷，预冷温度为-10℃～5℃，预冷后泵入微通道反应器的反应模块组a7并控制温度为-10℃～5℃；配置600g水，300g甲醇混合备用。
2)将14g甲酰基扁桃酸酰氯泵送至微通道反应器的反应模块组a7与经过预冷后的物料a在反应模块组a7内进行反应，其中：反应停留时间为60s，调节物料a的物料泵的流速使物料a的流速为20ml/min，调节输送甲酰基扁桃酸酰氯的物料泵流速为8ml/min，在反应模块组a7反应结束后，得到物料b，调节物料b的物料泵的流速使物料b的流速为20ml/min，同时，调节输送甲醇与水的混合液的物料泵流速为8ml/min，使物料b及甲醇与水的混合液进入反应模块组b8内进行反应，反应结束后得到物料c，调节物料c的物料泵的流速使物料c的流速为40ml/min进入分水装置快速分层提取，提取中的有机层纯度为95.3％，去甲酰基头孢孟多为0.52％。
利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体时，物料的流向为：物料a被泵送至预冷模块6的微通道的进口，经过预冷模块6预冷后从微通道的出口流出；预冷后的物料a被泵送至反应模块组a7中的二进一出微通道的一个进口，二进一出微通道的另一个进口通入甲酰基扁桃酸酰氯，预冷后的物料a与甲酰基扁桃酸酰氯在反应模块组a7内的单进单出微通道内进行酰化反应得到物料b，物料b从反应模块组a7的出口流出；物料b被泵送至反应模块组b8中的二进一出微通道的一个进口，二进一出微通道的另一个进口通入甲醇与水的混合液，物料b及甲醇与水的混合液在反应模块组b内的单进单出微通道内进行水解反应得到物料c，物料c从反应模块组b的出口流出，流入分水装置9内进行分层，提取有机相，收集分水装置下层流出的反应液，得到头孢孟多酯钠中间体头孢孟多酯酸。分水装置为现有技术中化学反应时所使用的分水装置，在此不在赘述。分水装置由有机玻璃材质组成，方便观察反应液分层情况及有机相提取过程监控。其中预冷模块可以选用直型结构或者两进一出的半椭圆形结构的微通道。本发明中的二进一出微通道主要用于混合反应，单进单出微通道用于延长反应停留时间。
实施例2
本实施例所使用的合成设备与实施例1相同。
本实施例提供了一种微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取20g7-ATCA加入220mL二氯乙烷,通过加入28gBSA升温至35℃-40℃下溶解得到的物料a，待物料a溶解完全后将物料a输送至微通道反应器的预冷模块内进行预冷，预冷温度为-10℃～5℃，预冷后的物料a泵入微通道反应器的反应模块组a7内并控制温度为-10℃～5℃；配置600g水，200g甲醇混合备用。
2)将14g甲酰基扁桃酸酰氯泵送至微通道反应器的反应模块组a7与经过预冷后的物料a在反应模块组a7内进行反应，其中：反应停留时间为35s，调节物料a的物料泵的流速使物料a的流速为40ml/min，调节泵送甲酰基扁桃酸酰氯的物料泵流速为20ml/min，在反应模块组a7反应结束后，得到物料b，调节物料b的物料泵的流速使物料b的流速为40ml/min，同时调节输送甲醇与水的混合液的物料泵流速为16ml/min，使物料b及甲醇与水的混合液进入反应模块组b8进行反应，反应结束后得到物料c，调节物料c的物料泵的流速使物料c的流速为65ml/min进入分水装置快速分层提取，提取中的有机层纯度为96.8％，去甲酰基头孢孟多为0.36％。
对比例1：
本实施例提供了一种常规设备生产头孢孟多酯钠中间体的方法，具体方法如下：
称取20g7-ATCA加入220ml二氯甲烷，加入28gBSA，升温至35℃-40℃，约溶解1.5h，可溶解完全，降温-10℃-5℃，控制10-15min滴加14g甲酰基扁桃酸酰氯，滴完后0-5℃保温3h，加入600g水，200g甲醇水解20min，静置分层得到该中间体。提取中的有机层纯度为82.7％，去甲酰基头孢孟多为10.3％。
对比例2
在对比例1的条件下，只改变滴加甲酰基扁桃酸酰氯后保温时间为60min，提取中的有机层纯度为84.2％，去甲酰基头孢孟多为9.1％。
对比例3
在对比例1的条件下，只改变滴加甲酰基扁桃酸酰氯后保温时间为为30min，提取中的有机层纯度为85.7％，去甲酰基头孢孟多为7.3％。
通过对比例发现料液反应时间长了的话，杂质会变大，即使缩短2h、2.5h，杂质也没有大幅度减少，而微通道反应时间极短又便于控制；因此，利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体与常规设备相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中杂质会大大减少，最终产品的质量更佳，耗能更少的优点。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、将硅烷化试剂加入含有7-ATCA的有机溶剂中进行硅烷化反应，得到物料a；
步骤S2、将步骤S1所得物料a泵送至微通道反应器的预冷模块内进行预冷，将甲酰基扁桃酸酰氯与预冷后的物料a分别泵入微通道反应器的反应模块组a内进行酰化反应，得到物料b；
步骤S3、将甲醇与水的混合液及步骤S2得到的物料b分别泵入微通道反应器的反应模块组b内进行水解反应，得到物料c；
步骤S4、将步骤S3得到的物料c泵送至分水装置内，收集分水装置下层流出的反应液，该反应液即为头孢孟多酯钠中间体。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，步骤S1中7-ATCA在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.4mol/L。
3.根据权利要求2所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，步骤S1中有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿的一种。
4.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，步骤S2中的预冷温度为-10℃～5℃。
5.根据权利要求2所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，步骤S2中7-ATCA与甲酰基扁桃酸酰氯的质量比为10:7。
6.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，步骤S3中7-ATCA与甲醇、水的质量比为1:10:30。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，微通道反应器包括预冷模块，反应模块组a、反应模块组b；所述预冷模块、反应模块组a及反应模块组b依次串联，所述预冷模块内的微通道为单进单出的微通道，所述反应模块组a包括一个二进一出的微通道及至少一个单进单出微通道，所述二进一出微通道与单进单出微通道串联；反应模块组b包括一个二进一出的微通道及至少一个单进单出微通道，所述二进一出微通道与单进单出微通道串联。
8.根据权利要求7所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，所述分水装置的材质为有机玻璃。
9.根据权利要求8所述的一种利用微通道反应器合成头孢孟多酯钠中间体的方法，其特征在于，反应模块组a及反应模块组b内的微通道的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属及聚四氯乙烯中的一种。
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